VALCOTE® INYECTABLE IV

Solución inyectable

(SODIO, VALPROATO DE )

Antiepilépticos (N3A)

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

General: El Valproato de Sodio Solución Inyectable es solo para uso intravenoso. El Valproato de Sodio Solución Inyectable está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en crisis complejas parciales en adultos y pacientes pediátricos mayores de diez años, y en crisis con ausencia simples y complejas. El uso de Valproato de Sodio solución inyectable por períodos de más de 14 días no se ha estudiado. Los pacientes deben ser cambiados a los productos orales de valproato tan pronto como sea clínicamente posible. El Valproato de Sodio solución inyectable se debe administrar como infusión en 60 minutos (pero no a más de 20 mg/min) con la misma frecuencia que los productos orales, se deben monitorear la concentración plasmática y pueden ser necesarios ajustes en la dosificación. Los productos parenterales se deben examinar para ver material particulado y decoloración antes de la administración siempre que la solución y el envase lo permitan.

Guía para la administración: La infusión rápida de Valproato de Sodio solución inyectable se ha asociado a un aumento en eventos adversos. Los tiempos de infusión de menos de 60 minutos o índices de infusión >20 mg/min no se han estudiado en pacientes con epilepsia (véase REACCIONES ADVERSAS). El Valproato de Sodio solución inyectable se debe administrar intravenoso como infusión en 60 minutos, según lo indicado arriba. Debe ser diluido en por lo menos 50 mL de un diluyente compatible. Cualquier porción sobrante del contenido del frasco debe ser desechada

Inicio a la exposición con Valproato: La siguiente recomendación de dosificación se obtuvo de los estudios donde se usaron productos con Divalproato de Sodio de uso oral Crisis Parciales Complejas (CPC) Para adultos y niños de 10 años de edad o mayores.

• Monoterapia (Terapia inicial): El valproato de Sodio no se ha estudiado en forma sistemática como terapia inicial. Los pacientes deberán iniciar la terapia a un rango de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación deberá incrementarse en 5 a 10 mg/kg/semana para lograr una óptima respuesta clínica. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si se encuentran o no dentro del rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato al utilizarse a dosis superiores a 60 mg/kg/día. La probabilidad de trombocitopenia aumenta en forma significativa a concentraciones plasmáticas mínimas de Valproato total superiores a 110 mcg/mL en mujeres y 135 mcg/mL en hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con las dosis más altas deberá ser contrapesado con la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

• Conversión a Monoterapia: Los pacientes deberán iniciar la terapia con 10 a 15 mg/kg/día. Posteriormente la dosificación podrá ser incrementada en 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la óptima respuesta clínica. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. Normalmente se puede reducir la dosificación de la droga antiepiléptica (AED) concomitante en aproximadamente un 25% cada dos semanas. Esta reducción puede comenzar al inicio de la terapia con Divalproato de Sodio, o demorada en una a dos semanas si existe una preocupación sobre el riesgo que se presenten crisis con una menor dosificación. La velocidad y duración de la discontinuación de la droga antiepiléptica concomitante puede presentar una amplia variación, y los pacientes deberán ser estrechamente monitoreados durante este período por una mayor frecuencia de las crisis.

• Terapia Adyuvante: El Valproato de Sodio puede ser agregado al régimen del paciente a una dosificación de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede incrementarse en 5 a 10 mg/kg/semana hasta lograr una óptima respuesta clínica. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado la respuesta clínica óptima, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones en relación a la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede de 250 mg, deberá ser administrada en dosis divididas. En un estudio de terapia conjunta para crisis parciales complejas en el cual los pacientes estaban recibiendo ya sea carbamazepina o fenitoína en adición a Divalproato de Sodio, no se requirieron ajustes de la dosificación de carbamazepina o fenitoína (ver ESTUDIOS CLÍNICOS). Sin embargo, puesto que valproato puede interactuar con éstas o con otras drogas antiepilépticas administradas concomitantemente así como con otras drogas (ver Interacciones de Drogas), se recomienda realizar determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de las drogas antiepilépticas concomitantes durante el curso precoz de la terapia (ver PRECAUCIONES - Interacciones de drogas).

