ZIAGEN SOLUCIÓN ORAL 20 MG

Solución oral

(ABACAVIR )

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (J5C3)

INSTRUCCIONES PARA SU USO/MANEJO: Se proporciona una jeringa dosificadora oral con el fin de que se realicen mediciones exactas de la dosis prescrita de ZIAGEN en solución oral. En el empaque se incluyen las instrucciones para su uso.

Deseche la solución oral de ZIAGEN Solución Oral dos meses después de abrir por primera vez el envase.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

ZIAGEN Solución Oral

Adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad: la dosis recomendada de ZIAGEN Solución Oral es de 300 mg (15 mL) dos veces al día.

Niños a partir de los tres meses hasta los 12 meses de edad: la dosis recomendada es de 8 mg/kg dos veces al día hasta un máximo de 600 mg (30 mL) al día.

Niños menores de tres meses de edad: Los datos disponibles con relación al uso de ZIAGEN Solución Oral en este grupo de edad son muy limitados (vea Propiedades Farmacocinéticas).

ZIAGEN puede tomarse con o sin alimentos.

La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH.

Insuficiencia renal: No se requiere ajustar la dosis de ZIAGEN Solución Oral para los pacientes con insuficiencia renal (vea Propiedades Farmacocinéticas).

Insuficiencia hepática: El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. La dosis recomendada de ZIAGEN Solución Oral en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh 5-6) es de 200 mg (10 mL) dos veces al día. Para permitir la reducción de la dosis, debe usarse ZIAGEN Solución Oral para el tratamiento de estos pacientes. ZIAGEN Solución Oral está contraindicado en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, en virtud de que no se ha estudiado su farmacocinética en estos grupos de pacientes (vea Propiedades Farmacocinéticas).

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: No almacenar a temperaturas superiores a 30 ºC.

VIDA DE ANAQUEL: La fecha de caducidad se indica en el empaque.

COMPONENTES GLOBALES DE EMPAQUE CONSIDERADOS OBLIGATORIOS: Tarjeta de Alerta

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Solución Oral conteniendo: 20 mg/mL de abacavir como sulfato de abacavir. La formulación de ZIAGEN en solución oral es una solución acuosa de color transparente, o ligeramente amarillento opalescente, con sabor a fresas/plátano.

Excipientes: sorbitol, sacarina sódica, citrato de sodio, ácido cítrico anhidro parahidroxibenzoato de metilo (E218), parahidroxibenzoato de propilo (E216), propilenglicol, sabor artificial a fresas y plátano, Agua purificada.

LISTA DE EXCIPIENTES: Sorbitol (34%), Sacarina sódica, Citrato de sodio, Ácido cítrico anhidro, Parahidroxibenzoato de metilo (E218), Parahidroxibenzoato de propilo (E216), Propilenglicol, Sabor artificial a fresas y plátano, Agua purificada.

COMPONENTES GLOBALES DE EMPAQUE CONSIDERADOS OBLIGATORIOS: Tarjeta de Alerta

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Solución Oral conteniendo: 20 mg/mL de abacavir como sulfato de abacavir. La formulación de ZIAGEN en solución oral es una solución acuosa de color transparente, o ligeramente amarillento opalescente, con sabor a fresas/plátano.

Excipientes: sorbitol, sacarina sódica, citrato de sodio, ácido cítrico anhidro parahidroxibenzoato de metilo (E218), parahidroxibenzoato de propilo (E216), propilenglicol, sabor artificial a fresas y plátano, Agua purificada.

LISTA DE EXCIPIENTES: Sorbitol (34%), Sacarina sódica, Citrato de sodio, Ácido cítrico anhidro, Parahidroxibenzoato de metilo (E218), Parahidroxibenzoato de propilo (E216), Propilenglicol, Sabor artificial a fresas y plátano, Agua purificada.

CONTRAINDICACIONES: ZIAGEN Solución Oral está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida al abacavir o a cualquiera de los ingredientes de ZIAGEN Solución Oral.

ZIAGEN Solución Oral está contraindicado en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD

Carcinogenicidad, mutagenicidad: El abacavir no fue mutagénico en pruebas bacterianas, pero mostró actividad in vitro en el análisis de aberración cromosómica del linfocito humano, el análisis del linfoma del ratón y la prueba del micronúcleo in vivo. Esto coincide con la actividad conocida de otros análogos de nucleósido. Estos resultados indican que el abacavir es un clastógeno débil, tanto in vitro como in vivo, a concentraciones altas para pruebas.

Los estudios sobre carcinogenicidad con abacavir administrado oralmente en ratones y ratas, mostraron un incremento en la incidencia de tumores malignos y no malignos. Los tumores malignos se produjeron en las glándulas prepuciales de los machos y las glándulas clitorianas de las hembras, en ambas especies, y en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y la subdermis en ratas hembras.

La mayoría de estos tumores se presentó a la dosis más alta de abacavir, consistente en 330 mg/kg/día, en ratones, y en 600 mg/kg/día en ratas. Estos niveles de dosificación fueron equivalentes a 24 - 32 veces la exposición sistémica humana esperada. La excepción fue el tumor de las glándulas prepuciales, que se produjo a una dosis de 110 mg/kg. Esto es equivalente a seis veces la exposición sistémica esperada en el ser humano. No existe una contraparte estructural de estas glándulas en la especie humana. Aunque se desconoce el potencial carcinogénico en los seres humanos, estos datos sugieren que el riesgo carcinogénico en los humanos es excedido por el beneficio clínico potencial.

