ZEMPLAR

Solución estéril inyectable

(PARICALCITOL )

Vitamina D (A11C2)

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: La vía usual de administración del paricalcitol para inyección es a través de una línea central durante la hemodiálisis. Para pacientes sin acceso para hemodiálisis el paricalcitol inyectable debe ser administrado vía inyección intravenosa lenta, por no menos de 30 segundos para minimizar el dolor en la administración.

Adultos:

• Dosis inicial: La dosis inicial recomendada de Paricalcitol es de 0,04 mcg/kg a 0,1 mcg/kg (2,8 - 7 mcg) administrada frecuentemente como una dosis en bolo no más de día por medio en cualquier momento durante la diálisis.

• Dosis de titulación: Actualmente se acepta que el rango para los niveles de PTH en la etapa terminal de los pacientes con enfermedad renal que experimentan diálisis no son más de 1,5 a 3 veces el límite superior no urémico del normal (150-300 pg/mL para el iPTH). La supervisión cercana y la titulación individual de la dosis son necesarias para alcanzar puntos finales fisiológicos apropiados. Durante el período de ajuste de la dosis, el calcio sérico (corregido para la hipoalbuminemia) y los niveles de fósforo deben ser monitoreados con más frecuencia. Si se observa un nivel corregido elevado de calcio (Ca) (> 11,2 mg/dL) o niveles persistentes de fósforo (P) elevados (> 6.5 mg/dL), la dosificación de la droga debe ser ajustada hasta que se normalicen estos parámetros. Si se observa hipercalcemia o persistentemente elevado, producto Ca x P corregido mayor que 65-75, la dosificación de la droga debe ser reducida o interrumpida hasta que se normalicen estos parámetros. Entonces, la administración del paricalcitol debe ser reiniciada en una dosis más baja. Las dosis pueden necesitar ser disminuidas como la disminución de los niveles de PTH en respuesta a la terapia. Así, la dosificación incremental debe ser individualizada. Si no se observa una respuesta satisfactoria, la dosis puede ser aumentada de 2 a 4 mcg en intervalos de 2 a 4 semanas. Si en este tiempo el nivel del iPTH disminuye a menos de 150 pg/mL la dosis de la droga debe ser disminuida. La siguiente tabla es una aproximación sugerida para dosis tituladas:

tabla 6. guía de dosificación sugerida

Los productos con droga parenteral deben ser inspeccionados visualmente por las partículas y decoloración previa a la administración cada vez que la solución y el contenedor lo permitan. Eliminar la porción no empleada.

ALMACENAMIENTO: Almacenar a 25º C (77º F). Variaciones permitidas de 15 a 30º C (59 - 86º F).

ABBOTT LABORATORIES DE CHILE LTDA.

Avda. El Salto 5380 - Huechuraba Telf.: 750 6000 / Fax: 7506095 - 7506096 E-mail: labo@abbott.com / www.abbott.com

CONTRAINDICACIONES: Paricalcitol no debiera ser administrado a pacientes con evidencia de toxicidad con vitamina D, hipercalcemia o hipersensibilidad a cualquier componente de este producto (ver PRECAUCIONES, General.)

DESCRIPCION: El Paricalcitol Inyectable es un análogo de vitamina D manufacturado sintéticamente. Está disponible como una solución acuosa, incolora, clara y estéril para inyección intravenosa.

Cada 1 mL contiene: Paricalcitol 5 mcg; propilen glicol, 30% (v/v) y alcohol (etanol) 20% (v/v.) Paricalcitol es un polvo blanco designado químicamente como 19-nor,1ƒÑ, 3ƒÒ, 25-trihidroxilo-9,10 secoergosta-5(Z), 7(E), 22(E)-triene

