VFEND M.R. COMPRIMIDOS

Comprimidos

(VORICONAZOL )

Antimicóticos sistémicos (J2A)

CONSERVACIÓN

Caducidad: voriconazol polvo para solución para infusión: 2 años. VFEND es un liofilizado estéril sin conservantes de dosis única. Por lo tanto, desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente una vez reconstituido. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y condiciones de conservación antes de su utilización son responsabilidad del usuario debiéndose mantener a 2-8 °C durante un período máximo de 24 horas. Se ha demostrado que la estabilidad química y física en uso es de 24 horas entre 2 °C y 8 °C. Concentrado reconstituido: almacenar a 2-8 °C hasta por 24 horas (en refrigerador).

COMPOSICIÓN

Polvo para solución para infusión: frasco-ampolla conteniendo 200mg de voriconazol, equivalente a una solución de 10mg/ml después de ser reconstituida. Forma farmacéutica: voriconazol polvo para solución para infusión es un polvo liofilizado blanco que contiene teóricamente 200mg de voriconazol en un frasco-ampolla de vidrio transparente de 30ml. Lista de excipientes: éter sulfobutílico de-ciclodextrina sódica (SBECD). Agua para inyección.

CONTRAINDICACIONES

Voriconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al voriconazol o a algún excipiente de la fórmula. Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol con sustratos de la isoenzima CYP3A4 tales como terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina, dado que las concentraciones incrementadas de estos productos pueden generar prolongación del intervalo QTc con la aparición infrecuente de taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). La coadministración de voriconazol y rapamicina está contraindicada, dado que es posible que voriconazol pueda incrementar las concentraciones de rapamicina en individuos sanos (ver Interacciones). La coadministración de voriconazol con rifampicina, carbamazepina y barbituratos de acción prolongada (ej.: fenobarbital) está contraindicada, dado que estas drogas pueden producir descensos de las concentraciones de voriconazol de modo significativo (ver Interacciones). La coadministración con alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos de CYP3A4, está contraindicada dado que las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden incrementarse y ocasionar efectos ergotamínicos.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD

Los estudios de toxicidad de dosis repetidas de voriconazol indican que el hígado es el órgano blanco. La hepatotoxicidad ocurre a niveles plasmáticos similares a aquellos que se obtienen a dosis terapéuticas en humanos, en común con otros agentes antimicóticos. En ratas, ratones y perros, el voriconazol también induce cambios suprarrenales mínimos. Estudios convencionales de seguridad farmacológica, de potencial de genotoxicidad y carcinogenicidad no revelan un peligro especial para humanos. En estudios de reproducción, el voriconazol mostró ser teratogénico en ratas y embriotóxico en conejos, frente a exposiciones sistémicas iguales a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En estudios de desarrollo pre y posnatal en ratas a niveles de exposición menores que las que se obtienen en humanos a las dosis terapéuticas, el voriconazol prolongó la duración de la gestación y el trabajo de parto y produjo distocia con la consecuente mortalidad materna y redujo la sobrevivencia perinatal de las crías. Los efectos en el parto probablemente son mediados por mecanismos específicos para la especie, incluyendo una disminución de los niveles de estradiol y son consistentes con lo observado con otros agentes antimicóticos azoles. Datos preclínicos respecto del vehículo intravenoso, SBECD indicaron que los efectos principales fueron la vacuolización del epitelio del tracto urinario y la activación de macrófagos en el hígado y los pulmones, en estudios de toxicidad de dosis repetidas. Como el resultado del GPTM (prueba de maximización en cobaya), fue positivo, el médico debe tener en cuenta el posible potencial de hipersensibilidad a la formulación de administración intravenosa. Los estudios estándar de genotoxicidad y los estudios de reproducción con el excipiente SBECD, no revelaron la existencia de un riesgo especial para el hombre. No se realizaron estudios de carcinogenicidad con SBECD. Se ha demostrado que una impureza, presente en el excipiente SBECD, es un agente alquilante mutágenico, con evidencia de carcinogenicidad en roedores. Esta impureza debe ser considerada como una sustancia de potencial carcinogénico para el hombre. A la vista de estos datos, la duración del tratamiento con la presentación de administración por vía intravenosa no debe ser superior a 6 meses.

EFECTOS INDESEABLES

El perfil de seguridad de voriconazol está sustentado en una base de datos correspondientes a más de 2.000 sujetos (1.493 pacientes participantes en estudios de investigación clínica). Esto representa a una población heterogénea, en la que se tienen sujetos con enfermedades hematológicas malignas, pacientes infectados con HIV con candidiasis esofágica e infecciones micóticas refractarias al tratamiento, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. 558 pacientes recibieron tratamiento con voriconazol durante más de 12 semanas, con 136 pacientes que estuvieron en tratamiento por más de 6 meses. La siguiente tabla incluye reacciones adversas al tratamiento y/o estudios compasivos/extensos, si es posible relacionar la causalidad. Los efectos adversos más comúnmente reportados fueron trastornos visuales, fiebre, erupción cutánea, vómito, náusea, diarrea, dolor de cabeza, edema periférico y dolor abdominal. La severidad de los eventos adversos generalmente fue de leve a moderada. No se encontraron diferencias clínicamente significativas cuando los datos de seguridad se analizaron de acuerdo con la edad, raza o género. Alteraciones visuales: los trastornos visuales relacionados al tratamiento con voriconazol fueron muy comunes. En estudios clínicos, aproximadamente el 30% de los individuos experimentó percepción visual alterada/aumentada, visión borrosa, cambio en la percepción del color o fotofobia. Los disturbios visuales son transitorios y completamente reversibles, los cuales se resuelven espontáneamente dentro de los siguientes 60 minutos. Se tiene evidencia de la atenuación de estas reacciones con la administración repetida de dosis de voriconazol. Este tipo de trastornos son generalmente leves, rara vez resultan en discontinuación y no se han asociado con secuelas a largo plazo. Las alteraciones visuales pueden ser asociadas con niveles plasmáticos y/o dosis elevadas. El mecanismo de acción es desconocido, aunque el sitio de acción más probable es dentro de la retina. En un estudio con voluntarios sanos se investigó el efecto del tratamiento con voriconazol sobre la función retiniana, el voriconazol produjo una disminución de la amplitud de onda del electroretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Los cambios en el ERG no progresaron a lo largo de 29 días de tratamiento y fueron completamente reversibles al suspender el tratamiento. El efecto del voriconazol en la función visual se desconoce si el tratamiento continúa más allá de 29 días. Reacciones dermatológicas: las reacciones dermatológicas fueron comunes en pacientes tratados con voriconazol. En estudios clínicos, se informaron erupciones cutáneas en un 19% (278/1.493) de los pacientes tratados con voriconazol, pero esos pacientes tenían serias enfermedades subyacentes y se encontraban recibiendo múltiples medicamentos en forma concomitante. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de severidad leve a moderada. Los pacientes han desarrollado reacciones cutáneas serias, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (poco común), necrólisis epidérmica tóxica (raro) y eritema multiforme (raro) durante el tratamiento con voriconazol. Si los pacientes desarrollan erupciones, deben ser vigilados en forma cercana y se debe suspender la administración de voriconazol si las lesiones progresan. Se han reportado reacciones de fotosensibilidad en la piel, especialmente durante tratamientos de larga duración (ver Advertencias). Pruebas de funcionamiento hepático: la incidencia total de las anormalidades en las transaminasas, clínicamente significativas, en el programa clínico de voriconazol fue de 13,4% (200/1.493) de los pacientes tratados con voriconazol. Las anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático pueden estar asociadas con incrementos de los niveles plasmáticos y/o dosis elevadas. La mayoría de las pruebas de función hepática anormales se corrigen sin necesidad de realizar ajuste en la dosis, en otros casos si se ha realizado dicho ajuste, incluyendo la descontinuación de la terapia en algunos casos. El voriconazol ha sido asociado en forma poco común con casos severos de hepatotoxicidad, en pacientes con otros padecimientos severos. Esto incluye casos de ictericia, y casos de hepatitis y daño hepático mortal. Reacciones relacionadas a la infusión: durante la infusión de la formulación de voriconazol por vía intravenosa en pacientes sanos, han ocurrido reacciones de tipo anafilactoide, incluyendo enrojecimiento, fiebre, sudoración, taquicardia, sensación de opresión torácica, disnea, sensación de languidez, náusea, prurito y erupción cutánea. Los síntomas aparecieron inmediatamente tras la iniciación de la infusión (ver Advertencias).