• Crisis de ausencia simple y compleja: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana en 5 a 10 mg/kg/día hasta que se controlen las crisis o los efectos adversos impidan los futuros incrementos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede de 250 mg, deberá ser administrada en dosis divididas. No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones plasmáticas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia variarán desde 50 a 100 mcg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Dado que la dosificación de Valproato de Sodio se titula en forma ascendente, se pueden ver afectadas las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína (ver PRECAUCIONES). Las drogas antiepilépticas no deberán ser discontinuadas en forma abrupta en pacientes en los cuales la droga se administra para evitar crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar status epilépticos con hipoxia concurrente y riesgo a la vida.

• Terapia de reemplazo: Cuando se quiere cambiar desde productos orales de valproato, la dosis diaria total del Valproato de Sodio inyectable debe ser equivalente a la dosis diaria total del producto oral de valproato (véase FARMACOLOGÍA CLÍNICA), y se debe administrar como una infusión en 60 minutos (pero a no más de 20 mg/min) con la misma frecuencia que los productos orales, se requiere monitorear la concentración plasmática y pueden ser necesarios ajustes en la dosificación. Los pacientes que reciben dosis cerca del máximo recomendado diario de 60 mg/kg/día, particularmente si éstos no reciben drogas inductoras enzimáticas, deben ser supervisados más de cerca. Si la dosis diaria total excede los 250 mg, debe ser dada en un régimen fraccionado. Sin embargo, la equivalencia demostrada entre la inyección y los productos orales de valproato (Divalproato de Sodio) en el estado estable fue evaluada sólo en regímenes cada seis horas. Si, (es decir, dos o tres veces al día), los niveles de droga caen por debajo de los que resulten de la forma de régimen de dosis oral cuando el Valproato de Sodio inyectable se da con menos frecuencia, se desconoce. Por esta razón, cuando el Valproato de Sodio inyectable se da dos o tres veces por día, la monitorización cercana de la concentración plasmática mínima puede ser necesaria.

Recomendaciones Generales de Dosificación

• Dosificación en pacientes ancianos: Debido a una reducción en el clearance del valproato libre y posiblemente a una mayor sensibilidad a la somnolencia en ancianos, la dosis de inicio deberá reducirse en estos pacientes. Las dosis deberán incrementarse más lentamente y con un monitoreo regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se deberá considerar la reducción de la dosis o la discontinuación de valproato en pacientes con una menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica última deberá lograrse en base a la respuesta clínica (ver ADVERTENCIAS).

• Eventos Adversos relacionados con Dosis: La frecuencia de efectos adversos (especialmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia parece aumentar significativamente a concentraciones de valproato total de =110 mcg/mL (mujeres) o „d 135 mcg/mL (hombres) (ver PRECAUCIONES). El beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas deberá ser contrapesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Compatibilidad y Estabilidad: El Valproato de Sodio solución inyectable ha demostrado ser físicamente compatible y químicamente estable en las siguientes soluciones parenterales, por lo menos 24 horas cuando se almacena en vidrio o en bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) a temperatura ambiente controlada de 15 a 30°C (59°F a 86°F).

• Dextrosa (5%) inyectable, USP

• Cloruro de Sodio 0,9% inyectable USP

• Ringer Lactato inyectable USP ALMACENAMIENTO Los frascos de Valproato de Sodio inyectable se deben almacenar a temperatura ambiente controlada de 15 a 30°C (59°F a 86°F). No se ha agregado ningún preservante. La porción no usada del envase debe ser desechada

CONTRAINDICACIONES: El Valproato de Sodio solución inyectable no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa. El Valproato de Sodio solución inyectable está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga. El Valproato de Sodio solución inyectable está contraindicado en pacientes con desórdenes conocidos del ciclo de la urea (ver ADVERTENCIAS)

DESCRIPCIÓN: El Valproato de Sodio es una sal sódica de ácido valproico y químicamente se designa como 2- sodio-propilpentanoato .