Fórmula molecular: C27H44O3 Peso Molecular: 416,64

EVENTOS ADVERSOS

Eventos adversos en los estudios clínicos Fase III y Fase IV: En cuatro estudios, multicéntricos, doble ciego, controlado y placebo, la discontinuación de la terapia debido a cualquier evento adverso ocurrió en un 6,5% de 62 pacientes tratados con Paricalcitol (dosis tituladas como toleradas, ver FARMACOLOGÍA CLINICA, Estudios Clínicos) y el 2,0% de 51 pacientes tratados con placebo por uno o tres meses. Los eventos adversos que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo con Paricalcitol con una frecuencia del 2% o más, sin relación de causalidad, son los siguientes:

tasa de incidencia de eventos adversos en todos los pacientes tratados en estudios controlados y placebo

Un paciente que informó los mismos problemas médicos más de una vez fue contabilizado sólo una vez para esos efectos adversos. Parámetros de seguridad (cambios en la media Ca, P, Ca x P) en un estudio de seguridad abierto hasta trece meses de duración apoyan la seguridad a largo plazo del Paricalcitol en esta población de pacientes.

Eventos adversos en los estudios clínicos Fase IV: En un estudio fase IV fue comúnmente reportado reacciones alérgicas, dolor de cabeza (2%) y trastornos del gusto (2%) . (ver ESTUDIOS CLINICOS para la descripción del estudio). Reacciones adversas en la experiencia post marketing Las siguientes reacciones adversas han sido raramente reportadas en la experiencia post-marketing con el paricalcitol inyectable. Las reacciones adversas están presentadas por sistema. Trastornos del sistema inmune: Reacciones alérgicas, urticaria, edema facial y bucal. Trastornos del sistema nervioso: Trastornos del gusto (sabor metálico) Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: rash, prurito.

FARMACOLOGIA CLINICA

Mecanismo de Acción: El Paricalcitol es un análogo sintético de la vitamina D. Se ha demostrado que la vitamina D y el Paricalcitol reducen los niveles de la hormona paratiroidea (PTH).

Farmacocinética:

• Distribución: La farmacocinética del Paricalcitol ha sido estudiada en pacientes con Insuficiencia renal crónica (IRC) que requieren hemodiálisis. El Paricalcitol se administra como inyección en bolo intravenoso. Dentro de dos horas después de la administración de dosis que van desde 0,04 a 0,24 mcg/kg, las concentraciones de Paricalcitol disminuyeron rápidamente; por lo tanto, las concentraciones de paricalcitol declinaron linealmente-log con una vida media de alrededor de 15 horas. No se observó acumulación de Paricalcitol con dosis múltiples.

• Eliminación: Paricalcitol es eliminado principalmente por la excreción hepatobiliar; el 74% de una dosis radiactiva se recupera en las heces y el 16% de una dosis radiactiva se detecta en orina. La mayoría de la exposición sistémica era de la droga madre. Dos metabolitos de menor importancia, relacionados con paricalcitol, fueron detectados en el plasma humano. Un metabolito fue identificado como 24(R)-hydroxi paricalcitol; este metabolito es menos activo que el paricalcitol en un modelo in vivo de rata con supresión de PTH.

• Metabolismo: Varios metabolitos fueron detectados en la orina y las heces, sin paricalcitol perceptible en la orina. Los datos in vitro sugieren que el paricalcitol es metabolizado por múltiples enzimas hepáticas y no-hepáticas, incluyendo CYP24 mitocondrial, así como CYP3A4 y UGT1A4. Los metabolitos identificados incluyen el producto 24(R)-hydroxilación (presente en bajos niveles en el plasma), también el 24,26- y 24,28-dihidroxilación y glucuronidación directa. Paricalcitol no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A en concentraciones hasta los 50nM (21 ng/mL). Se observó una inducción menos del doble para CYP2B6, CYP2C9 y CYP3A4 en concentraciones similares del paricalcitol. La proteína plasmática in vitro ligada al Paricalcitol fue extensa (>99,9%) y no saturable sobre el rango de concentración de 1 a 100 ng/mL.

tabla 1. características farmacocinéticas del paricalcitol en pacientes irc (0,24 mcg/dosis kg)

Pruebas de Laboratorio: En estudios placebo-controlados, el Paricalcitol redujo los niveles de fosfatasa alcalina totales del suero.