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: No se cuenta con información adecuada sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado una toxicidad reproductiva en altas dosis (ver Farmacocinética. Datos preclínicos de seguridad).

El riesgo potencial para los humanos es desconocido. Voriconazol no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto.

Mujeres en edad fértil: las mujeres en edad fértil deben utilizar siempre un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento. Lactancia: la excreción de voriconazol en la leche materna no ha sido investigada. Debe interrumpirse la lactancia al comienzo del tratamiento con voriconazol.

FARMACOCINÉTICA

Características farmacocinéticas generales: La farmacocinética de voriconazol ha sido descrita en sujetos sanos, en poblaciones especiales y en pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día, durante 14 días, en pacientes con riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas sólidas del tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de una rápida y consistente absorción, acumulación y farmacocinética no lineales, fueron concordantes con las observadas en individuos sanos. La farmacocinética de voriconazol no es lineal debido a la saturación de su metabolismo. Cuando se aumenta la dosis, se observa un incremento en la exposición al fármaco mayor al proporcional. Se calcula que en promedio, el incremento en la dosis oral de 200 mg a 300 mg dos veces al día, alcanza un incremento de 2,5 veces en exposición (ABCt). Cuando son administrados los regímenes posológicos de inicio recomendados para las vías oral e intravenosa, las concentraciones plasmáticas próximas al estado de equilibrio son alcanzadas durante las primeras 24 horas de la administración del medicamento. Si no se administra la dosis de inicio, ocurre una acumulación durante la administración de dosis repetidas 2 veces al día, alcanzando las concentraciones plasmáticas de voriconazol en estado de equilibrio al 6° día en la mayoría de los individuos.

Absorción: Voriconazol es absorbido rápida y casi completamente después de la administración oral, alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en 1 a 2 horas después de la administración. La biodisponibilidad de voriconazol administrado por vía oral, se calcula que es de 96%. Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol junto con una dieta con alto contenido en grasas, la Cmáx y ABCt disminuyen en un 34 y 24%, respectivamente. La absorción de voriconazol no es afectada por los cambios en el pH gástrico. Distribución: se calcula que el volumen de distribución de voriconazol en estado de equilibrio es de 4,6l/kg, sugestivo de su amplia distribución en los tejidos. Se calcula que la unión a las proteínas plasmáticas es de 58%. La evaluación de las muestras de líquido cefalorraquídeo de ocho pacientes tratados en un programa de apoyo compasivo, mostraron concentraciones de voriconazol detectables en todos los pacientes.

Metabolismo: Estudios in vitro han mostrado que voriconazol es metabolizado por las isoenzimas hepáticas del citocromo P-450, CYP2C19, CYP2C9, y CYP3A4. La variabilidad interindividual de la farmacocinética de voriconazol es elevada. Los estudios in vivo indican que CYP2C19 juega un papel clave en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima presenta polimorfismo genético. Por ejemplo, se puede esperar que entre el 15-20% de la población asiática presente déficit en el metabolismo. Para las razas negra y caucásica, el porcentaje esperado de dicho déficit es de 3-5%. Estudios conducidos en individuos sanos de origen japonés y caucásico, han demostrado que esta deficiencia en el metabolismo presenta en promedio una exposición 4 veces mayor de voriconazol (ABCt), en comparación con su contraparte homocigota, los cuales son metabolizadores más activos. Los individuos que son metabolizadores activos heterocigotos muestran en promedio un aumento de 2 veces mayor en la exposición a voriconazol que la de sus contrapartes que son metabolizadores activos homocigotos. El metabolito principal de voriconazol es el N-óxido, el cual corresponde al 72% de los metabolitos radiomarcados en el plasma circulante. Dicho metabolito presenta una mínima actividad antimicótica y no contribuye a la eficacia total de voriconazol. Excreción: el voriconazol es eliminado vía metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis excretada sin cambios en la orina. Después de la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente un 80% de la radioactividad se recupera en la orina en el caso de dosis intravenosas múltiples, y un 83% después de la administración de dosis repetidas por vía oral. La mayor parte (>94%) de la radioactividad total es excretada durante las primeras 96 horas tanto para la administración oral como intravenosa. La vida media terminal de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas después de la administración de 200mg (vía oral). Debido a que la farmacocinética no es lineal, la vida media terminal no es útil para calcular la acumulación o eliminación de voriconazol. Relaciones farmacocinética-farmacodinamia (FC/FD): en 10 estudios terapéuticos, la mediana para el promedio y las concentraciones plasmáticas máximas en los sujetos individuales a través de los estudios fue de 2.425 ng/mL (rango inter-cuartil 1.193 a 4.380ng/mL) y 3.742 ng/mL (rango inter-cuartil 2.027 a 6.302ng/mL), respectivamente. No se encontró una asociación positiva entre el promedio, las concentraciones mínima y máxima plasmáticas de voriconazol y la eficacia en el estudio terapéutico. Los análisis FC/FD de los datos de los estudios clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones en los resultados de las pruebas de funcionamiento hepático, así como en las alteraciones visuales. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes: sexo: en un estudio con administración de dosis múltiples por vía oral, la Cmáx y el ABC en mujeres jóvenes, sanas, fue de 83% y 113% respectivamente mayor que en hombres jóvenes, sanos (18-45 años). En el mismo estudio, no se observaron diferencias significativas en la Cmáx y el ABCt entre ancianos sanos de sexo masculino y femenino (>65 años). En el programa clínico, no se realizó ningún ajuste en la dosis basándose en el sexo de los pacientes. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en pacientes femeninos y masculinos fueron similares. Por lo tanto, no es necesario realizar un ajuste en la dosis en base al sexo de los pacientes.

Ancianos: En un estudio de dosis múltiple por vía oral, la Cmáx y el ABCt en ancianos sanos del sexo masculino (>65 años), fueron 61% y 86% mayores, respectivamente, que las observadas en hombres sanos jóvenes (18-45 años). No se encontraron diferencias significativas en la Cmáx y el ABCt entre mujeres sanas de edad avanzada (>65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años). En los estudios terapéuticos, no se realizó ningún ajuste en la dosis basado en la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad del paciente. Sin embargo, el perfil de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y de edad avanzada fue similar y, por lo tanto, en pacientes ancianos no es necesario ajustar la dosis. Insuficiencia renal: en un estudio con dosis única (200mg) por vía oral en pacientes con función renal normal, con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina 41-60ml/min) y con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina <20ml/min), la farmacocinética de voriconazol no se modificó significativamente por el daño renal. La unión de voriconazol a las proteínas plasmáticas fue similar en los sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal.(ver Dosificación) En pacientes con disfunción renal moderada a severa (niveles de creatinina en suero > micromol/l (2,5mg/dl), se produce la acumulación del vehículo intravenoso, ESBCD. (ver Dosificación)

Insuficiencia hepática: Después de la administración oral de una dosis única de voriconazol (200mg), el ABC fue 233% mayor en individuos con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B), comparada con los individuos con función hepática normal. La unión de voriconazol a proteínas no fue afectada por el daño en la función hepática. En un estudio con administración de dosis repetidas por vía oral, el ABCt fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child-Pugh B) que estaban recibiendo dosis de mantenimiento de 100mg dos veces al día, y en sujetos con función hepática normal con administración de dosis de 200mg dos veces al día. No se tienen datos farmacocinéticos de pacientes con cirrosis hepática severa (Child-Pugh C). Para más información (ver Dosificación)

COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: 50 mg o 200 mg de voriconazol.