El Valproato de Sodio tiene un peso molecular de 166,2. Se presenta como un polvo esencialmente blanco e inodoro, cristalino, delicuescente. El Valproato de Sodio solución inyectable es elaborado para inyección intravenosa. Cada mL contiene: Valproato de Sodio equivalente a 100 mg de ácido valproico, edetato disódico 0,4 mg, y agua para el volumen de inyección. El pH se ajusta a 7,6 con hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico. La solución es clara y sin color .

REACCIONES ADVERSAS: Los eventos adversos que pueden resultar del uso Valproato de Sodio inyectable incluyen todos los asociados a las formas orales de valproato. Lo siguiente describe la experiencia especifica con Valproato de Sodio inyectable. El Valproato de Sodio inyectable ha sido generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos que implicaron a 111 voluntarios masculinos adultos sanos y en 352 pacientes epilépticos que recibieron dosis de 125 a 6000 mg (dosis diaria total). Un total de 2% de pacientes discontinuó el tratamiento con Valproato de Sodio inyectable debido a eventos adversos. Los eventos adversos más comunes que llevaron a la discontinuación fueron dos casos, cada uno de náuseas / vómitos y amilasa elevada. Otros eventos adversos que llevaron a la discontinuación fueron alucinaciones, pulmonía, dolor de cabeza, reacción en el sitio de inyección, y marcha anormal. El dolor en el sitio de inyección y vértigos fueron observados con más frecuencia en un rango de infusión de 100 mg/min que en rangos hasta 33 mg/min. En un rango de 200 mg/min, el vértigo y la perversión del gusto ocurrieron con más frecuencia que en un rango de 100 mg/min. El índice máximo de infusión estudiado fue de 200 mg/min. Los eventos adversos reportados por al menos un 0,5% de todos los sujetos/ pacientes en ensayos clínicos con Valproato de Sodio inyectable se resumen en la tabla 3.

tabla 3. eventos adversos reportados durante estudios con valproato de sodio inyectable

Epilepsia

• Crisis Parciales Complejas (CPC): Basados en un ensayo controlado con placebo de terapia adyuvante para el tratamiento de crisis parciales complejas, el Divalproato de Sodio fue generalmente bien tolerado con la mayoría de los eventos adversos siendo evaluados como leves a moderados en severidad. La intolerancia fue la razón principal para la discontinuación en el 6% los pacientes tratados con Divalproato de Sodio comparado con 1% entre los pacientes tratados con placebo. La Tabla 4 indica los eventos adversos emergentes del tratamiento que fueron reportados por „d 5% de los pacientes tratados con Divalproato de Sodio y para los cuales la incidencia fue superior a la observada en el grupo placebo, en el trabajo clínico controlado con placebo de terapia adjunta para el tratamiento de crisis parciales complejas. Puesto que los pacientes también fueron tratados con otras drogas antiepilépticas, no fue posible, en la mayoría de los casos, determinar si los siguientes eventos adversos pueden ser adscritos a Divalproato de Sodio solo, o a la combinación de Divalproato de Sodio y otras drogas antiepilépticas

tabla 4. eventos adversos reportados por =5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio durante el trabajo clínico controlado con placebo de terapia adyuvante para crisis parciales complejas

La Tabla 5 lista los eventos adversos emergentes del tratamiento que fueron reportados por =5% de los pacientes en el grupo de Divalproato de Sodio de dosis alta, y para los cuales la incidencia fue superior que en el grupo de dosis baja, en un trabajo clínico controlado de monoterapia con Divalproato de Sodio en el tratamiento de crisis parciales complejas. Dado que los pacientes estaban siendo retirados de otras drogas antiepilépticas durante la primera parte del trabajo, no fue posible, en la mayoría de los casos, determinar si los siguientes eventos adversos pueden ser adscritos a Divalproato de Sodio solo, o a la combinación de Divalproato de Sodio y otras drogas antiepilépticas.

tabla 5. eventos adversos reportados por =5% de los pacientes en el grupo de dosis alta en el trabajo controlado de monoterapia con divalproato de sodio para crisis parciales complejas

