ZYLORIC COMP. 100MG

Comprimidos recubiertos

(ALOPURINOL )

Antigotosos (M4A)

POSOLOGIA Y ADMINISTRACIÓN: Se debe ajustar la dosis vigilando las concentraciones séricas de urato y niveles urinarios de urato/ácido úrico a intervalos apropiados.

Se puede tomar alopurinol una vez al día por vía oral después de una comida. Es bien tolerado, especialmente después de las comidas. Un régimen de dosis dividida puede ser apropiado en caso que la dosis diaria exceda 300 mg y se manifieste intolerancia gastrointestinal.

Adultos: ZYLORIC debería iniciarse a bajas dosis, por ejemplo: 100 mg/día para reducir el riesgo de efectos adversos e incrementar sólo si el control de urato sérico no es satisfactorio. Se aconseja precaución en caso de disfunción renal. (vea Posología y administración: Daño renal y Advertencias y Precauciones) .

Se sugiere el siguiente esquema de dosificación:

• 100 a 200 mg diarios en condiciones leves

• 300 a 600 mg diarios en condiciones moderadamente severas

• 700 a 900 mg diarios en condiciones severas.

Si se requiere una dosis en base al peso corporal, debe usarse 2 a 10 mg/kg de peso corporal/día.

Niños (menores de 15 años): 10 a 20 mg/kg de peso corporal/día hasta un máximo de 400 mg diarios. El uso en niños esta raramente indicado, excepto en condiciones malignas (especialmente leucemia) y ciertos trastornos enzimáticos como el síndrome Lesch-Nyhan.

Ancianos: En ausencia de datos específicos, se debe usar la dosis más baja que produzca una reducción satisfactoria de uratos. Se debe prestar particular atención a las recomendaciones en Posología y administración: Daño renal y Advertencias y Precauciones.

Daño renal: Como el alopurinol y sus metabolitos se excretan por los riñones, el daño de la función renal puede conducir a retención del fármaco y/o sus metabolitos con la consecuente prolongación de las semividas plasmáticas. En casos de insuficiencia renal severa, puede ser aconsejable usar menos de 100 mg por día o usar dosis simples de 100 mg a intervalos de más de un día.

De existir las facilidades para vigilar las concentraciones plasmáticas de oxipurinol, se debe ajustar la dosis para mantener los niveles plasmáticos de oxipurinol por debajo de 100 micromoles/litro (15,2 mg/litro).

La diálisis renal remueve el alopurinol y sus metabolitos. De ser necesaria la diálisis se debe tomar en consideración a un programa de dosificación alternativo de dos a tres veces por semana de 300 a 400 mg de alopurinol inmediatamente después de cada diálisis, sin dosis intermedias.

Daño hepático: En pacientes con daño hepático deben usarse dosis reducidas.

Se recomiendan pruebas periódicas de la funcionalidad hepática durante las etapas tempranas de la terapéutica.

Tratamiento de Condiciones con Alto Recambio de Uratos p.ej. Neoplasia, Síndrome Lesch-Nyhan: Es aconsejable corregir la hiperuricema y/o hiperuricosuria con ZYLORIC antes de iniciar la terapia citotóxica.

Es importante una hidratación adecuada para mantener óptima diuresis y alcalinización de la orina a fin de aumentar la solubilidad de uratos/ácido úrico urinarios. La dosis de ZYLORIC debe estar en el extremo inferior del programa posológico recomendado.

Si la nefropatía por uratos u otras patologías han comprometido la función renal, debe acatarse las recomendaciones dadas en Posología y administración: Daño renal. Estos pasos pueden reducir el riesgo de deposición de xantina y/o oxipurinol que complicaría la situación clínica (vea Interacciones y Reacciones adversas).

PRESENTACIÓN DE VENTA

ZYLORIC Comprimidos 300 mg x 20.

ZYLORIC Comprimidos 100 mg x 50.

GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACEUTICA LTDA.

Av. Andrés Bello 2687 - Piso 19 - Las Condes Teléfono: 382 9000 / Fax: 203 9092
Email: maria.p.yachan@gsk.com
www.gsk.com

EXCIPIENTES: Lactosa monohidrato, Almidón de maíz, Polividona K-30 y estearato de magnesio.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: Almacenar a menos de 25 ºC. Manténgalas secas.

PRESENTACIÓN DE VENTA

ZYLORIC Comprimidos 300 mg x 20.

ZYLORIC Comprimidos 100 mg x 50.

GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACEUTICA LTDA.

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Email: maria.p.yachan@gsk.com
www.gsk.com

EXCIPIENTES: Lactosa monohidrato, Almidón de maíz, Polividona K-30 y estearato de magnesio.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: Almacenar a menos de 25 ºC. Manténgalas secas.

COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Son comprimidos recubiertos de 100 mg de alopurinol.

CONTRAINDICACIONES: No se debe administrar alopurinol en comprimidos a individuos con hipersensibilidad conocida al alopurinol o cualquiera de los componentes de la formulación.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD

Carcinogénesis, mutagénesis: Estudios citogenéticos muestran que el alopurinol no induce aberraciones cromosómicas en las células sanguíneas de los humanos in vitro a concentraciones de hasta 100 microgramos/ml e in vivo a dosis de hasta 600 mg/día por un periodo medio de 40 meses.

Alopurinol no produce compuestos nitrosos in vitro ni afecta la transformación de linfocitos in vitro.

Evidencias en investigaciones bioquímicas y otras de tipo citológico sugieren enfáticamente que el alopurinol no tiene efectos nocivos sobre el ADN en ninguna etapa del ciclo celular y no es mutagénico.

No se ha encontrado evidencia de carcinogenicidad en ratones y ratas tratados con alopurinol hasta por 2 años.

Teratogenicidad: Un estudio en ratones tratados con dosis intraperitoneales de 50 ó 100 mg/kg los días 10 ó 13 de la gestación produjeron anormalidades fetales, sin embargo, en un estudio similar en ratas con 120 mg/kg el día 12 de la gestación no se observaron anormalidades. Estudios extensos de altas dosis orales de alopurinol en ratones hasta 100 mg/kg/día, ratas hasta 200 mg/kg/día y conejos hasta 150 mg/kg/día durante los días 8 a 16 de la gestación no produjeron efectos teratogénicos.

Un estudio in vitro con el uso de glándulas salivales de fetos de ratón en cultivos para detectar embriotoxicidad indicaron que no es de esperar que el alopurinol cause embriotoxicidad sin causar además toxicidad materna.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHICULOS Y OPERAR MAQUINARIAS: Dado que se ha informado de reacciones adversas como somnolencia, vértigo y ataxia en pacientes tratados con alopurinol, los pacientes deben tener precaución antes de conducir, usar maquinaria o participar en actividades peligrosas hasta que estén razonablemente seguros que el alopurinol no afecta adversamente su desempeño.

REACCIONES ADVERSAS: No existe documentación clínica moderna para este producto que pueda emplearse como soporte para determinar la frecuencia de incidencia de los efectos adversos. Es posible que los efectos adversos varíen en cuanto a incidencia, dependiendo de la dosis recibida y si se administran en combinación con otros agentes terapéuticos.

Las categorías de frecuencia de incidencia asignadas a los efectos adversos medicamentosos que se listan a continuación son estimadores: para la mayoría de las reacciones, no se dispone de datos adecuados para calcular la incidencia. Los efectos adversos medicamentosos identificados a través de la vigilancia posterior a la comercialización, fueron considerados como raros o muy raros.

Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de la frecuencia de incidencia: Muy común >1/10 (>10%); Común >1/100 y < 1/10 (>1% y <10%), No común >1/1000 y <1/100 (>0.1% y <1%); Raro >1/10,000 y <1/1000 (>0.01% y < 0.1%); Muy raro <1/10,000 (<0.01%)

En la población total bajo tratamiento, los efectos adversos asociados con ZYLORIC son raros y la mayoría son de naturaleza menor. La incidencia es mayor en presencia de trastornos renales y/o hepáticos.

Infecciones e infestaciones

• Muy rara Furunculosis

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

• Muy raros Agranulocitosis, anemia aplásica, trombocitopenia

En muy raras ocasiones, se han recibido comunicaciones de casos de trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica, particularmente en individuos con insuficiencia renal y/o hepática, lo cual refuerza la necesidad de tener un cuidado especial en este grupo de pacientes.

Trastornos del sistema inmunitario

• No comunes Reacciones de hipersensibilidad

• Muy raro Linfadenopatía angioinmunoblástica

En raras ocasiones se producen reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacciones cutáneas asociadas con exfoliación, fiebre, linfadenopatía, artralgia y/o eosinofilia, incluyendo Síndrome de Stevens Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica (véase Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo). Se podrían manifestar casos de vasculitis asociada y respuesta tisular de diversas maneras, incluyendo hepatitis, insuficiencia renal y, en muy raras ocasiones, convulsiones. En muy raras ocasiones se han producido comunicaciones de choque anafiláctico agudo. Si ocurren dichas reacciones, es posible que se produzcan en cualquier momento durante el tratamiento. El tratamiento con ZYLORIC deberá suspenderse De manera inmediata y permanente.