FARMACOLOGÍA

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: no se conoce antídoto para voriconazol; en caso de sobredosis se recomienda tratar los síntomas y adoptar medidas de soporte. También puede ser considerado el lavado gástrico. Voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro, con actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans), y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas. Además, voriconazol muestra in vitro actividad antimicótica contra patógenos micóticos emergentes, tales como Scedosporium o Fusarium los cuales presentan una limitada susceptibilidad a los agentes antimicóticos existentes. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición en el hongo del citocromo P-450, mediado por desmetilación del 14 -esterol, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol. Microbiología: se ha demostrado la eficacia clínica para Aspergillus spp incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., incluyendo C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis y C. guilliermondii, Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp. Otras infecciones micóticas tratadas (a menudo con respuesta parcial o completa, ver más adelante en Experiencia clínica) incluyen casos aislados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. Incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp. incluyendo infecciones por T. beigelii. Se ha estudiado la actividad de voriconazol in vitro en aislados clínicos para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, y con la mayoría de las cepas, la inhibición fue lograda a concentraciones en el rango de 0,05 a 2mg/mL de voriconazol. Se ha demostrado la actividad in vitro contra los siguientes patógenos: Curvularia spp., y Sporothrix spp., pero su importancia clínica es desconocida. Previo al tratamiento, deben ser aislados e identificados los organismos causantes de la patología mediante cultivos micóticos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología). El tratamiento debe instituirse antes de que se conozcan los resultados de los cultivos y otras pruebas de laboratorio; sin embargo, una vez que los resultados estén disponibles, la terapia antimicótica debe ser ajustada a los resultados de las pruebas correspondientes. Se han identificado especímenes clínicos aislados con disminución de la susceptibilidad a voriconazol. Sin embargo, las elevaciones de las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) en pacientes infectados con organismos resistentes a otros azoles, no siempre se correlacionan con un fracaso clínico. La correlación de la actividad in vitro con los resultados clínicos, es difícil de adecuar debido a la complejidad de los pacientes estudiados en estudios clínicos, por lo que los puntos de quiebre para voriconazol aún deben ser establecidos. Experiencia clínica: en esta sección se define como tratamiento exitoso a la respuesta parcial o completa. Infecciones por Aspergillus-eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronóstico: voriconazol tiene actividad antimicótica in vitro contra Aspergillus spp. La eficacia y el beneficio de sobrevida del tratamiento con voriconazol comparado con el tratamiento convencional con anfotericina B, en el tratamiento primario de aspergilosis aguda invasora, se demostró en un estudio abierto, randomizado, multicéntrico, en 277 pacientes inmunocomprometidos, durante 12 semanas de tratamiento. Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución total o parcial de todos los síntomas, signos, trastornos radiográficos/broncoscópicos atribuibles a la enfermedad presentes al inicio) en 53% de los pacientes tratados con voriconazol, comparado con 31% de los pacientes tratados con el comparador. El índice de sobrevida a 84 días para voriconazol fue significativamente mayor estadísticamente respecto del comparador y se demostró beneficio clínicamente y estadísticamente significativo a favor de voriconazol para las variables tiempo para la muerte así como el tiempo para la suspensión de tratamiento debido a toxicidad. Este estudio confirma los hallazgos de un estudio anterior, de diseño prospectivo, donde hubo desenlaces positivos para sujetos con factores de riesgo de pronóstico malo, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped, y de modo particular, infecciones cerebrales (habitualmente asociadas a mortalidad de casi 100%). Los estudios incluyeron las variantes de tipo cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada de aspergilosis en pacientes con trasplante de médula ósea y trasplante de órgano sólido, enfermedades hematológicas malignas, cáncer y sida. Infecciones severas refractarias por Candida: el estudio abarcó a 55 pacientes con infecciones severas refractarias sistémicas por Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasivas) donde el tratamiento antimicótico anterior, particularmente con fluconazol, ha sido inefectivo. En 24 pacientes se observó respuesta efectiva (15 de ellos con respuesta completa y 9 con respuesta parcial). En infecciones con especies no albicans resistentes a fluconazol, un resultado exitoso se observó en 3/3 C. krusei (respuesta completa) y en 6/8 C. glabrata (5 casos con respuesta total y 1 con respuesta parcial). Los datos de eficacia clínica fueron sustentados por datos de susceptibilidad limitados. Otros patógenos micóticos serios poco frecuentes: el voriconazol ha mostrado ser efectivo contra los siguientes patógenos micóticos poco frecuentes: Scedosporium spp. Se observó una favorable respuesta a la terapia con voriconazol en 16 pacientes (6 respuestas completas y 10 parciales) de 28 (55%) con infección por S. apiospermum y en 2 pacientes (ambas respuestas parciales) de 7 (29%) con infección por S. prolificans. Además se observó una respuesta satisfactoria en 1 de 3 pacientes con infecciones mixtas. Fusarium spp. Siete pacientes (3 respuestas completas y 4 parciales) de 17 (41%) fueron tratados exitosamente con voriconazol. De estos 7 pacientes, 3 tenían infección en el ojo, 1 tenía infección en senos paranasales y 3 tenían infección diseminada. Cuatro pacientes adicionales con fusariosis tenían infección causada por varios organismos; dos de ellos tuvieron resultados favorables. La mayoría de los pacientes que recibieron tratamiento con voriconazol, para las infecciones infrecuentes mencionadas anteriormente, presentaron intolerancia o refractariedad al tratamiento antimicótico previo. Duración del tratamiento: el voriconazol, ya sea por vía oral o intravenosa, permite flexibilidad en el cuidado del paciente y la posibilidad de prolongar el tratamiento cuando es indicado. En estudios clínicos, 558 pacientes recibieron terapia con voriconazol durante más de 12 semanas, con 136 pacientes tratados por más de seis meses. Estudios clínicos en niños: se trataron con voriconazol 61 pacientes pediátricos, los que tenían edades entre 9 meses y 15 años, con infecciones micóticas invasivas probables o confirmadas. Esta población incluía 34 pacientes con edades entre 2 y menos de 12 años y 20 pacientes con edades entre 12 y 15 años. La mayoría (57/61) había recibido terapia antimicótica previa con resultados desfavorables. Los estudios terapéuticos incluyeron a 5 pacientes con edades de 12-15 años, el resto de los pacientes recibió voriconazol en programas de uso compasivo. Las enfermedades de base en estos pacientes incluyeron patologías hematológicas malignas y anemia aplástica (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección tratada más comúnmente fue la aspergilosis (43/61; 70%).