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados por más del 1% pero menos del 5% de los 358 pacientes tratados con Divalproato de Sodio en los trabajos clínicos controlados de crisis parciales complejas: Cuerpo como totalidad: Lumbago, dolor en el pecho, malestar. Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitaciones. Sistema digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis, absceso periodontal. Sistema Hemático y Linfático: Petequias. Trastornos Metabólicos y Nutricionales: elevación del SGOT, elevación del SGPT. Sistema musculoesquelético: Mialgias, calambres, artralgia, calambres en las piernas, miastenia. Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, marcha anormal, parestesia, hipertonía, descoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad. Sistema respiratorio: Sinusitis, incremento en la tos, neumonia, epistaxis. Piel y Apéndices: rash, prurito, piel seca. Sentidos especiales: Trastornos del gusto, visión anormal, sordera, otitis media. Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia de la micción. Otras poblaciones de pacientes A continuación se indican por sistema corporal los eventos adversos que se han reportado con todas las presentaciones de dosificación de valproato a partir de los trabajos clínicos en epilepsia, reportes espontáneos, y otras fuentes.

Gastrointestinal: Los efectos adversos más comúnmente reportados al inicio de la terapia son náuseas, vómitos e indigestión. Estos efectos suelen ser transitorios y raramente requieren de la discontinuación de la terapia. Se ha reportado diarrea, calambres abdominales y constipación. También se ha reportado tanto anorexia con cierta pérdida de peso como incremento en el apetito con aumento de peso. La administración de comprimidos entéricos recubiertos de Divalproato de Sodio puede resultar en la reducción de los efectos adversos gastrointestinales en algunos pacientes.

Efectos sobre el SNC: Se han observado efectos sedantes en pacientes que reciben valproato solo, sin embargo, esto sucede con mayor frecuencia en los pacientes que reciben terapia combinada. La sedación generalmente remite con la reducción de otros medicamentos antiepilépticos. Temblor (puede ser dosis-relacionado), alucinaciones, ataxia, dolor de cabeza, nistagmo, diplopia, asterixis, "visión de manchas", disartria, mareos, confusión, hiperestesia, vértigo, falta de coordinación y parkinsonismo han sido reportados con el uso de valproato. Casos raros de coma se han presentado en pacientes que reciben valproato solo o en conjunto con fenobarbital. En casos raros, se ha desarrollado encefalitis con o sin fiebre poco después de la introducción de monoterapia con valproato sin evidencia de disfunción hepática o niveles inadecuadamente altos de valproato plasmático. Aunque se ha informado de recuperación después del retiro de la droga, han existido casos fatales en pacientes con encefalopatía hiperamonémica, particularmente en pacientes con trastornos del ciclo de la urea implícitos (ver ADVERTENCIAS – Trastornos del Ciclo Ureico y PRECAUCIONES). Numerosos reportes han indicado demencia reversible y pseudoatrofia reversible en asociación con la terapia con valproato.

Dermatológicos: Caída transitoria del cabello, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme, y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado casos raros de necrólisis epidérmica tóxica incluyendo un caso fatal de un lactante de seis meses de edad que recibió valproato y numerosos otros medicamentos concomitantes. Un caso adicional de necrosis epidérmica tóxica que resultó en muerte fue reportado en un paciente de 35 años de edad con SIDA que recibía numerosos medicamentos concomitantes y con un historial de múltiples reacciones cutáneas a drogas. Se han reportado serias reacciones cutáneas con la administración concomitante de lamotrigina y valproato (ver PRECAUCIONES – interacción de drogas)

Psiquiátrico: Alteración emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad, hostilidad y deterioro del comportamiento.

Musculoesquelético: Debilidad.

Hematológico: La trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria pueden reflejarse en tiempos de sangrado alterados, petequias, equimosis, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia franca (ver PRECAUCIONES - General e Interacción de Drogas).

Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo macrocítica con o sin deficiencia de folato, aplasia medular, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis y porfiria intermitente aguda. Hepática Las elevaciones menores de transaminasas (ej. SGOT y SGPT) y LDH son frecuentes y parecen ser dosis-relacionadas. Ocasionalmente, los resultados de las pruebas de laboratorio también pueden incluir elevaciones en la bilirrubina plasmática y cambios anormales en otros test de función hepática. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente seria (ver ADVERTENCIAS).