Los corticoesteroides podrían ser beneficiosos para mitigar las reacciones cutáneas de hipersensibilidad. Cuando se han producido reacciones generalizadas de hipersensibilidad, de ordinario han habido trastornos renales y/o hepáticos presentes, en particular cuando el desenlace ha sido fatal.

En muy raras ocasiones, se han descrito casos de linfadenopatía angioinmunoblástica después de una biopsia de linfadenopatía generalizada. Parece ser reversible al suspender el tratamiento con ZYLORIC.

Trastornos metabólicos y nutricionales

• Muy raros Diabetes mellitus, hiperlipidemia

Trastornos psiquiátricos

• Muy raro Depresión

Trastornos del sistema nervioso

• Muy raros Coma, parálisis, ataxia, neuropatía, parestesia, somnolencia, cefalea, disgeusia

Trastornos oculares

• Muy raros Cataratas, trastorno visual, cambios maculares

Trastornos auditivos y laberínticos

• Muy raro Vértigo

Trastornos cardiacos

• Muy raros Angina de pecho, bradicardia

Trastornos vasculares

• Muy raro Hipertensión

Trastornos gastrointestinales

• No comunes Vómito, náuseas

• Muy raros Hematemesis recurrente, esteatorrea, estomatitis, cambios en los hábitos intestinales

En estudios clínicos tempranos, se comunicaron casos de náuseas y vómito. Comunicaciones ulteriores sugieren que esta reacción no constituye un problema significativo, ya que puede evitarse tomando ZYLORIC después de las comidas

Trastornos hepatobiliares

• No comunes Elevaciones asintomáticas en las pruebas de función hepática

• Raro Hepatitis (incluyendo necrosis hepática y hepatitis granulomatosa)

Se ha comunicado disfunción hepática sin indicios sintomáticos de hipersensibilidad más generalizada.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

• Común Exantema

• Muy raros Angioedema, erupción medicamentosa fija, alopecia, cabello desteñido

Las reacciones cutáneas son los efectos más comunes y pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento. Es posible que sean pruríticas, maculopapulosas, en ocasiones descamativas, en ocasiones purpúricas, y rara vez exfoliativas. La terapia con ZYLORIC deberá suspenderse INMEDIATAMENTE si se producen dichas reacciones. Después de recuperarse de reacciones leves, es posible reiniciar la terapia con ZYLORIC, si así se desea, a una dosis reducida (p.ej., 50 mg/día) aumentándola de manera gradual. Si se produce una recurrencia de exantemas, se deberá suspender la terapia con ZYLORIC DE MANERA PERMANENTE, ya que existe la posibilidad de que se produzcan reacciones de hipersensibilidad más severas (véase Trastornos del sistema inmunitario).

Se ha comunicado que los casos de angioedema ocurren con y sin signos y síntomas de alguna reacción de hipersensibilidad al alopurinol más generalizada.

Trastornos renales y urinarios

• Muy raros Hematuria, uremia

Trastornos mamarios y del sistema reproductivo

• Muy raros Infertilidad masculina, disfunción eréctil, ginecomastia

Trastornos generales y en el sitio de administración

• Muy raros Edema, malestar general, astenia, fiebre

Se ha comunicado que los casos de fiebre ocurren con y sin signos y síntomas de alguna reacción de hipersensibilidad al alopurinol más generalizada (véase Trastornos del sistema inmunitario).

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo (vea Información no clínica – Teratogenicidad): La evidencia de la seguridad de alopurinol en el embarazo humano es inadecuada, aunque ha sido ampliamente usado por muchos años sin consecuencias dañinas aparentes.

Solo se debe usar durante el embarazo cuando no haya una alternativa segura, y cuando la enfermedad misma represente un riesgo para la madre o el feto.