Toxicología en la reproducción: Se ha visto que se produce una transferencia placentaria de abacavir, de sus metabolitos relacionados, o de ambos, en los animales. Solo se encontraron indicios de toxicidad, en el desarrollo del embrión y el feto, en ratas que recibieron dosis maternas tóxicas de 500 mg/kg/día, y mayores. Esta dosis equivale a 32 - 35 veces la exposición terapéutica humana basada en el ABC. Los hallazgos incluyeron edema fetal, variaciones y malformaciones, resorciones, disminución del peso corporal fetal, así como un aumento en el número de partos de productos muertos. La dosis con la cual no se presentaron efectos en el desarrollo pre o posnatal, consistió en 160 mg/kg/día. Esta dosis es equivalente a una exposición de aproximadamente 10 veces la de los humanos. No se observaron hallazgos similares en conejos.

Un estudio de fertilidad realizado en ratas mostró que las dosis de hasta 500 mg/kg de abacavir no tuvieron efecto alguno en la fertilidad de machos o hembras.

Toxicología o farmacología, o ambas, en animales: Se observó una degeneración leve del miocardio en el corazón de ratones y ratas, después de la administración de abacavir durante dos años. Las exposiciones sistémicas fueron equivalentes a 7 - 24 veces la exposición sistémica esperada en el ser humano. No se ha determinado la relevancia clínica de este hallazgo.

PRESENTACIÓN DE VENTA: Cada estuche contiene 1 botella con 240 mL de solución.

GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACEUTICA LTDA.

Av. Andrés Bello 2687 - Piso 19 - Las Condes Teléfono: 382 9000 / Fax: 203 9092
Email: maria.p.yachan@gsk.com
www.gsk.com

EFECTOS INDESEABLES

Hipersensibilidad: (véase también Advertencias y Precauciones)

En estudios clínicos, aproximadamente un 5% de los sujetos que recibieron ZIAGEN Solución Oral desarrolló alguna reacción de hipersensibilidad, la cual rara vez tuvo desenlaces fatales. Esta reacción se caracteriza por la aparición de síntomas que indican una afectación de varios órganos/sistemas corporales.

Casi todos los pacientes que desarrollan reacciones de hipersensibilidad presentarán fiebre o exantema (usualmente maculopapuloso o urticarial), o ambas cosas, como parte del síndrome, aunque se han producido reacciones que no involucran exantema ni fiebre.

Los síntomas pueden presentarse en cualquier momento mientras se recibe tratamiento con ZIAGEN Solución Oral, pero de ordinario aparecen dentro de las primeras seis semanas posteriores a la iniciación del tratamiento (mediana de tiempo a 11 días de iniciación).

Más adelante se listan los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad. Aquellos que fueron comunicados como reacción de hipersensibilidad, por cuando menos un 10% de los pacientes, se presentan como texto en negritas.

• Cutáneos: Exantema (usualmente maculopapuloso o urticarial).

• Vías gastrointestinales: Náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal, ulceración de la boca.

• Vías respiratorias: Disnea, tos, odinofagia, síndrome de distress respiratorio del adulto (SDRA), insuficiencia respiratoria.

• Varios: Fiebre, fatiga, malestar general, edema, linfadenopatía, hipotensión, conjuntivitis, anafilaxia.

• Neurológicos/Psiquiátricos: Cefalea, parestesia.

• Hematológicos: Linfopenia.

• Hígado/páncreas: Pruebas de función hepática elevada, insuficiencia hepática.

• Musculoesqueléticos: Mialgia, en raras ocasiones miólisis, artralgia, niveles elevados de creatininfosfoquinasa.

• Renal: Niveles elevados de creatinina, insuficiencia renal.

En algunos pacientes con hipersensibilidad se pensó inicialmente que presentaban enfermedades respiratorias (neumonía, bronquitis, faringitis), afecciones similares a la gripe, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos. Esta demora en el diagnóstico de hipersensibilidad ha dado lugar a la continuación o a la reintroducción de la terapia con ZIAGEN Solución Oral, lo que ha ocasionado que se presente una reacción de hipersensibilidad de grado más severo, o incluso la muerte. Por tanto, se debe considerar cuidadosamente realizar un diagnóstico en cuanto a reacciones de hipersensibilidad en aquellos pacientes que se presentan con síntomas de estas enfermedades. Si no es posible descartar una reacción de hipersensibilidad, no debe reiniciarse la terapia con ZIAGEN Solución Oral, ni con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (KIVEXA, TRICIVIR).

Los síntomas relacionados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran si se continúa con la terapia, pero de ordinario se resuelven al suspender la terapia con ZIAGEN.

La restauración de la terapia con ZIAGEN, después de experimentar una reacción de hipersensibilidad, propicia una rápida recidiva de los síntomas en cuestión de horas. Esta recurrencia de la reacción de hipersensibilidad puede ser más severa que en la presentación inicial, y puede incluir shock, e incluso la muerte. Los pacientes que desarrollan esta reacción de hipersensibilidad deben suspender la terapia con ZIAGEN Solución Oral, y nunca someterse nuevamente a un tratamiento con ZIAGEN, o con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (KIVEXA, TRICIVIR).