FARMACOCINÉTICA

Características farmacocinéticas generales: La farmacocinética de voriconazol ha sido descrita en sujetos sanos, en poblaciones especiales y en pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día, durante 14 días, en pacientes con riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas sólidas del tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de una rápida y consistente absorción, acumulación y farmacocinética no lineales, fueron concordantes con las observadas en individuos sanos. La farmacocinética de voriconazol no es lineal debido a la saturación de su metabolismo. Cuando se aumenta la dosis, se observa un incremento en la exposición al fármaco mayor al proporcional. Se calcula que en promedio, el incremento en la dosis oral de 200 mg a 300 mg dos veces al día, alcanza un incremento de 2,5 veces en exposición (ABCt). Cuando son administrados los regímenes posológicos de inicio recomendados para las vías oral e intravenosa, las concentraciones plasmáticas próximas al estado de equilibrio son alcanzadas durante las primeras 24 horas de la administración del medicamento. Si no se administra la dosis de inicio, ocurre una acumulación durante la administración de dosis repetidas 2 veces al día, alcanzando las concentraciones plasmáticas de voriconazol en estado de equilibrio al 6° día en la mayoría de los individuos.

Absorción: Voriconazol es absorbido rápida y casi completamente después de la administración oral, alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en 1 a 2 horas después de la administración. La biodisponibilidad de voriconazol administrado por vía oral, se calcula que es de 96%. Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol junto con una dieta con alto contenido en grasas, la Cmáx y ABCt disminuyen en un 34 y 24%, respectivamente. La absorción de voriconazol no es afectada por los cambios en el pH gástrico. Distribución: se calcula que el volumen de distribución de voriconazol en estado de equilibrio es de 4,6l/kg, sugestivo de su amplia distribución en los tejidos. Se calcula que la unión a las proteínas plasmáticas es de 58%. La evaluación de las muestras de líquido cefalorraquídeo de ocho pacientes tratados en un programa de apoyo compasivo, mostraron concentraciones de voriconazol detectables en todos los pacientes.

Metabolismo: Estudios in vitro han mostrado que voriconazol es metabolizado por las isoenzimas hepáticas del citocromo P-450, CYP2C19, CYP2C9, y CYP3A4. La variabilidad interindividual de la farmacocinética de voriconazol es elevada. Los estudios in vivo indican que CYP2C19 juega un papel clave en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima presenta polimorfismo genético. Por ejemplo, se puede esperar que entre el 15-20% de la población asiática presente déficit en el metabolismo. Para las razas negra y caucásica, el porcentaje esperado de dicho déficit es de 3-5%. Estudios conducidos en individuos sanos de origen japonés y caucásico, han demostrado que esta deficiencia en el metabolismo presenta en promedio una exposición 4 veces mayor de voriconazol (ABCt), en comparación con su contraparte homocigota, los cuales son metabolizadores más activos. Los individuos que son metabolizadores activos heterocigotos muestran en promedio un aumento de 2 veces mayor en la exposición a voriconazol que la de sus contrapartes que son metabolizadores activos homocigotos. El metabolito principal de voriconazol es el N-óxido, el cual corresponde al 72% de los metabolitos radiomarcados en el plasma circulante. Dicho metabolito presenta una mínima actividad antimicótica y no contribuye a la eficacia total de voriconazol. Excreción: el voriconazol es eliminado vía metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis excretada sin cambios en la orina. Después de la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente un 80% de la radioactividad se recupera en la orina en el caso de dosis intravenosas múltiples, y un 83% después de la administración de dosis repetidas por vía oral. La mayor parte (>94%) de la radioactividad total es excretada durante las primeras 96 horas tanto para la administración oral como intravenosa. La vida media terminal de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas después de la administración de 200mg (vía oral). Debido a que la farmacocinética no es lineal, la vida media terminal no es útil para calcular la acumulación o eliminación de voriconazol. Relaciones farmacocinética-farmacodinamia (FC/FD): en 10 estudios terapéuticos, la mediana para el promedio y las concentraciones plasmáticas máximas en los sujetos individuales a través de los estudios fue de 2.425 ng/mL (rango inter-cuartil 1.193 a 4.380ng/mL) y 3.742 ng/mL (rango inter-cuartil 2.027 a 6.302ng/mL), respectivamente. No se encontró una asociación positiva entre el promedio, las concentraciones mínima y máxima plasmáticas de voriconazol y la eficacia en el estudio terapéutico. Los análisis FC/FD de los datos de los estudios clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones en los resultados de las pruebas de funcionamiento hepático, así como en las alteraciones visuales. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes: sexo: en un estudio con administración de dosis múltiples por vía oral, la Cmáx y el ABC en mujeres jóvenes, sanas, fue de 83% y 113% respectivamente mayor que en hombres jóvenes, sanos (18-45 años). En el mismo estudio, no se observaron diferencias significativas en la Cmáx y el ABCt entre ancianos sanos de sexo masculino y femenino (>65 años). En el programa clínico, no se realizó ningún ajuste en la dosis basándose en el sexo de los pacientes. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en pacientes femeninos y masculinos fueron similares. Por lo tanto, no es necesario realizar un ajuste en la dosis en base al sexo de los pacientes.

Ancianos: En un estudio de dosis múltiple por vía oral, la Cmáx y el ABCt en ancianos sanos del sexo masculino (>65 años), fueron 61% y 86% mayores, respectivamente, que las observadas en hombres sanos jóvenes (18-45 años). No se encontraron diferencias significativas en la Cmáx y el ABCt entre mujeres sanas de edad avanzada (>65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años). En los estudios terapéuticos, no se realizó ningún ajuste en la dosis basado en la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad del paciente. Sin embargo, el perfil de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y de edad avanzada fue similar y, por lo tanto, en pacientes ancianos no es necesario ajustar la dosis. Insuficiencia renal: en un estudio con dosis única (200mg) por vía oral en pacientes con función renal normal, con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina 41-60ml/min) y con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina <20ml/min), la farmacocinética de voriconazol no se modificó significativamente por el daño renal. La unión de voriconazol a las proteínas plasmáticas fue similar en los sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal.(ver Dosificación) En pacientes con disfunción renal moderada a severa (niveles de creatinina en suero > micromol/l (2,5mg/dl), se produce la acumulación del vehículo intravenoso, ESBCD. (ver Dosificación)

Insuficiencia hepática: Después de la administración oral de una dosis única de voriconazol (200mg), el ABC fue 233% mayor en individuos con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B), comparada con los individuos con función hepática normal. La unión de voriconazol a proteínas no fue afectada por el daño en la función hepática. En un estudio con administración de dosis repetidas por vía oral, el ABCt fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child-Pugh B) que estaban recibiendo dosis de mantenimiento de 100mg dos veces al día, y en sujetos con función hepática normal con administración de dosis de 200mg dos veces al día. No se tienen datos farmacocinéticos de pacientes con cirrosis hepática severa (Child-Pugh C). Para más información (ver Dosificación)

COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: 50 mg o 200 mg de voriconazol.