Endocrinos: Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, agrandamiento de las mamas, inflamación de la glándula parótida y galactorrea. Test anormales de función tiroidea (ver PRECAUCIONES). Han existido raros reportes espontáneos de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido una relación de causa y efecto.

Pancreático: Pancreatitis aguda incluyendo la muerte (ver ADVERTENCIAS).

Metabólicas: Hiperamonemia (ver PRECAUCIONES - General), hiponatremia, y secreción inadecuada de ADH. Han existido reportes raros de síndrome de Fanconi presentándose primordialmente en niños. Se ha reportado menores concentraciones de carnitina aunque se desconoce su relevancia clínica. Se ha presentado hiperglicinemia (concentración elevada de glicina plasmática) y ésta estuvo asociada con un resultado fatal en un paciente sin hiperglicinemia cetónica preexistente.

Genitourinaria: Enuresis e infección al tracto urinario.

Sentidos especiales: Se ha reportado pérdida de la audición, ya sea reversible o irreversible; sin embargo, no se ha establecido una relación de causa y efecto. También se ha reportado dolor de oídos. Otros Reacciones alérgicas, anafilaxis, edema de las extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, aumento de la tos, neumonia, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia

Manía: Aún cuando no se ha evaluado el ácido valproico en cuanto a seguridad y eficacia en el tratamiento de episodios maníacos asociados con desorden bipolar, los siguientes eventos adversos no incluidos arriba alcanzaron al 1% o más de los pacientes que participaron en los ensayos clínicos placebo con comprimidos de Divalproato de Sodio. Cuerpo como totalidad: Dolor en el pecho, dolor de cuello, rigidez de cuello. Sistema cardiovascular: Hipotensión, hipotensión postural, vasodilatación. Sistema Digestivo: Incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis Sistema Músculo Esquelético: Artrosis. Sistema nervioso: Agitación, reacción catatónica, hipokinesia, reflejos aumentados, disquinesia transitiva, vértigo. Piel y apéndices: Furunculosis, rash maculopapular, seborrea. Sentidos especiales: Conjuntivitis, ojos secos, dolor ocular. Sistema urogenital: Disuria. Migraña Aún cuando no se ha evaluado el ácido valproico en cuanto a seguridad y eficacia en el tratamiento de profilaxis de dolores de cabeza con migraña, los siguientes eventos adversos no incluidos arriba alcanzaron al 1% o más de los pacientes que participaron en los ensayos clínicos placebo con comprimidos de Divalproato de Sodio. Cuerpo como totalidad: Edema facial. Sistema digestivo: Boca seca, estomatitis. Sistema urogenital: Cistitis, metrorragia y hemorragia vaginal.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacodinámica: El valproato de sodio existe como ión valproato en la sangre. Los mecanismos por los cuales el valproato ejerce sus efectos terapéuticos no se han establecido. Se ha sugerido que su actividad en la epilepsia está relacionada con las concentraciones crecientes en el cerebro del ácido gamma-aminobutírico (GABA).

Farmacocinética:

• Absorción /Biodisponibilidad: Se espera que dosis equivalentes de valproato intravenoso (IV) y de los productos orales de valproato den lugar a Cmax, Cumin y a una exposición sistémica total al ión valproato equivalentes. Sin embargo, el rango de absorción del ión valproato puede variar con la formulación usada. Estas diferencias deberían ser de menor importancia clínica bajo condiciones de estado estable alcanzadas con el uso crónico en el tratamiento de la epilepsia. La administración de comprimidos de Divalproato de Sodio (Valcote) y de valproato IV (administrado como infusión de una hora), 250 mg cada seis horas por cuatro días a 18 voluntarios hombres sanos dieron lugar a ABC, Cmax, Cumin equivalentes en estado estable, así como también después de la primera dosis. El tmax se produce después de finalizar una hora de infusión de Valproato de Sodio intravenoso, mientras que el tmax de Divalproato de Sodio se produce después de aproximadamente cuatro horas de la dosis oral. Como la cinética del valproato libre es lineal, la bioequivalencia puede ser asumida entre el Valproato de Sodio y el Divalproato de Sodio hasta la dosis máxima recomendada de 60 mg/kg/día. Las ABC y el Cmax como resultado de la administración de 500 mg de valproato intravenoso como una sola infusión de una hora y una sola dosis de 500 mg de ácido valproico jarabe a 17 voluntarios masculinos sanos fueron también equivalentes. Los pacientes mantenidos con dosis de 750 mg a 4250 mg diarios de ácido valproico (administrado en dosis divididas cada seis horas) bajo forma de Divalproato de Sodio oral (n=24), solo o con otra droga antiepiléptica estabilizada [carbamazepina (n=15), fenitoína (n=11), o fenobarbital (n=1)], demostraron niveles comparables en el plasma para el ácido valproico al cambiar de Divalproato de Sodio oral a valproato intravenoso (infusión de 1 hora).

• Distribución:

– Unión a proteínas: La unión a proteínas del plasma del valproato es dependiente de la concentración y la fracción libre aumenta desde aproximadamente 10% en 40 mcg/mL hasta 18,5% en 130 mcg/mL. La unión a proteínas del valproato se reduce en los ancianos, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, en pacientes con daño renal, y en presencia de otras drogas (e.j, aspirina). Inversamente, el valproato puede desplazar ciertas drogas de su unión a proteínas (e.j, fenitoína, carbamazepina, warfarina, y tolbutamida). (véase PRECAUCIONES, interacciones de drogas para una información más detallada sobre las interacciones farmacocinéticas del valproato con otras drogas).

– Distribución en el SNC Las concentraciones de Valproato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las concentraciones libres en el plasma (cerca del 10% de concentración total).

• Metabolismo: El valproato se metaboliza casi enteramente por el hígado. En pacientes adultos con monoterapia, 30 a 50% de una dosis administrada aparece en orina como glucurónido conjugado. La ß-oxidación mitocondrial es el otro camino metabólico principal, que involucra comúnmente a más del 40% de la dosis. Generalmente, menos del 15 a 20% de la dosis se elimina por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta sin cambios en orina. La relación entre la dosis y la concentración total de valproato es no lineal; la concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis, pero hay aumentos en un grado inferior debido a la saturación de la unión de las proteínas plasmáticas. La cinética de la droga libre es lineal.

• Eliminación: El promedio de clearance plasmático y volumen de distribución para el valproato total son 0.56 L/hr/1.73 m2 y 11 L/1.73 m2, respectivamente. El promedio de la vida media terminal para el valproato en monoterapia después de una infusión intravenosa de 1000 mg en 60 minutos fue de 16±3.0 horas. Las estimaciones indicadas se aplican básicamente a pacientes que no están recibiendo drogas que afectan a los sistemas enzimáticos de metabolización hepática. Por ejemplo, los pacientes que están recibiendo drogas antiepilépticas inductoras de enzimas (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) eliminarán más rápidamente el valproato. Debido a estas modificaciones en el clearance de valproato, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones del antiepiléptico cada vez que se introducen o retiran los antiepilépticos concomitantes.

• Poblaciones especiales:

– Recién nacidos: Los niños dentro de los primeros dos meses de vida presentan una capacidad notoriamente reducida para eliminar valproato en comparación con los niños de mayor edad y los adultos. Esto es resultado de un menor clearance (quizás debido a un retardo en el desarrollo de la glucuronosiltransferasa y otros sistemas enzimáticos comprometidos en la eliminación de valproato) así como también un mayor volumen de distribución (debido en parte a una menor unión a proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en uno de los estudios, la vida media en niños menores de 10 días de edad varió desde 10 a 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores a los dos meses.

– Niños: Los pacientes pediátricos (vale decir, entre los tres meses y diez años de edad) presentan valores de clearance 50% más altos expresados en peso (es decir, mL/min/kg) en comparación a adultos. Al superar los diez años de edad, los niños presentan parámetros farmacocinéticos que se aproximan a los observados en adultos.