Poblaciones Especiales:

• Sexo, raza y edad: No se han observado diferencias relacionadas con la farmacocinética en sexo. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debido a la raza. La farmacocinética de paricalcitol en mayores de 65 años y menores de 18 años no ha sido estudiada.

• Insuficiencia renal: Los estudios en pacientes con daño renal crónico demuestran que el paricalcitol suprime los niveles de PTH con una diferencia poco significativa en la incidencia de hipercalcemia o hiperfosfatemia cuando se compara con placebo. Sin embargo, el fósforo del suero, calcio y calcio x fósforo (Ca x P) pueden aumentar cuando se administra paricalcitol.

• Insuficiencia hepática: La concentración de Paricalcitol libre en pacientes con daño hepático leve a moderado son similares a los sujetos sanos y no es necesario ajustes en la dosis en pacientes de esta población. No hay experiencia en pacientes con daño hepático severo.

• Interacción de drogas: Aunque no se ha estudiado con Paricalcitol inyección, el efecto del ketoconazol en la farmacocinética del Paricalcitol cápsulas se ha estudiado en sujetos sanos. El Cmax del Paricalcitol fue mínimamente afectado, pero el ABC O-„V aproximadamente se dobló en presencia del ketoconazol. El promedio de la vida media del paricalcitol fue de 17.0 horas en la presencia del ketoconazol con respecto a 9.8 horas, cuando el paricalcitol fue administrado solo.

• Estudios Clínicos Pacientes adultos: En tres estudios fase III, placebo controlado de 12 semanas, en pacientes con daño renal crónico con diálisis, la dosis de Paricalcitol se comenzó con 0,04 mcg/kg tres veces por semana. La dosis se aumentó en 0,04 mcg/kg cada dos semanas hasta que los niveles de hormona paratiroidea intactos (iPTH) fueron disminuidos al menos al 30% de la línea basal o en una quinta escalada conducida a la dosis de 0,24 mcg/kg, o iPTH cayó a menos de 100 pg/mL, o el producto Ca x P fue mayor que 75 dentro de cualquier período de dos semanas, o el calcio sérico llegó a ser mayor que 11,5 mg/dL en cualquier momento. Los pacientes tratados con Paricalcitol lograron una reducción del iPTH media de 30% dentro de seis semanas. En estos estudios, no hubo gran diferencia en la incidencia de hipercalcemia o hiperfosfatemia entre pacientes tratados con Paricalcitol y con placebo. Los resultados de estos estudios fueron los siguientes:

tabla 2

Un estudio de seguridad abierto, a largo plazo en 164 pacientes con IRC (dosis media de 7,5 mcg tres veces por semana) demostró que el Ca sérico medio, P y Ca x P permanecieron dentro de los rangos clínicamente apropiados con reducción de la PTH (disminución media de 319 pg/mL en 13 meses.)

• Paciente Pediátrico: Se analizó la seguridad y la eficacia del paricalcitol inyectable en pacientes pediátricos en un estudio de 12 semanas randomizado, doble ciego, placebo-controlado en 29 pacientes pediátricos, de 5-19 años, en etapa final del daño renal en hemodiálisis. Casi todos los pacientes habían recibido vitamina D de alguna forma antes del estudio. Setenta y seis por ciento de los pacientes eran masculinos, 52% eran caucásicos y 45% eran Africano-Americanos. La dosis inicial de paricalcitol fue de 0.04 mcg/kg 3 veces a la semana, basada en el nivel del iPTH de < 500 pg/mL o 0.08 mcg/kg 3 veces a la semana basado en un nivel de iPTH de =500 pg/mL respectivamente. La dosis de Paricalcitol fue ajustada en 0.04 mcg/kg, incremento basado en el nivel sérico de iPTH, calcio, y Ca x P. El promedio del nivel basal del iPTH fue de 841 pg/mL para los 15 pacientes tratados con Paricalcitol y 740 pg/mL para los 14 pacientes tratados con placebo El promedio de la dosis de Paricalcitol administrada fue de 4.6 mcg (rango: 0.8 mcg - 9.56 mcg). Diez de los 15 pacientes (67%) tratados con paricalcitol y 2 de los 14 pacientes tratados con placebo completaron el estudio. Diez de los pacientes tratados con placebo (71%) fueron discontinuados debido a excesiva elevación del nivel de iPTH definida por dos mediciones consecutivas de iPTH > 700pg/mL y mayor que el nivel basal después de 4 semanas de tratamiento. En el análisis primario de la eficacia, 9 de 15 pacientes (60%) del grupo de paricalcitol tenían 2 disminuciones consecutivas del 30% del iPTH del nivel basal comparado con 3 de 14 pacientes (21%) del grupo del placebo (95% CI para la diferencia entre los grupos -1%, 63%). Durante el estudio ningún paciente en el grupo de paricalcitol o del grupo placebo desarrollaron hipercalcemia (definido durante el estudio como por lo menos un valor de calcio > 11.2 mg/dL)