FARMACOLOGÍA

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: no se conoce antídoto para voriconazol; en caso de sobredosis se recomienda tratar los síntomas y adoptar medidas de soporte. También puede ser considerado el lavado gástrico. Voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro, con actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans), y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas. Además, voriconazol muestra in vitro actividad antimicótica contra patógenos micóticos emergentes, tales como Scedosporium o Fusarium los cuales presentan una limitada susceptibilidad a los agentes antimicóticos existentes. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición en el hongo del citocromo P-450, mediado por desmetilación del 14 -esterol, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol. Microbiología: se ha demostrado la eficacia clínica para Aspergillus spp incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., incluyendo C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis y C. guilliermondii, Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp. Otras infecciones micóticas tratadas (a menudo con respuesta parcial o completa, ver más adelante en Experiencia clínica) incluyen casos aislados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. Incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp. incluyendo infecciones por T. beigelii. Se ha estudiado la actividad de voriconazol in vitro en aislados clínicos para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, y con la mayoría de las cepas, la inhibición fue lograda a concentraciones en el rango de 0,05 a 2mg/mL de voriconazol. Se ha demostrado la actividad in vitro contra los siguientes patógenos: Curvularia spp., y Sporothrix spp., pero su importancia clínica es desconocida. Previo al tratamiento, deben ser aislados e identificados los organismos causantes de la patología mediante cultivos micóticos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología). El tratamiento debe instituirse antes de que se conozcan los resultados de los cultivos y otras pruebas de laboratorio; sin embargo, una vez que los resultados estén disponibles, la terapia antimicótica debe ser ajustada a los resultados de las pruebas correspondientes. Se han identificado especímenes clínicos aislados con disminución de la susceptibilidad a voriconazol. Sin embargo, las elevaciones de las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) en pacientes infectados con organismos resistentes a otros azoles, no siempre se correlacionan con un fracaso clínico. La correlación de la actividad in vitro con los resultados clínicos, es difícil de adecuar debido a la complejidad de los pacientes estudiados en estudios clínicos, por lo que los puntos de quiebre para voriconazol aún deben ser establecidos. Experiencia clínica: en esta sección se define como tratamiento exitoso a la respuesta parcial o completa. Infecciones por Aspergillus-eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronóstico: voriconazol tiene actividad antimicótica in vitro contra Aspergillus spp. La eficacia y el beneficio de sobrevida del tratamiento con voriconazol comparado con el tratamiento convencional con anfotericina B, en el tratamiento primario de aspergilosis aguda invasora, se demostró en un estudio abierto, randomizado, multicéntrico, en 277 pacientes inmunocomprometidos, durante 12 semanas de tratamiento. Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución total o parcial de todos los síntomas, signos, trastornos radiográficos/broncoscópicos atribuibles a la enfermedad presentes al inicio) en 53% de los pacientes tratados con voriconazol, comparado con 31% de los pacientes tratados con el comparador. El índice de sobrevida a 84 días para voriconazol fue significativamente mayor estadísticamente respecto del comparador y se demostró beneficio clínicamente y estadísticamente significativo a favor de voriconazol para las variables tiempo para la muerte así como el tiempo para la suspensión de tratamiento debido a toxicidad. Este estudio confirma los hallazgos de un estudio anterior, de diseño prospectivo, donde hubo desenlaces positivos para sujetos con factores de riesgo de pronóstico malo, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped, y de modo particular, infecciones cerebrales (habitualmente asociadas a mortalidad de casi 100%). Los estudios incluyeron las variantes de tipo cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada de aspergilosis en pacientes con trasplante de médula ósea y trasplante de órgano sólido, enfermedades hematológicas malignas, cáncer y sida. Infecciones severas refractarias por Candida: el estudio abarcó a 55 pacientes con infecciones severas refractarias sistémicas por Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasivas) donde el tratamiento antimicótico anterior, particularmente con fluconazol, ha sido inefectivo. En 24 pacientes se observó respuesta efectiva (15 de ellos con respuesta completa y 9 con respuesta parcial). En infecciones con especies no albicans resistentes a fluconazol, un resultado exitoso se observó en 3/3 C. krusei (respuesta completa) y en 6/8 C. glabrata (5 casos con respuesta total y 1 con respuesta parcial). Los datos de eficacia clínica fueron sustentados por datos de susceptibilidad limitados. Otros patógenos micóticos serios poco frecuentes: el voriconazol ha mostrado ser efectivo contra los siguientes patógenos micóticos poco frecuentes: Scedosporium spp. Se observó una favorable respuesta a la terapia con voriconazol en 16 pacientes (6 respuestas completas y 10 parciales) de 28 (55%) con infección por S. apiospermum y en 2 pacientes (ambas respuestas parciales) de 7 (29%) con infección por S. prolificans. Además se observó una respuesta satisfactoria en 1 de 3 pacientes con infecciones mixtas. Fusarium spp. Siete pacientes (3 respuestas completas y 4 parciales) de 17 (41%) fueron tratados exitosamente con voriconazol. De estos 7 pacientes, 3 tenían infección en el ojo, 1 tenía infección en senos paranasales y 3 tenían infección diseminada. Cuatro pacientes adicionales con fusariosis tenían infección causada por varios organismos; dos de ellos tuvieron resultados favorables. La mayoría de los pacientes que recibieron tratamiento con voriconazol, para las infecciones infrecuentes mencionadas anteriormente, presentaron intolerancia o refractariedad al tratamiento antimicótico previo. Duración del tratamiento: el voriconazol, ya sea por vía oral o intravenosa, permite flexibilidad en el cuidado del paciente y la posibilidad de prolongar el tratamiento cuando es indicado. En estudios clínicos, 558 pacientes recibieron terapia con voriconazol durante más de 12 semanas, con 136 pacientes tratados por más de seis meses. Estudios clínicos en niños: se trataron con voriconazol 61 pacientes pediátricos, los que tenían edades entre 9 meses y 15 años, con infecciones micóticas invasivas probables o confirmadas. Esta población incluía 34 pacientes con edades entre 2 y menos de 12 años y 20 pacientes con edades entre 12 y 15 años. La mayoría (57/61) había recibido terapia antimicótica previa con resultados desfavorables. Los estudios terapéuticos incluyeron a 5 pacientes con edades de 12-15 años, el resto de los pacientes recibió voriconazol en programas de uso compasivo. Las enfermedades de base en estos pacientes incluyeron patologías hematológicas malignas y anemia aplástica (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección tratada más comúnmente fue la aspergilosis (43/61; 70%).

INDICACIONES

Voriconazol es un antimicótico triazólico de amplio espectro, para las siguientes indicaciones: tratamiento de aspergilosis invasiva; tratamiento de infecciones severas invasivas por Candida resistente a fluconazol (incluyendo C. krusei); tratamiento de infecciones micóticas graves causadas por Scedosporium spp. y Fusarium spp.; VFEND se debe administrar principalmente a pacientes inmunodeprimidos con infecciones progresivas con posible amenaza para la vida.

INCOMPATIBILIDADES

El voriconazol no debe ser infundido en la misma línea o cánula concomitantemente con otras infusiones de medicamentos, incluyendo la nutrición parenteral (por ejemplo: aminofusina plus al 10%). La infusión intravenosa de bicarbonato de sodio al 4,2% no es compatible con voriconazol y no se recomienda para ser usado como diluyente. Se desconoce la compatibilidad con otras concentraciones. Este medicamento no debe ser mezclado con otros productos medicinales, excepto los mencionados. La infusión de hemoderivados y todo complemento de electrolito no debe ocurrir simultáneamente con voriconazol.