Lactancia: Los reportes indican que el alopurinol y el oxipurinol se excretan en la leche materna humana. Se han demostrado concentraciones de 1,4 mg/litro de alopurinol y 53,7 mg/litro de oxipurinol en la leche materna de mujeres tratadas con 300 mg/día de alopurinol. Sin embargo, no hay datos referentes a los efectos del alopurinol o sus metabolitos en los niños lactantes.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: El alopurinol es activo cuando se administra oralmente y se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal superior. Estudios han detectado alopurinol en la sangre 30 a 60 minutos después de la dosificación. Los estimados de la biodisponibilidad varían de 67% a 90%.

Los niveles plasmáticos máximos de alopurinol generalmente ocurren aproximadamente 1,5 horas después de la administración oral de alopurinol, pero disminuyen rápidamente y casi indetectables después de 6 horas. Los niveles plasmáticos máximos de oxipurinol generalmente ocurren después de 3 a 5 horas posteriormente a la administración oral de alopurinol y son mucho más sostenidas.

Distribución: El alopurinol se enlaza de manera insignificante a las proteínas plasmáticas por lo que no se considera que las variaciones en el enlace proteico alteren significativamente el aclaramiento. El volumen aparente de distribución del alopurinol es aproximadamente 1,6 litros/kg, lo que sugiere una captación relativamente extensa en los tejidos. No se ha informado de concentraciones tisulares de alopurinol en los humanos, pero es posible que el alopurinol y oxipurinol estén presentes en las mayores concentraciones en el hígado y la mucosa intestinal donde la actividad de la xantina oxidasa es alta.

Metabolismo: El principal metabolito del alopurinol es el oxipurinol. Otros metabolitos del alopurinol incluyen el alopurinol-ribosida y oxipurinol-7-ribosida.

Eliminación: Aproximadamente 20% del alopurinol ingerido se excreta en las heces. La eliminación del alopurinol ocurre principalmente por conversión metabólica a oxipurinol por la xantina oxidasa y aldehído oxidasa, con excreción de menos de un 10% del fármaco inalterado en la orina.

Alopurinol tiene una semivida plasmática de cerca de 0,5 a 1,5 horas.

El oxipurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa menos potente que el alopurinol, pero la semivida plasmática del oxipurinol es mucho más prolongada. En los humanos, los estimados están en el rango de 13 a 30 horas. Por tanto, la inhibición efectiva de la xantina oxidasa se mantiene por un periodo superior a 24 horas con una sola dosis diaria de alopurinol. Los pacientes con función renal normal gradualmente acumularán oxipurinol hasta alcanzar una concentración plasmática de oxipurinol en estado estable. Tales pacientes, al tomar 300 mg de alopurinol por día generalmente tendrán concentraciones plasmáticas de oxipurinol de 5 a 10 mg/litro.

El oxipurinol se elimina inalterado en la orina pero tiene una semivida de eliminación prolongada porque sufre reabsorción tubular. Los valores notificados para la semivida de eliminación están en el rango de 13,6 horas a 29 horas. Las grandes discrepancias en estos valores pueden ser atribuidas a variaciones en el diseño del estudio y/o aclaramiento de creatinina en los pacientes.

Poblaciones de pacientes especiales

• Daño renal: El aclaramiento del alopurinol y oxipurinol se reduce grandemente en pacientes con función renal deficiente produciendo niveles plasmáticos más elevados con la terapia crónica. Pacientes con daño renal, en que los valores de aclaramiento de creatinina estuvieron entre 10 y 20 ml/minuto, mostraron concentraciones plasmáticas de oxipurinol de aproximadamente 30 mg/litro después del tratamiento prolongado con 300 mg de alopurinol por día. Esta es aproximadamente, la concentración que se lograría con dosis de 600 mg/día en aquellos con una función renal normal. Por tanto se requiere una reducción de la dosis de alopurinol en pacientes con daño renal.

• Ancianos: La cinética del fármaco no es propensa a ser alterada a no ser por el deterioro en la función renal (vea Farmacocinética: Daño renal).

FARMACODINAMIA: El alopurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa.

El alopurinol y su principal metabolito, el oxipurinol, disminuyen el nivel plasmático y urinario de ácido úrico inhibiendo la xantina oxidasa, la enzima que cataliza la oxidación de hipoxantina a xantina y xantina a ácido úrico.

Además de la inhibición del catabolismo de la purina, en alguno pero no todos los pacientes hiperuricémicos, la biosíntesis de novo de la purina se deprime a través de la inhibición de la retroalimentación de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa.