Con poca frecuencia se han presentado comunicaciones de reacciones de hipersensibilidad posteriores a la reintroducción de la terapia con ZIAGEN Solución Oral, donde la interrupción fue precedida por un solo síntoma clave de hipersensibilidad (exantema, fiebre, malestar general/fatiga, un síntoma gastrointestinal o respiratorio).

En muy raras ocasiones se han comunicado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han reiniciado la terapia y que no habían presentado anteriormente síntomas de alguna reacción de hipersensibilidad.

En el caso de muchos de los otros efectos adversos comunicados, no es claro si se relacionan con ZIAGEN Solución Oral, con la amplia variedad de medicamentos utilizados en el tratamiento de la enfermedad ocasionada por el VIH, o si son el resultado del proceso patológico.

Muchos de los efectos que se listan más adelante (náuseas, vómito, diarrea, fiebre, fatiga, exantema) ocurren comúnmente como parte de la hipersensibilidad a ZIAGEN Solución Oral. Por tanto, se debe evaluar cuidadosamente a los pacientes que presentan cualquiera de estos síntomas, para determinar la presencia de esta reacción de hipersensibilidad. Si se ha suspendido la terapia con ZIAGEN Solución Oral en pacientes por haber experimentado alguno de estos síntomas, y se toma la decisión de reiniciarla, esto sólo debe llevarse a cabo bajo supervisión médica directa (véase Advertencias y Precauciones: Consideraciones especiales después de interrumpir una terapia con ZIAGEN Solución Oral).

La mayoría de los efectos adversos que se listan a continuación no han sido limitantes del tratamiento. Se ha empleado la siguiente convención para su clasificación: muy común (mayor que 1/10), común (mayor que 1/100, menor que 1/10), no común (mayor que 1/1.000, menor que 1/100), raro (mayor que 1/10.000, menor que 1/1.000), muy raro (menor que 1/10.000).

Datos de Pruebas Clínicas

• Trastornos metabólicos y nutricionales

– Común: anorexia.

• Trastornos del sistema nervioso

– Común: cefalea.

• Trastornos gastrointestinales

– Comunes: náuseas, vómito, diarrea.

• Trastornos generales

– Comunes: fiebre, letargia, fatiga.

En estudios clínicos controlados, las anormalidades de laboratorio relacionadas con el tratamiento con ZIAGEN Solución Oral no fueron comunes; asimismo, no se observaron diferencias en cuanto a incidencia, entre los pacientes tratados con ZIAGEN Solución Oral y los grupos control.

Datos Posteriores a la Comercialización

• Trastornos metabólicos y nutricionales

– Común: hiperlactatemia.

– Raro: acidosis láctica (véase Advertencias y Precauciones).

Redistribución/acumulación de grasa corporal (véase Advertencias y Precauciones). La incidencia de este evento depende de múltiples factores que incluyen la combinación particular de fármacos antirretrovirales.

• Trastornos gastrointestinales

Raro: se ha comunicado pancreatitis, pero es incierto que haya una relación causal con el tratamiento con ZIAGEN Solución Oral.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

– Común: exantema (sin síntomas sistémicos).

– Muy raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: No se ha establecido el uso seguro de ZIAGEN Solución Oral en el embarazo humano. El abacavir se ha asociado con hallazgos en los estudios de reproducción realizados en animales (véase Datos Preclínicos de Seguridad). Por tanto, la administración de ZIAGEN Solución Oral durante el embarazo sólo debe considerarse si el beneficio para la madre excede el posible riesgo para el feto.

Se han producido comunicaciones de elevaciones transitorias leves en los niveles séricos de lactato, las cuales pueden deberse a una disfunción mitocondrial, en neonatos y lactantes expuestos, in útero o periparto, a INTI. Se desconoce la relevancia clínica de las elevaciones transitorias en los niveles séricos de lactato. En muy raras ocasiones, también han surgido comunicaciones de retraso en el desarrollo, convulsiones y otras enfermedades neurológicas. Sin embargo, no se ha establecido relación causal alguna entre estos eventos y la exposición a INTI, in útero o periparto. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales concernientes al uso de terapia antirretrovírica en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical de VIH.

Lactancia: El abacavir y sus metabolitos se secretan en la leche de ratas lactantes. Es de esperarse que también se secreten en la leche humana, aunque esto no se ha confirmado. No se dispone de datos sobre la seguridad de ZIAGEN Solución Oral cuando se administra a bebés menores de tres meses de edad. Algunos expertos en salud recomiendan que las madres infectadas con el VIH no amamanten a sus lactantes, bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH. Por tanto, se recomienda que las madres no amamanten a sus bebés mientras reciben tratamiento con ZIAGEN Solución Oral.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorción: El abacavir se absorbe rápidamente y bien después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta del abacavir oral en adultos es de aproximadamente 83%. Después de la administración oral, el tiempo promedio (tmáx) para la concentración sérica máxima de abacavir es de aproximadamente 1.5 horas para la formulación en comprimidos y de aproximadamente 1.0 hora para la formulación en solución.