INTERACCIONES

A menos que otra cosa se especifique, los estudios de interacciones medicamentosas se han realizado en individuos sanos de sexo masculino, usando dosis múltiples y constantes con voriconazol vía oral de 200 mg, dos veces al día. Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración. Esta sección especifica los efectos de otros productos farmacéuticos sobre voriconazol, los efectos de voriconazol sobre otros productos e interacciones de ambos productos. Las interacciones para las dos primeras secciones, son presentadas en el siguiente orden: contraindicaciones, aquellas que requieren ajuste en dosis, aquellas que requieren monitoreo estricto y finalmente aquellas que no presentan interacciones farmacocinéticas significativas, pero que pueden ser de interés desde el punto de vista clínico en este campo terapéutico. Efectos de otros productos medicinales sobre voriconazol: voriconazol es metabolizado por isoenzimas del citocromo P-450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden incrementar o disminuir los niveles plasmáticos de voriconazol, respectivamente. La exposición a voriconazol es significativamente reducida por la administración concomitante de los siguientes agentes: rifampicina (potente inductor de CYP450): rifampicina (600mg una vez al día) disminuyó Cmáx (concentración plasmática máxima) y ABCt (área bajo la curva de concentración plasmática en el tiempo dentro del intervalo de la dosis) de voriconazol en un 93% y 96% respectivamente. La coadministración de voriconazol y rifampicina está contraindicada. Carbamazepina y barbituratos de acción prolongada (potentes inductores de la CYP450): aunque no está estudiado, se predice que la carbamazepina y los barbituratos de acción prolongada (ej.: fenobarbital) producen una disminución significativa en los niveles plasmáticos de voriconazol. La coadministración de voriconazol con carbamazepina y barbituratos de acción prolongada está contraindicada. Con los siguientes agentes no se requiere ajuste de dosis debido a la menor o insignificantes interacciones farmacocinéticas: cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P-450 y aumentador del pH gástrico): cimetidina (400mg dos veces al día) incrementa Cmáx y ABCt de voriconazol en un 18% y 23% respectivamente. No se recomienda realizar ajustes en la dosis de voriconazol en estos casos. Ranitidina (incrementa el pH gástrico): la ranitidina (150mg, dos veces al día) no tiene efectos significativos sobre Cmáx y ABCt de voriconazol. Antibióticos macrólidos: eritromicina (inhibidor de CYP3A4; 1g, dos veces al día) y azitromicina (500mg una vez al día), no tienen efectos significativos sobre Cmáx y ABCt de voriconazol. Efectos de voriconazol sobre otros medicamentos: voriconazol inhibe la actividad de las isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P-450. De esta manera, voriconazol presenta un potencial para incrementar los niveles plasmáticos de fármacos metabolizados por dichas isoenzimas CYP450. El uso concomitante de los siguientes agentes con voriconazol está contraindicado: terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida y quinidina (sustratos de la CYP3A4): aunque no se ha estudiado, está contraindicada la administración concomitante de voriconazol con terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida y quinidina, debido a que un aumento en las concentraciones plasmáticas de los mismos puede llevar a una prolongación del QTc y provocar la aparición infrecuente de taquicardia ventricular polimórfica (torsade de pointes). Sirolimus (rapamicina) (sustrato de CYP3A4): voriconazol aumentó la Cmáx y el ABC de sirolimus (2 mg dosis única) en 556% y 1.014%, respectivamente. La administración concomitante de voriconazol y sirolimus está contraindicada. Alcaloides de ergotamina (sustratos de CYP3A4): aunque no se ha estudiado, voriconazol puede provocar incremento de las concentraciones plasmáticas de los alcaloides de ergotamina (por ej.: ergotamina y dihidroergotamina), pudiendo ocasionar efectos ergotamínicos. La administración conjunta de voriconazol y alcaloides ergotamínicos está contraindicada. La interacción de voriconazol con los siguientes agentes puede producir una exposición aumentada a estos fármacos. Por lo tanto, un monitoreo cuidadoso y/o un ajuste de dosis debe ser considerado. Ciclosporina (sustrato de CYP3A4): en pacientes estables con trasplante renal, voriconazol ha incrementado la Cmáx y el ABCt de ciclosporina en al menos un 13% y 70% respectivamente. Cuando se inicia un tratamiento con voriconazol y se ha administrado previamente ciclosporina, se recomienda reducir a la mitad la dosis de ciclosporina y se recomienda un cuidadoso monitoreo. Se ha asociado el aumento en el nivel de ciclosporina con nefrotoxicidad. Una vez suspendido el tratamiento con voriconazol, se debe vigilar los niveles plasmáticos de ciclosporina y aumentar gradualmente la dosis según se requiera. Tacrolimus (sustrato de CYP3A4): voriconazol aumentó la Cmáx y el ABCt (área bajo la curva de la concentración plasmática en el tiempo hasta la última medición cuantificable) de tacrolimus (dosis única de 0,1mg/kg) en 117% y 221% respectivamente. Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están recibiendo tacrolimus, se recomienda que la dosis de tacrolimus sea reducida a la tercera parte de la dosis original y que el nivel de tacrolimus sea vigilado estrechamente. Los mayores niveles de tacrolimus han sido asociados con nefrotoxicidad. Cuando se interrumpe voriconazol, los niveles de tacrolimus deben ser vigilados estrechamente y la dosis aumentada según se requiera. Warfarina (sustrato de CYP2C9): la coadministración de voriconazol (300 mg dos veces al día) con warfarina (30 mg como dosis única), aumentó el tiempo máximo de protrombina en 93%. Se recomienda una vigilancia estrecha del tiempo de protrombina si se coadministran warfarina y voriconazol. Otros anticoagulantes orales por ejemplo, acenocumarol (sustratos CYP2C9 y CYP3A4): si bien no han sido estudiados, voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de las cumarinas y, por ello, ocasionar un aumento del tiempo de protrombina. Si los pacientes que reciben preparaciones de cumarinas son tratados simultáneamente con voriconazol, el tiempo de protrombina debe ser vigilado en intervalos cercanos y las dosis de anticoagulantes ajustadas según sea necesario. Sulfonilureas (sustratos de CYP2C9): si bien no han sido estudiadas, voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de las sulfonilureas (por ejemplo: tolbutamida, glipizida y gliburida) y con ello causar hipoglicemia. Se recomienda la vigilancia estrecha de la glucosa sanguínea durante la coadministración. Estatinas (sustratos de CYP3A4): si bien no han sido estudiadas clínicamente, se ha demostrado que voriconazol inhibe el metabolismo de lovastatina in vitro (microsomas del hígado humano). Por ello, es probable que el voriconazol aumente los niveles plasmáticos de las estatinas que son metabolizadas por CYP3A4. Se recomienda que el ajuste de la dosis de la estatina sea considerado durante la coadministración. Se han asociado mayores niveles de estatinas con rabdomiólisis. Benzodiazepinas (sustratos de CYP3A4): si bien no han sido estudiadas clínicamente, se ha demostrado que voriconazol inhibe el metabolismo de midazolam in vitro (microsomas del hígado humano). Por ello, voriconazol es probable que aumente en los niveles plasmáticos de las benzodiazepinas que son metabolizadas por CPY3A4 (por ejemplo: midazolam, triazolam, alprazolam) y conducir a un efecto sedante prolongado. Se recomienda que se considere el ajuste de la dosis de la benzodiazepina durante la coadministración. Alcaloides de la vinca (sustratos de CYP3A4): si bien no han sido estudiados, voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (por ejemplo: vincristina y vinblastina) y conducir a una neurotoxicidad. Por ello, se recomienda considerar el ajuste de la dosis del alcaloide de la vinca. Interacciones farmacocinéticas no significativas fueron observadas cuando voriconazol fue coadministrado con los siguientes agentes. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis para estos productos: prednisolona (sustrato de CYP3A4): voriconazol produjo un incremento de la Cmáx y el ABCt de prednisolona (en dosis única de 60 mg) en un 11% y 34% respectivamente. No se recomienda ajuste en la dosis. Digoxina (Transporte mediado por la glicoproteína-P): voriconazol no ejerce efectos significativos sobre la Cmáx y el ABCt de digoxina (0,25mg, una vez al día). Acido micofenólico (sustrato de UDP-glucuronil transferasa): la administración de voriconazol no tuvo efectos sobre la Cmáx y el ABCt del ácido micofenólico (dosis única de 1g). Interacciones de doble vía: fenitoína (sustrato de CYP2C9 y potente inductor de CYP450): el uso concomitante de voriconazol y fenitoína debe evitarse a menos que el beneficio terapéutico sobrepase el riesgo. La fenitoína (300mg una vez al día) disminuyó la Cmáx y el ABCt de voriconazol en 49% y 69%, respectivamente. Voriconazol (400 mg dos veces al día (ver Dosificación), aumentó la Cmáx y el ABCt de la fenitoína (300 mg una vez al día) en 67% y 81% respectivamente. Se recomienda la vigilancia estrecha de los niveles plasmáticos de fenitoína cuando esta sea coadministrada con voriconazol. La fenitoína puede ser coadministrada con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol es aumentada a 5 mg/kg intravenosamente, cada 12 horas o de 200 mg a 400mg oralmente, cada 12 horas (100 mg a 200 mg oralmente, cada 12 horas en pacientes con menos de 40 kg) (ver Dosificación). Rifabutina (potente inductor de CYP450): rifabutina (300mg una vez al día) disminuyó la Cmáx y el ABCt de voriconazol, en dosis de 200 mg dos veces al día, en un 69% y 78%, respectivamente. Durante la coadministración con rifabutina, la Cmáx y el ABCt de voriconazol, en dosis de 350 mg dos veces al día, fueron 96% y 68% de los niveles cuando fue administrado solo en una dosis de 200 mg dos veces al día. En una dosis de voriconazol de 400 mg dos veces al día, la Cmáx y el ABCt fueron 104% y 87% mayores, respectivamente, comparados con voriconazol solo administrado a razón de 200mg dos veces al día. Voriconazol a dosis de 400mg administrados dos veces al día aumentó la Cmáx y el ABCt de rifabutina en 195% y 331% respectivamente. Si los beneficios exceden el riesgo, la rifabutina puede ser coadministrada con voriconazol, si la dosis de mantenimiento de voriconazol puede incrementarse a 5mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas o desde 200mg a 350mg por vía oral, cada 12 horas (100mg a 200mg por vía oral, cada 12 horas en pacientes con peso menor a 40kg). Deben realizarse estudios de vigilancia sobre todas las líneas celulares hemáticas y de los eventos adversos relacionados a rifabutina (por ejemplo: uveítis) cuando este medicamento se administre de modo concomitante con voriconazol. Omeprazol (inhibidor de la CYP2C19, y sustrato de la CYP2C19 y CYP3A4): el omeprazol (40mg una vez al día) incrementa la Cmáx y el ABCt de voriconazol en un 15% y 41% respectivamente. No se recomienda ajuste en la dosis de voriconazol. Voriconazol aumenta la Cmáx y el ABCt de omeprazol en un 116% y 280%, respectivamente. Se recomienda que cuando se inicia un tratamiento con voriconazol en pacientes con administración previa de omeprazol, se disminuya la dosis de este último a la mitad. Probablemente, el metabolismo de otros inhibidores de la bomba de protones, los cuales son sustratos de la CYP2C19, puede ser también inhibido por la administración de voriconazol. Indinavir: (inhibidor y sustrato de la CYP3A4): indinavir (800mg tres veces al día) no tiene efecto significativo sobre la Cmáx y el ABCt de voriconazol. La administración de voriconazol no produjo efectos significativos sobre la Cmáx, Cmín y el ABCt de indinavir (800mg tres veces al día). Otros inhibidores de proteasa del HIV (sustratos e inhibidores de CYP3A4): los estudios in vitro sugieren que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de las proteasas del HIV (por ejemplo: saquinavir, amprenavir y nelfinavir). Los estudios in vitro demuestran también que el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por los inhibidores de la proteasa del HIV. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente por toda presencia de toxicidad medicamentosa durante la coadministración de voriconazol e inhibidores de la proteasa del HIV. Inhibidores de la transcriptasa reversa que no son derivados de nucleósidos (NNRTI) (sustratos de CYP3A4, inhibidores o inductores de CYP450): los estudios in vitro demuestran que el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por delavirdina y efavirenz. Si bien no ha sido estudiado, el metabolismo de voriconazol puede ser inducido por efavirenz y nevirapina. Voriconazol puede inhibir también el metabolismo de los NNRTI. Los pacientes deben ser monitoreados estrechamente para detectar toxicidad a la droga durante la coadministración de NNRTI y voriconazol.