INDICACIONES TERAPEUTICAS: ZYLORIC está indicado para reducir la formación de urato/ácido úrico en condiciones en que la deposición de urato/ácido úrico ha ocurrido ya (p.ej. artritis gotosa, tofos cutáneos, nefrolitiasis) o en las que es un riesgo clínico predecible (p.ej. tratamiento de malignidades que potencialmente podrían conducir a nefropatía aguda por ácido úrico).

Las principales condiciones clínicas en que puede ocurrir la deposición de urato/ácido úrico son:

• gota idiopática

• litiasis por ácido úrico

• nefropatía aguda por ácido úrico

• enfermedad neoplástica y enfermedad mieloproliferativa con alta tasa de recambio celular, en que ocurren altos niveles de urato espontáneamente, o después de la terapia citotóxica

• Ciertos trastornos enzimáticos que conducen a una excesiva producción de urato, por ejemplo;

– hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, incluyendo síndrome Lesch-Nyhan

– glucosa-6-fosfatasa incluyendo enfermedades del almacenamiento de glucógeno

– fosforribosilpirofosfato sintetasa

– fosforribosilpirofosfato amidotransferasa

– adenina fosforribosiltransferasa

ZYLORIC está indicado para el manejo de los cálculos renales de 2,8-dihidroxiadenina (2,8-DHA) relacionados con una actividad deficiente de la adenina fosforribosiltransferasa.

El alopurinol está indicado en el manejo de cálculos renales de oxalato de calcio mixtos recurrentes en presencia de hiperuricosuria, cuando los líquidos y las medidas dietéticas han fracasado.

INCOMPATIBILIDADES: No hay datos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Se debe cesar la terapia con ZYLORIC inmediatamente cuando ocurran rash cutáneo u otra evidencia de sensibilidad.

Se deben usar dosis reducidas en pacientes con daño hepático o renal.

Los pacientes tratados por hipertensión o insuficiencia cardiaca, por ejemplo con diuréticos o inhibidores de la ECA, pueden tener algún grado de daño concomitante de la función renal por lo que se debe usar el alopurinol con cuidado en este grupo.

La hiperuricemia asintomática per se generalmente no se considera una indicación para el uso de ZYLORIC. Esta condición se puede corregir con modificaciones en los líquidos y la dieta con manejo de la causa subyacente.

Ataques agudos de gota: No se debe iniciar el tratamiento con ZYLORIC hasta que un ataque agudo de gota haya sido completamente superado, ya que se pueden precipitar ataques posteriores.

En las etapas iniciales del tratamiento con alopurinol, al igual que con los agentes uricosúricos, se puede precipitar un ataque agudo de artritis gotosa. Por lo tanto, es aconsejable administrar profilaxis con un agente antiinflamatorio adecuado o colchicina durante unos cuantos meses. Se debe consultar la literatura para detalles de la dosis apropiada, y las precauciones y advertencias.

Si se desarrollan ataques agudos en pacientes tratados con alopurinol, se debe continuar el tratamiento a la misma dosis mientras se trata el ataque agudo con un agente antiinflamatorio adecuado.

Deposición de xantina: En condiciones en que la velocidad de formación de uratos aumenta mucho (p.ej. enfermedades malignas y su tratamiento, síndrome de Lesch-Nyhan) la concentración absoluta de xantina en la orina puede, en raros casos, aumentar lo suficiente como para permitir la deposición en las vías urinarias. Este riesgo se puede minimizar con una hidratación adecuada para lograr una dilución óptima de la orina.

Impacto sobre los cálculos renales de ácido úrico: La terapia adecuada con alopurinol producirá la disolución de los cálculos renales pélvicos de ácido úrico grandes, con la remota posibilidad de impactación en el uréter.

FORMULA FARMACEUTICA: Son comprimidos recubiertos que contienen 100 mg de alopurinol en cada dosis posológica

SOBREDOSIS

Síntomas y signos: Se ha informado de la ingestión de hasta 22,5 g de alopurinol sin efectos adversos.

Se informó de síntomas y signos que incluyen náuseas, vómito, diarrea y mareo en un paciente que ingirió 20 g de alopurinol. La recuperación ocurrió con medidas de apoyo generales.

Tratamiento: La absorción masiva de ZYLORIC puede conducir a una considerable inhibición de la actividad de la xantina oxidasa, que no tendría efectos indeseables a menos que afecte los medicamentos concomitantes, especialmente con 6-mercaptopurina y/o azatioprina.

Una hidratación adecuada para mantener una diuresis óptima facilita la excreción de alopurinol y sus metabolitos. Puede usarse la hemodiálisis de considerarse necesaria.