No se han observado diferencias entre el ABC para el comprimido o la solución. A dosis terapéuticas (300 mg dos veces al día) la Cmáx en el estado estacionario de abacavir comprimidos es de aproximadamente 3 µg/mL, y la ABC en un intervalo de dosificación de 12 horas es de aproximadamente 6.02 µg•h/mL (ABC diaria de aproximadamente 12.0 microgramos.h/mL).

El valor de Cmáx para la solución oral es ligeramente mayor que para el comprimido.

Después de una dosis de 600 mg de ZIAGEN Solución Oral en comprimidos, la Cmáx media de abacavir fue de aproximadamente 4.26 microgramos/mL, y el ABC1/2 media, de 11.95 microgramos.h/mL.

Los alimentos retardaron la absorción y disminuyeron la Cmáx pero no afectaron las concentraciones plasmáticas totales (ABC). Por tanto, ZIAGEN puede tomarse con o sin alimentos.

Distribución: Después de la administración intravenosa, el volumen aparente de distribución fue de aproximadamente 0.8 l/kg, lo que indica que el abacavir penetra libremente en los tejidos corporales.

Estudios realizados en pacientes infectados con VIH han mostrado una buena penetración del abacavir en el líquido cefalorraquideo (LCR), con un cociente de ABC de LCR a plasma de 30 a 44%. En un estudio farmacocinético de Fase I, se investigó la penetración del abacavir en el LCR después de la administración de abacavir 300 mg dos veces al día. La concentración promedio de abacavir alcanzada en el LCR 1.5 horas después de la dosis fue de 0.14 µg/mL. En un siguiente estudio farmacocinético de 600 mg dos veces al día, la concentración de abacavir en el LCR aumentó con el tiempo, de aproximadamente 0.13 µg/mL después de 0.5 a 1 hora de la administración de la dosis, hasta aproximadamente 0.74 mg/mL después de 3 a 4 horas. Aunque las concentraciones máximas pueden no haberse obtenido alrededor de las 4 horas, los valores observados son 9 veces mayores que la CI50 del abacavir de 0.08 µg/mL o 0.26 µM.

Los estudios de unión a las proteínas plasmáticas in vitro indican que a concentraciones terapéuticas el abacavir se une poco o moderadamente (aproximadamente 49%) a las proteínas plasmáticas humanas. Esto indica una baja probabilidad de interacciones farmacológicas mediante el desplazamiento de la unión a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo: El abacavir se metaboliza principalmente a través del hígado, excretándose renalmente una porción inferior al 2% de la dosis administrada, en forma de compuesto inalterado. Las vías primarias del metabolismo en el ser humano tienen lugar a través de la alcohol deshidrogenasa y la glucuronidación, con producción de ácido 5’-carboxílico y 5’glucurónido, que representan cerca del 66% de la dosis administrada. Estos metabolitos se excretan en la orina.

Eliminación: La vida media promedio del abacavir es de aproximadamente 1.5 horas. Después de la administración de dosis orales múltiples de 300 mg de ZIAGEN Solución Oral, dos veces al día, no hay una acumulación significativa del fármaco. La eliminación del abacavir tiene lugar a través del metabolismo hepático, con la excreción subsiguiente de metabolitos, principalmente en la orina. Los metabolitos y el abacavir inalterado representan cerca del 83% de la dosis de ZIAGEN Solución Oral administrada que se elimina en la orina, y el resto se elimina en las heces.

Poblaciones especiales:

• Niños: El abacavir se absorbe óptima y rápidamente a partir de una solución oral administrada a niños. En general los parámetros farmacocinéticos en los niños son comparables con los de los adultos, con una variabilidad ligeramente mayor en las concentraciones plasmáticas. La dosis recomendada para los niños de tres meses a 12 años de edad consiste en 8 mg/kg, administrados dos veces al día. Esto proporcionará concentraciones plasmáticas medias ligeramente más altas en los niños, asegurando que la mayoría alcanzará concentraciones terapéuticas equivalentes a 300 mg administrados dos veces al día en adultos.

No hay suficientes datos de seguridad para recomendar el uso de ZIAGEN Solución Oral en lactantes menores de 3 meses de edad. Los datos limitados de los que se dispone indican que una dosis de 2 mg/kg administrada a neonatos menores de 30 días de edad proporciona ABCs similares, o mayores, en comparación con la dosis de 8 mg/kg administrada a niños de mayor edad.

• Pacientes de Edad Avanzada: No se ha estudiado la farmacocinética del abacavir en pacientes mayores de 65 años de edad. Cuando se trata a pacientes de edad avanzada, debe considerarse la mayor frecuencia de disminución de las funciones hepática, renal y cardiaca, así como las enfermedades concomitantes u otra terapia medicamentosa.

• Insuficiencia renal: El abacavir se metaboliza principalmente a través del hígado, excretándose en la orina, en forma inalterada, aproximadamente un 2% del abacavir administrado. La farmacocinética del abacavir, en los pacientes con nefropatía en etapa terminal, es similar a la que se observa en los pacientes con una función renal normal. Por tanto, no se requiere realizar ajustes en la dosificación de los pacientes con insuficiencia renal.