DOSIFICACIÓN

Voriconazol requiere ser reconstituido y diluido antes de ser administrado como una infusión intravenosa. Voriconazol en polvo para solución para infusión no está recomendado para inyección en bolus. Se recomienda que voriconazol sea administrado con una velocidad máxima de 3 mg/kg por hora durante un período de 1 a 2 horas. Uso en adultos: se debe iniciar la terapia con el régimen de dosis de carga especificada de voriconazol, ya sea intravenoso u oral, para alcanzar concentraciones plasmáticas en el día 1 que estén cerca del estado estable. Gracias a la gran biodisponibilidad oral (96%), el cambio entre la administración intravenosa y la oral resulta adecuado cuando así está clínicamente indicado. La información detallada sobre las recomendaciones de dosificación se proporciona en la siguiente tabla:

Ajuste de dosis: si los pacientes son incapaces de tolerar el tratamiento a estas altas dosis, reduzca la dosis intravenosa a la dosis de mantenimiento original, 3mg/kg cada 12 horas (ver Advertencias e Interacciones). Rifabutina o fenitoína pueden ser coadministradas con voriconazol, si la dosis de mantenimiento de voriconazol es aumentada intravenosamente a 5mg/kg cada 12 horas. La duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica del paciente. La duración del tratamiento con la presentación intravenosa no debe ser superior a 6 meses (ver Farmacocinética. Datos preclínicos de seguridad). Uso en ancianos: no se requiere de ajuste en la dosis para pacientes ancianos. Uso en pacientes con insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (clearance de creatinina <50ml/min), ocurre acumulación del vehículo intravenoso, eter sulfobutílico de -ciclodextrina sódica (ESBCD). Voriconazol oral debe ser administrado a estos pacientes, a no ser que un análisis de riesgo beneficio en el paciente justifique el uso de voriconazol intravenoso. Los niveles séricos de creatinina deben ser vigilados en estos pacientes y si ocurre un aumento, se debe considerar el cambio a terapia oral de voriconazol. Voriconazol es hemodializado con un clearance de 121 mL/min. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no produce depuración suficiente de voriconazol como para justificar un ajuste de dosis. El vehículo intravenoso, éter sulfobutílico de -ciclodextrina (ESBCD), es hemodializable con un clearance de 55ml/min. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: no se requiere ajuste en la dosis en pacientes con daño agudo a nivel del hígado, manifestado por elevación de las pruebas de funcionamiento hepático (ALT, AST). Se recomienda el monitoreo continuo de las pruebas de funcionamiento hepático para elevaciones adicionales. Se recomienda el régimen de carga usual, pero dividir a la mitad la dosis de mantención en pacientes con cirrosis hepática suave a moderada (Child-Pugh A y B) que estén recibiendo voriconazol. Voriconazol no ha sido estudiado en pacientes con cirrosis hepática severa (Child-Pugh C). El empleo de voriconazol se ha asociado con elevaciones de las pruebas de funcionamiento hepático y con signos clínicos de daño hepático, tales como ictericia, y sólo debe ser usado en pacientes con falla hepática severa si el beneficio sobrepasa el riesgo potencial. Los pacientes con insuficiencia hepática severa deben ser vigilados estrechamente para detectar toxicidad a la droga. Uso en niños: no se ha establecido la eficacia y seguridad en niños menores de 2 años (ver Farmacodinamia). Por lo tanto, voriconazol no se recomienda para niños menores de dos años. Existen pocos datos que permitan determinar la posología óptima. Sin embargo, el siguiente esquema se ha utilizado en estudios en poblaciones pediátricas.