– Ancianos La capacidad de los pacientes ancianos (rango de edad: 68 a 89 años) de eliminar el valproato ha mostrado ser reducida en comparación con la observada en adultos jóvenes (rango de edad: 22 a 26). El clearance intrínseco se reduce en un 39%; la fracción libre de valproato se ve aumentada en un 44%. Por consiguiente, en los ancianos se deberá reducir la dosis inicial (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

– Sexo: No se han observado diferencias en el clearance libre ajustado por área de superficie corporal entre sujetos masculinos y femeninos (4.8±0.17 y 4.7±b 0.07 L/hr por 1.73 m2, respectivamente).

• Origen étnico: No se han estudiado los efectos del origen étnico sobre la cinética de valproato.

• Enfermedad hepática: Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS. La enfermedad hepática deteriora la capacidad para eliminar el valproato. En un estudio, el clearance de valproato libre se vio reducido en un 50% en siete pacientes con cirrosis y en un 16% en cuatro pacientes con hepatitis aguda, comparado con seis sujetos sanos. En dicho estudio, la vida media del valproato se incrementó desde 12 a 18 horas. La enfermedad hepática también está asociada con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones no unidas (incremento de 2 a 2.6 veces) del valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser conducente a error dado que las concentraciones libres pueden estar notoriamente elevadas en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales.

• Enfermedad renal: Se ha reportado una leve reducción (27%) en el clearance del valproato no unido en pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina <10 mL/minuto); sin embargo, la hemodiálisis típicamente reduce las concentraciones de valproato en cerca de un 20%. Por lo tanto, no parece necesario efectuar ajustes de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal. La unión a proteínas en estos pacientes se reduce en forma notoria; por lo tanto, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser conducente a error.

• Niveles plasmáticos y Efecto Clínico: La relación entre la concentración plasmática y la respuesta clínica no se ha documentado bien. Un factor contribuyente es la unión a proteínas no lineal, concentración-dependiente del valproato, lo cual afecta el clearance de la droga. Por lo tanto, el monitoreo de los niveles plasmáticos totales de valproato no entrega un índice confiable de las especies bioactivas de valproato. Por ejemplo, dado que la unión de valproato a las proteínas plasmáticas es concentración-dependiente, la fracción libre aumenta desde aproximadamente un 10% a 40 mcg/mL a un 18.5% a 130 mcg/mL. Fracciones libres más altas que lo esperado se presentan en los ancianos, en pacientes hiperlipidémicos y en pacientes con enfermedad hepática y renal.

• Epilepsia: El rango terapéutico en epilepsia suele considerarse como de 50 a 100 mcg/mL de valproato total, aunque algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más elevadas. Dosis equivalentes de Valproato de Sodio y de Divalproato de Sodio producen niveles plasmáticos equivalentes del ión valproato (Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, farmacocinética)

ESTUDIOS CLÍNICOS: Los siguientes estudios descritos fueron conducidos con productos de Divalproato de Sodio oral.

Epilepsia

• Crisis complejas parciales (CPC): La eficacia de Divalproato de Sodio para reducir la incidencia de crisis parciales complejas (CPC) que se presentan en forma aislada o en combinación con otros tipos de trastornos convulsivos se ha establecido en dos trabajos clínicos controlados.

En un trabajo multiclínico, controlado con placebo, que utilizó un diseño de terapia adyuvante, 144 pacientes que continuaban experimentando ocho o más crisis parciales complejas (CPC) por ocho semanas, durante un período de ocho semanas de monoterapia con dosis de carbamazepina o fenitoína suficientes como para asegurar concentraciones plasmáticas dentro del "rango terapéutico" fueron randomizados para recibir, además de su droga antiepiléptica original (DAE), Divalproato de Sodio o placebo. Los pacientes randomizados debían seguirse por un total de 16 semanas. La tabla 1 presenta los hallazgos.

tabla 1. trabajo clínico de terapia adyuvante. incidencia promedio de crisis parciales complejas (cpc) durante 8 semanas