• Insuficiencia hepática: El abacavir se metaboliza principalmente a través del hígado. La farmacocinética del abacavir se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (Calificación 5-6 de Child-Pugh). Los resultados mostraron que hubo un aumento medio de 1.89 veces en el ABC del abacavir, y de 1.58 veces en la vida media de este mismo. Las ABCs de los metabolitos no sufrieron modificaciones a causa de la hepatopatía. Sin embargo, hubo disminuciones en sus velocidades de formación y eliminación.

Con el propósito de alcanzar concentraciones que se encuentren dentro de los límites terapéuticos de los sujetos que no padecen hepatopatías, los pacientes con insuficiencia hepática de grado leve deben recibir 200 mg de ZIAGEN Solución Oral dos veces al día. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado a severo, por lo cual ZIAGEN Solución Oral se contraindica en estos grupos de pacientes.

Estudios Clínicos: En estudios clínicos, el tratamiento con abacavir en combinación con zidovudina y lamivudina, se asoció con reducciones significativas y sostenidas en la carga vírica, con aumentos correspondientes en el recuento de células CD4 en adultos y niños.

En un estudio clínico doble-ciego, de más de 48 semanas de tratamiento, en pacientes adultos sin tratamiento previo, la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina mostró un efecto antiviral equivalente a la combinación con indinavir, lamivudina y zidovudina, en el análisis primario de eficacia. En un análisis secundario de pacientes con niveles plasmáticos basales de ARN de VIH-1, superiores a 100,000 copias por mL, los sujetos que recibieron la combinación con indinavir mostraron una respuesta superior. Los pacientes con niveles plasmáticos basales de ARN de VIH-1, inferiores a 100,000 copias por mL, mostraron una respuesta equivalente con ambos tratamientos.

En un estudio multicéntrico, doble-ciego, controlado (CNA30021), de 770 adultos sin tratamiento previo, infectados con VIH, se investigó un régimen de dosificación de abacavir y lamivudina administrados una vez al día. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir ya fuera ZIAGEN Solución Oral, a dosis de 600 mg administrados una vez al día, ó 300 mg administrados dos veces al día, ambos en combinación con 300 mg de lamivudina, administrados una vez al día, y 600 mg de efavirenz, administrados una vez al día. Los pacientes fueron estratificados en la línea basal en base al ARN del VIH-1 del plasma menor o igual a 100,000 copias/mL ó mayor a 100,000 copias/mL. La duración del tratamiento doble-ciego fue de cuando menos 48 semanas. Los resultados se resumen en la siguiente tabla:

Respuesta Virológica con base en el ARN del VIH-1 en el plasma menor a 50 copias/mL en la semana 48 – Población ITT Expuesta

El grupo que recibió abacavir, una vez al día, mostró no ser inferior cuando se comparó con el grupo que recibió abacavir dos veces al día, en el general y en los subgrupos de carga vírica basal. La incidencia de efectos adversos comunicados fue similar en los dos grupos de tratamiento.

Se intentó realizar un análisis genotípico en todos los sujetos con fracaso virológico (confirmado por ARN del VIH mayor a 50 copias/mL). Hubo una baja incidencia general de fracaso virológico en ambos grupos de tratamiento, esto es, el de una vez al día y el de dos veces al día (10% y 8%, respectivamente). Además, la genotipificación estuvo restringida a muestras con ARN del VIH-1 en el plasma mayor a 500 copias/mL. Estos factores dieron como resultado un tamaño reducido de la muestra. Por tanto, no pueden formularse conclusiones firmes referentes a las diferencias en mutaciones emergentes en el tratamiento entre los dos grupos. El residuo aminoácido 184 de la transcriptasa inversa siempre representó la posición más frecuente de las mutaciones asociadas con la resistencia a los INTI (M184V ó M184I). La segunda mutación más frecuente fue L74V. Las mutaciones Y115F y K65R no fueron comunes.

En un estudio que comparó combinaciones no a ciegas de INTI (con o sin nelfinavir a ciegas) en niños, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con abacavir y lamivudina (73%), o abacavir y zidovudina (70%), tuvo niveles de ARN de VIH-1 menores o iguales a 400 copias/mL, a las 24 semanas, en comparación con los tratados con lamivudina y zidovudina (44%). En los niños con una exposición antirretroviral extensa, se observó un efecto modesto, pero sostenido, de la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina.

En pacientes que ya habían recibido terapia, datos limitados muestran que la adición de abacavir, a inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, proporciona un beneficio adicional en la reducción de la carga vírica y aumenta el recuento de células CD4. El grado de beneficio dependerá de la naturaleza y duración de la terapia previa que pudiera haberse seleccionado para tratar la resistencia cruzada al abacavir.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacoterapéutico - análogo nucleósido, Código ATC: J05A F06.

Mecanismo de acción: El abacavir es un análogo nucleosídico, inhibidor de la transcriptasa inversa. Es un potente inhibidor selectivo de VIH-1 y VIH-2, incluyendo aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a la zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina o nevirapina. El abacavir se metaboliza intracelularmente a la fracción activa 5’- trifosfato (TP) de carbovir. Estudios in vitro han demostrado que su mecanismo de acción, en relación con el VIH, consiste en la inhibición de la enzima transcriptasa inversa del VIH, evento que da lugar a una terminación de la cadena e interrupción del ciclo de replicación vírica. El abacavir muestra sinergia in vitro, en combinación con nevirapina y zidovudina. Se ha demostrado que es aditivo cuando se combina con didanosina, zalcitabina, lamivudina y estavudina.