INDICACIONES: Paricalcitol está indicado para la prevención y tratamiento de hiperparatiroidismo secundario asociado con daño renal crónico.

ADVERTENCIAS: Sobredosis aguda de Paricalcitol puede causar hipercalcemia y requiere atención de emergencia. Durante el ajuste de la dosis, se deberá monitorear el calcio sérico y niveles de fósforo rigurosamente. Si se desarrolla hipercalcemia clínicamente importante, la dosis debería ser reducida o interrumpida. La administración crónica de Paricalcitol puede poner a los pacientes en riesgo de hipercalcemia, producto Ca x P elevado y calcificación metastásica. Los signos y síntomas de intoxicación con vitamina D asociados con hipercalcemia incluyen: Precoces: Debilidad, dolor de cabeza, somnolencia, náuseas, vómitos, boca seca, constipación, dolor muscular, dolor de huesos y sensación de sabor metálico. Tardíos: Anorexia, pérdida de peso, conjuntivitis (cálcica), pancreatitis, fotofobia, rinorrea, prurito, hipertermia, disminución de la libido, BUN elevado, hipercolesterolemia, AST y ALT elevado, calcificación ectópica, hipertensión, arritmias cardíacas, somnolencia, muerte, y extrañamente psicosis evidente. El tratamiento en pacientes con hipercalcemia clínicamente importante consiste en la reducción inmediata de la dosis o interrupción de la terapia con Paricalcitol e incluye una dieta con bajo contenido de calcio, e interrupción de los suplementos cálcicos, movilización del paciente, atención en la falta de equilibrio de electrolitos y fluidos, evaluación de alteraciones electrocardiográficas (crítico en pacientes que reciben digital) y diálisis peritoneal o hemodiálisis contra un dializado libre de calcio, como seguridad. Los niveles séricos de calcio deben ser monitoreados frecuentemente hasta alcanzar la normocalcemia. Los componentes relacionados con vitamina D o fosfato no deberían ser tomados junto con Paricalcitol.

PRECAUCIONES

General: La toxicidad a los digitálicos es potenciada por hipercalcemia de cualquier causa, por lo tanto se debe tener precaución cuando los compuestos digitálicos se prescriben conjuntamente con Paricalcitol. Si los niveles de PTH son inhibidos a niveles anormales pueden desarrollarse enfermedades óseo adinámicas (enfermedad ósea por bajo intercambio óseo).

Información al Paciente: Al paciente se le debiera informar que, para asegurar la eficacia de la terapia con Paricalcitol, es importante seguir una dieta suplementada de calcio y con restricción de fósforo. Pueden ser necesarios apropiados de componentes que liguen el fosfato para controlar los niveles de fósforo séricos en pacientes con deterioro renal crónico (IRC), pero debe ser evitado el uso excesivo de componentes que contienen aluminio. Los pacientes deben ser cuidadosamente informados acerca de los síntomas de hipercalcemia.

Pruebas Esenciales de Laboratorio: Durante las dosis de ajuste y antes de la dosificación establecida con paricalcitol se requieren test de laboratorio con más frecuencia. Una vez que se ha establecido la dosis, el fósforo y el calcio séricos deben ser medidos al menos una vez al mes. Los niveles de PTH en suero o plasmático se recomienda cada tres meses. (ver DOSIS y ADMINISTRACIÓN)

Interacciones de la Droga: No se han llevado a cabo estudios específicos sobre interacciones con Paricalcitol inyección. La toxicidad con digitales es potenciada por hipercalcemia de cualquier causa, por lo tanto debería ser aplicada cuando los compuestos digitálicos se prescriben conjuntamente con Paricalcitol.