La farmacocinética y tolerancia de dosis más altas no se ha caracterizado en poblaciones pediátricas. Adolescentes (12 a 16 años): dosificación como en adultos. Instrucciones de uso y manipulación: voriconazol es proporcionado en frasco-ampolla de dosis única. El contenido del frasco es reconstituido con 19ml de agua para inyectables para obtener una solución transparente que contenga 10 mg/mL de voriconazol y un volumen extraíble de 20 mL. Desechar el frasco-ampolla si el vacío no impulsa al diluyente dentro del frasco-ampolla. Para la administración, el volumen requerido del concentrado reconstituido (tabla siguiente) es agregado a una solución de infusión compatible recomendada (detalles más abajo) para obtener, cuando es apropiado, una solución final de voriconazol que contenga 0,5-5mg/mL. El voriconazol es un liofilizado estéril, sin preservantes, para dosis única. Por lo tanto, desde un punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Si no se usa de inmediato, las condiciones y el tiempo de almacenamiento previo a la administración son de responsabilidad del usuario y normalmente no deben ser mayores a 24 horas a 2-8°C. La solución reconstituida puede ser diluida con: cloruro de sodio 0,9%. Cloruro de sodio 0,45%. Dextrosa 5%. Ringer lactato. Cloruro de sodio 0,9% + dextrosa 5%. Cloruro de sodio 0.45% + dextrosa 5%. Ringer lactato + dextrosa 5%. Dextrosa 5% + cloruro de potasio 20mEq. La solución diluida con estas soluciones mantiene sus especificaciones luego de almacenarse 24 horas entre 2°C y 8°C, seguido de 24 horas a no más de 30°C. Se desconoce la compatibilidad de voriconazol con diluyentes diferentes a los descritos en Incompatibilidades.

ADVERTENCIAS

Hipersensibilidad: se debe tener precaución al prescribir voriconazol a pacientes que presentan hipersensibilidad a algún otro agente azólico. Reacciones relacionadas con la infusión: las reacciones relacionadas con la infusión, sobretodo enrojecimiento y náusea, han sido observadas durante la administración de la formulación intravenosa de voriconazol. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, se debe considerar el detenimiento del tratamiento. Toxicidad hepática: en los estudios clínicos, ha habido reportes infrecuentes (>0,1% y <1%) de reacciones hepáticas serias durante el tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluyendo casos fatales). Los casos de reacciones hepáticas ocurrieron principalmente en pacientes con condiciones médicas serias subyacentes (principalmente enfermedades hematológicas malignas). Se han presentado reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, en pacientes sin otros factores de riesgo identificables. La hepatotoxicidad ha sido usualmente reversible al descontinuar el tratamiento. Monitoreo de la función hepática: se recomienda que pacientes en tratamiento con voriconazol tengan su función hepática, particularmente pruebas de función del hígado y bilirrubina, monitoreados rutinariamente. Debe considerarse interrumpir la administración de voriconazol si se encuentran signos y síntomas clínicos consistentes con el desarrollo de enfermedad hepática que puede ser atribuida a voriconazol. Pacientes con deterioro renal. Eventos adversos renales: se han observado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes con enfermedad grave que han sido tratados con voriconazol. Los pacientes tratados con voriconazol es más probable que sean tratados de modo concomitante con medicamentos nefrotóxicos o que tengan condiciones médicas en las que la función renal esté disminuida. Monitoreo de la función renal: los pacientes en tratamiento deben ser vigilados para evitar la aparición de alteraciones de la función renal. Esta vigilancia debe incluir evaluaciones de laboratorio, particularmente creatinina sérica. Exámenes de laboratorio: es recomendado que el manejo del paciente incluya evaluación de laboratorio de la función renal (particularmente creatinina sérica) y hepática (particularmente pruebas de función hepática y bilirrubina). Reacciones dermatológicas: durante el tratamiento con voriconazol, se ha observado de modo infrecuente reacciones cutáneas exfoliativas, como el síndrome de Stevens-Johnson. Los pacientes que desarrollan erupciones cutáneas, deben ser vigilados cuidadosamente, y si las lesiones progresan se debe interrumpir la administración de voriconazol. El tratamiento con voriconazol se ha asociado a la aparición de reacciones cutáneas de fotosensibilidad en la piel poco frecuentes, especialmente en el tratamiento a largo plazo. Se recomienda que el paciente evite la exposición intensa o prolongada a rayos solares durante el tratamiento con voriconazol. Uso pediátrico: no se ha determinado la efectividad ni la seguridad de voriconazol en pacientes pediátricos menores de 2 años (ver Farmacocinética). Ciclosporina y tacrolimus (sustratos de CYP3A4): se puede presentar interacción de medicamentos clínicamente significativas con el empleo de voriconazol en pacientes que se encuentren recibiendo ciclosporina o tacrolimus (ver Interacciones). Fenitoína (sustrato de CYP2C9 e inductor potente de CYP450): se recomienda vigilancia cuidadosa de los niveles séricos de fenitoína cuando ésta se coadministre con voriconazol. El empleo concomitante de voriconazol y fenitoína debe evitarse a menos que el beneficio sobrepase al riesgo (ver Interacciones). Rifabutina (inductor de CYP450): se recomienda el monitoreo cuidadoso de todas las líneas celulares hemáticas y de todos los eventos adversos relacionados a rifabutina (por ej: uveítis) cuando ésta se administre de modo concomitante con voriconazol. El empleo concomitante de voriconazol y rifabutina debe evitarse a menos que el beneficio sobrepase el riesgo (ver Interacciones). Efectos en la capacidad para conducir vehículos y uso de maquinarias: voriconazol puede causar cambios pasajeros y reversibles en la visión, como es visión borrosa, percepción visual alterada/aumentada, y/o fotofobia. Los pacientes deben evitar realizar tareas peligrosas, tales como conducir u operar maquinaria mientras esté experimentando estos síntomas. Los pacientes no deben manejar de noche mientras estén tomando voriconazol.

PRESENTACIÓN

El voriconazol es provisto como polvo liofilizado estéril contenido en frasco-ampolla de 30ml de vidrio roca tipo I, con tapa de goma y casquillo de aluminio, con sello plástico, contenido en estuches individuales.

PFIZER DE CHILE S.A.

Av. Las Américas 173 - Cerrillos

Telf.: 241-2000 Fax: 557-5766

E-mail: pfizerchile@pfizer.com

www.pfizer.com

FORMA FARMACÉUTICA: Comprimidos recubiertos. Los comprimidos recubiertos de voriconazol 50 mg son blancos, de forma circular, marcados Pfizer en uno de sus lados y VOR 50 en el otro. Los comprimidos recubiertos de voriconazol 200 mg son blancos, de forma redonda, marcados Pfizer en uno de sus lados y VOR 200 en el otro.

Lista de excipientes: Cuerpo del comprimido: lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, povidona, estearato de magnesio. Recubrimiento del comprimido: hipromelosa, dióxido de titanio, lactosa monohidrato, triacetato de glicerol.

SOBREDOSIFICACIÓN

Durante los ensayos clínicos se presentaron 3 casos de sobredosis accidental. Todos ellos fueron en pacientes pediátricos, los cuales recibieron más de 5 veces la dosis recomendada de voriconazol, por vía intravenosa. Se reportó un evento adverso de fotofobia con una duración de 10 minutos. No se conoce antídoto para voriconazol; en caso de sobredosis se recomienda tratar los síntomas y adoptar medidas de soporte. Voriconazol es hemodializado con un clearance de 121ml/min. El vehículo intravenoso ESBCD es hemodializado con un clearance de 55ml/min. En casos de sobredosis, el procedimiento de hemodiálisis puede ser de utilidad en la eliminación de voriconazol y ESBCD del cuerpo.