En un estudio realizado en 20 pacientes infectados con el VIH, que recibieron 300 mg de ZIAGEN Solución Oral dos veces al día, con sólo una dosis de 300 mg tomada con anterioridad al período de muestreo de 24 horas, la media geométrica de la vida media terminal intracelular del trifosfato de carbovir, en estado estacionario, fue de 20.6 horas, comparada con la media geométrica de la vida media del abacavir en el plasma que en este estudio fue de 2.6 horas.

Se realizó una comparación entre las propiedades farmacocinéticas en estado estacionario de una dosis de 600 mg de ZIAGEN Solución Oral, administrados una vez al día, una dosis de 300 mg de ZIAGEN Solución Oral, administrados dos veces al día, en un estudio entrecruzado que se realizó en 27 pacientes infectados con el VIH. En células sanguíneas mononucleares periféricas, el grado de exposición intracelular al trifosfato de carbovir fue mayor en los pacientes que recibieron tratamiento con 600 mg de ZIAGEN Solución Oral, administrados una vez al día, con respecto a los valores de ABC24, ss (32 % mayor), Cmax 24, ss (99% mayor) y concentraciones mínimas (18% mayores), en comparación con el régimen terapéutico de 300 mg administrados dos veces al día. Estos datos respaldan el uso de 600 mg de ZIAGEN Solución Oral, una vez al día, en el tratamiento de pacientes infectados con el VIH. Además, se ha demostrado la eficacia y la seguridad de ZIAGEN Solución Oral, administrado una vez al día, en un estudio clínico fundamental (CNA30021- véase Estudios Clínicos).

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes al abacavir, asociados con cambios genotípicos específicos en la región del codón de la transcriptasa inversa (TI) (codones M184V, K65R, L74V y Y115F). La resistencia viral al abacavir se desarrolla relativamente con lentitud in vitro e in vivo, requiriendo mutaciones múltiples para alcanzar un aumento de ocho veces en la CI50 para el virus silvestre, el cual puede ser un nivel clínicamente relevante.

Aislados resistentes al abacavir también mostraron sensibilidad reducida a lamivudina, zalcitabina y/o didanosina, pero permanecieron sensibles a zidovudina y estavudina. Es improbable la resistencia cruzada entre el abacavir y los inhibidores de la proteasa o los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. La ineficacia del tratamiento después de la terapia inicial con abacavir, lamivudina y zidovudina se asocia principalmente con el M184V solo, manteniendo así muchas opciones terapéuticas para un régimen de segunda línea.

El abacavir penetra el líquido cefalorraquídeo (LCR) (véase Farmacocinética), además, reduce los niveles de ARN del VIH-1 en el LCR. Cuando se combina con otros antirretrovirales, puede jugar un papel en la prevención de complicaciones neurológicas relacionadas con el VIH y, asimismo, puede retardar el desarrollo de resistencia en este sitio santuario.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZIAGEN está indicado en la terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de la infección por Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos y niños.

INCOMPATIBILIDADES: Ninguna conocida.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO

Hipersensibilidad (véase Efectos Adversos): En estudios clínicos, aproximadamente un 5% de los sujetos que recibieron ZIAGEN Solución Oral desarrolló alguna reacción de hipersensibilidad, la cual rara vez tuvo desenlaces fatales.

Factores de Riesgo: Los estudios han demostrado que la presencia del alelo HLA B*5701 está asociado con un aumento significativo en el riesgo de desarrollar una reacción de hipersensibilidad al abacavir. En el estudio prospectivo CNA106030 (PREDICT-1), el uso de un método de detección del alelo HLA B*5701 previo a la terapia, y la prevención subsiguiente de la administración de abacavir a pacientes con este alelo, redujo la tasa de incidencia de reacciones de hipersensibilidad clínicamente sospechosas al abacavir, de 7.8% (66 de 847) a 3.4% (27 de 803) (p<0.0001), y la tasa de incidencia de reacciones de hipersensibilidad confirmadas mediante la prueba del parche cutáneo, de 2.7% (23 de 842) a 0.0% (0 de 802) (p<0.0001). Con base en este estudio, se estima que de 48% a 61% de los pacientes que presentan el alelo HLA B*5701 desarrollará alguna reacción de hipersensibilidad durante el ciclo terapéutico con abacavir, en comparación con 0% a 4% de los pacientes que no presentan el alelo HLA B*5701.

Los médicos deberían contemplar la utilización de métodos de detección de la presencia del alelo HLA B*5701 en cualquier paciente infectado por VIH que no haya sido expuesto previamente al abacavir. No se recomienda el uso de abacavir en pacientes que sean conocidos portadores del alelo HLA B*5701, por lo cual deberá contemplarse su uso sólo bajo circunstancias excepcionales donde el beneficio potencial exceda al riesgo, y bajo una estrecha supervisión médica.