Carcinogenicidad, Mutagenicidad, Efectos sobre la Fertilidad: En un estudio de carcinogenicidad en 104 semanas en ratones CD-1, fue observado un aumento en la incidencia de leiomioma y de leiomiosarcoma uterinos con dosis subcutáneas de 1 a 10 mcg/kg (< 1 a 3 veces el máximo recomendado para humanos, dosis semanal de 0,72 mcg/kg, basados en el área superficial corporal, mg/m2). El índice de la incidencia de leiomioma uterino era significativamente diferente que el grupo control en dosis más altas de 10 mcg/kg. En un estudio de carcinogenicidad en 104 semanas en ratas, había una incidencia creciente de feocromocitoma suprarrenal benigno en dosis subcutáneas de 0,15 a 1,5 mcg/kg (=1 veces el máximo recomendado para humanos, dosis semanal de 0,72 mcg/kg, basados en el área superficial corporal, mg/m2). La incidencia creciente de feocromocitoma en ratas se puede relacionar con la alteración de la homeostasis del calcio por paricalcitol. El Paricalcitol no demostró toxicidad genética in vitro con o sin activación metabólica en los ensayos de mutagenicidad microbiana (Test de Ames), en ensayo de mutagenicidad en linfoma de ratón (L5178Y) o en ensayo de aberración cromosómica de célula de linfocito humano. El Paricalcitol no afectó la fertilidad (macho o hembra) en ratas con dosis intravenosas de hasta 20 mcg/kg/dosis [equivalente a 13 veces la dosis más alta recomendada para humanos (0,24 mcg/kg) basado en un área de superficie, mg/m2]

Uso en Embarazo: Embarazo Categoría C Se ha demostrado que el Paricalcitol causa disminuciones mínimas en la viabilidad fetal (5%) cuando se administra diariamente a conejos en una dosis de 0,5 veces la dosis en humanos de 0,24 mcg/kg (basado en un área de superficie, mg/m2} y cuando se administra en ratas en una dosis de dos veces la dosis en humanos de 0,24 mcg/kg (basado en los niveles plasmáticos de exposición). En las dosis más altas testeadas (20 mcg/kg tres veces a la semana en ratas, 13 veces la dosis en humanos de 0,24 mcg/kg basada en área de superficie), hubo un importante aumento de la mortalidad de ratas recién nacidas en dosis que fueron maternalmente tóxicas (hipercalcemia). No se observaron otros efectos en el desarrollo de la descendencia. El Paricalcitol no fue teratogénico en las dosis testeadas. No existen estudios bien controlados y adecuados en mujeres embarazadas. El Paricalcitol debiera usarse durante el embarazo, sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto.

Madres Nodrizas: No se sabe si el Paricalcitol es excretado en la leche humana. Debido a que muchas drogas son excretadas en la leche humana, debe tenerse mucha precaución cuando se administra Paricalcitol a madres nodrizas.

Uso Pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia del Paricalcitol en pacientes pediátricos. Hay experiencia limitada con el uso del paricalcitol inyección en pacientes con menos de 18 años de edad (véase Estudios clínicos en pacientes Pediátricos).

Uso Geriátrico: De los 40 pacientes que recibieron Paricalcitol en los tres estudios de IRC controlados, placebo y fase III, diez pacientes tenían 65 años o más. En estos estudios, no se observaron diferencias en la eficacia o seguridad en general, entre pacientes de 65 años o más y pacientes jóvenes.

PRESENTACIÓN: Paricalcitol Inyectable de 5 mcg/mL se presenta en Frasco ampolla de dosis única de 1 y 2 mL.

tabla 7

SOBREDOSIS: La sobredosis de Paricalcitol puede llevar a una hipercalcemia (ver ADVERTENCIAS).