En cualquier paciente tratado con abacavir, el diagnóstico clínico de una reacción de hipersensibilidad sospechosa deberá seguir siendo la base en la toma de decisiones clínicas. Aún en ausencia del alelo HLA B*5701, es importante suspender la administración del abacavir, y no volver a exponer al paciente a este fármaco, si no es posible descartar una reacción de hipersensibilidad por motivos clínicos, debido al potencial riesgo de que se presente una reacción severa, incluso mortal.

Descripción Clínica: La reacción de hipersensibilidad se caracteriza por la aparición de síntomas que indican afectación de múltiples órganos. La mayoría de los pacientes presenta fiebre o exantema, o ambas cosas, como parte del síndrome.

Algunos de los otros síntomas de hipersensibilidad pueden incluir fatiga, malestar general, síntomas gastrointestinales, como náuseas, vómito, diarrea o dolor abdominal, así como signos y síntomas respiratorios, como disnea, odinofagia, tos y hallazgos anormales en la radiografía de tórax (predominantemente infiltrados, que pueden ser localizados). Los síntomas de esta reacción de hipersensibilidad pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento con ZIAGEN Solución Oral, pero de ordinario se presentan dentro de las primeras seis semanas de terapia. Los síntomas empeoran si se continúa con la terapia y pueden llegar a ser potencialmente mortales. Estos síntomas suelen resolverse al suspender la terapia con ZIAGEN Solución Oral.

Manejo Clínico: Los pacientes que desarrollan signos o síntomas de hipersensibilidad DEBEN contactar a su médico inmediatamente para recibir asesoría. Si se diagnostica alguna reacción de hipersensibilidad, DEBE suspenderse inmediatamente la terapia con ZIAGEN Solución oral. Después de la ocurrencia de alguna reacción de hipersensibilidad, NUNCA DEBE reiniciarse la terapia con ZIAGEN Solución oral, ni con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (KIVEXAMR, TRICIVIRMR), ya que en cuestión de horas pueden volver a presentarse síntomas más severos, entre los cuales puede incluirse shock e incluso la muerte.

Para evitar un retraso en el diagnóstico, y minimizar el riesgo de ocurrencia de alguna reacción de hipersensibilidad potencialmente mortal, debe suspenderse permanentemente la terapia con ZIAGEN Solución Oral si no es posible descartar una reacción de hipersensibilidad, aún cuando sea posible hacer otros diagnósticos (enfermedades respiratorias, afecciones similares a la gripe, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos). No debe reiniciarse la terapia con ZIAGEN Solución Oral, ni con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (KIVEXA, TRICIVIR), aún en los casos en que se produzca una recurrencia de los síntomas después de una nueva exposición a un medicamento o medicamentos alternativos.

En el empaque de ZIAGEN Solución Oral se incluye una Tarjeta de Alerta con información para el paciente sobre esta reacción de hipersensibilidad.

Consideraciones especiales después de una interrupción de la terapia con ZIAGEN Solución Oral: Si se ha suspendido la terapia con ZIAGEN Solución Oral y se tiene en mente volver a iniciarla, debe evaluarse la razón de la suspensión con el fin de asegurar que el paciente no haya presentado síntomas de alguna reacción de hipersensibilidad. Si no es posible descartar una reacción de hipersensibilidad, no debe reiniciarse la terapia con ZIAGEN Solución oral, ni con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (KIVEXA, TRICIVIR).

Con poca frecuencia se han presentado comunicaciones de reacciones de hipersensibilidad posteriores a la reintroducción de la terapia con ZIAGEN Solución Oral, donde la interrupción fue precedida por un solo síntoma clave de hipersensibilidad (exantema, fiebre, malestar general/fatiga, síntomas gastrointestinales o algún síntoma respiratorio). Si se decide reiniciar la terapia con ZIAGEN Solución Oral en estos pacientes, esto sólo debe llevarse a cabo bajo supervisión médica directa.

En muy raras ocasiones se han comunicado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han reiniciado la terapia y que no habían presentado anteriormente síntomas de alguna reacción de hipersensibilidad. Si se decide reiniciar la terapia con ZIAGEN Solución Oral, esto sólo debe llevarse a cabo si el paciente, u otros, pueden acceder rápidamente a cuidados médicos.

Información esencial para el paciente: Los médicos que prescriben el medicamento deben asegurarse que los pacientes conozcan la siguiente información sobre la reacción de hipersensibilidad.

• Los pacientes deben estar conscientes de la posibilidad de presentar alguna reacción de hipersensibilidad a ZIAGEN Solución Oral, la cual puede dar lugar a una reacción potencialmente mortal e incluso a la muerte.

• Los pacientes que desarrollan signos o síntomas posiblemente relacionados con alguna reacción de hipersensibilidad, DEBEN CONTACTAR a su médico INMEDIATAMENTE.

• Se debe recordar a aquellos pacientes hipersensibles a ZIAGEN Solución Oral que nunca deben tomar nuevamente ZIAGEN, ni cualquier otro medicamento que contenga abacavir (KIVEXA, TRICIVIR).

• Con el fin de evitar la reiniciación de la terapia con ZIAGEN Solución Oral, se debe pedir a los pacientes que han experimentado alguna reacción de hipersensibilidad que regresen a la farmacia la solución oral o los comprimidos de ZIAGEN restantes.

• Se debe aconsejar a los pacientes que han suspendido la terapia con ZIAGEN Solución Oral por cualquier razón, y en particular debido a posibles efectos adversos o enfermedades, que se pongan en contacto con su médico antes de reiniciar la terapia.

• Se debe recordar a cada paciente que lea el Folleto de Empaque que se incluye en la caja de ZIAGEN Solución Oral. Asimismo, se les debe recordar lo importante que es retirar la Tarjeta de Alerta que se incluye en el empaque y llevarla consigo en todo momento.

Acidosis Láctica/Hepatomegalia Severa con Esteatosis: Se han comunicado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, con inclusión de casos mortales, al usar antirretrovirales análogos de nucleósido, ya sea solos o en combinación, incluyendo abacavir. La mayoría de estos casos ha tenido lugar en mujeres.

Las manifestaciones clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen debilidad generalizada, anorexia y pérdida de peso súbita e inexplicable, así como síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea).

Se debe tener precaución al administrar ZIAGEN Solución Oral a cualquier paciente, particularmente a los que presentan factores de riesgo de desarrollar hepatopatías. Se debe suspender el tratamiento con ZIAGEN Solución Oral en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran la presencia de acidosis láctica o hepatotoxicidad (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones muy notables en los niveles de transaminasas).

Redistribución del tejido Adiposo: En algunos pacientes que reciben terapia antirretroviral de combinación, se ha observado una redistribución / acumulación de grasa corporal, con inclusión de obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, crecimiento mamario, niveles elevados de lípidos séricos y glucosa sanguínea, ya sea por separado o conjuntamente (véase Efectos Adversos).

Aunque se ha asociado a todos los miembros de las clases de medicamentos inhibidores de la proteasa (IP), e inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INTI), con uno o más de estos efectos adversos específicos, ligados a un síndrome general conocido comúnmente como lipodistrofia, los datos disponibles indican que existen diferencias en cuanto al riesgo entre los miembros individuales de las respectivas clases terapéuticas.

Además, el síndrome de lipodistrofia tiene una etiología multifactorial; donde por ejemplo, la propia enfermedad ocasionada por el VIH, la edad avanzada y la duración del tratamiento antirretroviral, todos desempeñan papeles importantes, posiblemente sinérgicos.

En la actualidad, se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos efectos.

El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de la redistribución de grasa. Se debe considerar la medición de los niveles de lípidos séricos y glucosa sanguínea. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente adecuado.

Síndrome de Reconstitución Inmunológica: En aquellos pacientes infectados con el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretroviral (TARV), pueden presentar una reacción inflamatoria secundaria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TARV. Ejemplos importantes son la retinitis a Citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Debe evaluarse, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciarse un tratamiento.

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben ZIAGEN Solución Oral, o cualquier otra terapia antirretroviral, aún pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección ocasionada por el VIH. Por tanto, todos los pacientes deben permanecer bajo observación clínica cercana de médicos experimentados en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

Transmisión de la infección: Se debe advertir a los pacientes que no se ha probado que la terapia antirretrovírica actual, incluyendo ZIAGEN Solución Oral, prevenga el riesgo de transmisión del VIH a otros sujetos a través del contacto sexual o contaminación de la sangre. Se deben seguir tomando precauciones adecuadas.

• Solución oral: La formulación ZIAGEN en solución oral contiene sorbitol, el cual es capaz de ocasionar dolor abdominal y diarrea. Al metabolizarse, el sorbitol se convierte en fructosa, por lo que no es adecuado administrar esta formulación a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa.

Infarto de Miocardio: En un estudio epidemiológico de carácter prospectivo y observacional, diseñado para investigar el índice de casos de infartos de miocardio en pacientes bajo terapia antirretroviral de combinación de fármacos, el uso de abacavir dentro de los seis meses previos estuvo correlacionado con un incremento en el riesgo de desarrollar infarto de miocardio. En un análisis global de estudios clínicos patrocinados por GSK, no se observó riesgo excedente alguno de desarrollar infarto de miocardio con el uso de abacavir. No existe un mecanismo biológico conocido que explique un incremento potencial. Todos los datos disponibles a partir de cohortes observacionales y estudios clínicos controlados no son concluyentes en lo que respecta a la relación entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de desarrollar infarto de miocardio.

Como medida precautoria, se debería considerar el riesgo subyacente de cardiopatía coronaria al prescribir terapias antirretrovirales, incluyendo abacavir, y tomar las medidas necesarias para minimizar todos los factores de riesgo modificables (p.ej., hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo).

FORMA FARMACÉUTICA: Solución Oral.

SOBREDOSIFICACIÓN: En estudios clínicos, se han administrado dosis simples de hasta 1200 mg y dosis diarias de hasta 1800 mg, de abacavir, a pacientes. No se comunicaron efectos adversos inesperados. Se desconocen los efectos resultantes de la administración de dosis más altas.

Si se produce una sobredosificación, se debe vigilar al paciente en cuanto a posibles indicios de toxicidad (véase Efectos Adversos) y, asimismo, aplicar un tratamiento estándar de soporte, según sea necesario. Se desconoce si el abacavir puede eliminarse a través de diálisis peritoneal o hemodiálisis.