La Figura 1 presenta la proporción de pacientes (eje X) cuyo porcentaje de reducción desde el basal en las tasas de crisis parciales complejas fue al menos tan grande como la indicada en el eje Y en el estudio de terapia adyuvante. Un porcentaje de reducción positivo indica una mejoría (es decir, una disminución en la frecuencia de crisis), mientras que un porcentaje de reducción negativo indica un empeoramiento. Por lo tanto, en una imagen de este tipo, la curva para un tratamiento efectivo está desviada hacia la izquierda de la curva para placebo. Esta figura indica que la proporción de pacientes que lograron algún nivel específico de mejoría fue consistentemente superior para Divalproato de Sodio que para placebo. Por ejemplo, el 45% de los pacientes tratados con Divalproato de Sodio presentó una reducción de „d 50% en la tasa de crisis parciales complejas comparado con el 23% de los pacientes tratados con placebo.

El segundo estudio evaluó la capacidad de Divalproato de Sodio para reducir la incidencia de crisis parciales complejas (CPC) al ser administrado como droga antiepiléptica (DAE) única. El estudio comparó la incidencia de crisis parciales complejas entre los pacientes randomizados ya sea en tratamiento con dosis alta o uno de dosis baja.

Los pacientes calificaban para ingresar a la fase comparativa randomizada de este estudio sólo si: 1) continuaron experimentando una o más crisis parciales complejas por cuatro semanas durante un período de 8 a 12 semanas de duración de monoterapia con dosis adecuadas de una droga antiepiléptica (vale decir, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, o primidona); y 2) habían realizado una transición exitosa a través de un intervalo de dos semanas a Divalproato de Sodio.

Los pacientes que ingresaron a la fase randomizada se titularon a su dosis blanco asignada, reduciendo gradualmente su droga antiepiléptica concomitante, y fueron seguidos durante un intervalo de hasta 22 semanas. Sin embargo, menos del 50% de los pacientes randomizados completaron el estudio.

En los pacientes transferidos a monoterapia con Divalproato de Sodio las concentraciones totales promedio de valproato durante monoterapia fueron 71 y 123 mcg/mL, en los grupos de dosis baja y alta, respectivamente. La tabla 2 siguiente presenta los hallazgos para todos los pacientes randomizados que tuvieron al menos una evaluación post-randomización.

tabla 2. trabajo clínico de monoterapia. incidencia promedio de crisis parciales complejas (cpc) durante 8 semanas

La Figura 2 presenta la proporción de pacientes (eje X) cuya reducción porcentual desde el basal en las tasas de convulsión parcial compleja fue al menos tan elevada como la indicada en el eje Y en el trabajo de monoterapia. Una reducción positiva del porcentaje indica una mejoría (vale decir, un descenso en la frecuencia de las crisis), mientras que una reducción negativa del porcentaje indica empeoramiento. Por lo tanto, en este tipo de visualización, la curva correspondiente a un tratamiento más efectivo está desviada hacia la izquierda de la curva correspondiente a un tratamiento menos efectivo. Esta figura indica que la proporción de pacientes que lograron cualquier nivel dado de reducción fue significativamente más alto para Divalproato de Sodio en dosis alta que para Divalproato de Sodio en dosis baja. Por ejemplo, al cambiar desde la monoterapia con carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o primidona a la monoterapia con Divalproato de Sodio en dosis alta, el 63% de los pacientes no experimentaron cambios o una reducción en las tasas de convulsión parcial compleja en comparación con el 54% de los pacientes que recibieron Divalproato de Sodio en dosis baja.

INDICACIONES Y USO: El Valproato de Sodio solución inyectable está indicado como una alternativa intravenosa en los pacientes para quienes no es factible temporalmente la administración de los productos de valproato oral en las siguientes condiciones: El Valproato de Sodio solución inyectable está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas que ocurren solas o en asociación con otros tipos de crisis. El Valproato de Sodio solución inyectable también está indicado como terapia única y adyuvante en el tratamiento de pacientes con crisis simples y complejas con ausencia, y como terapia adyuvante en pacientes con tipos de crisis múltiples que incluyen las crisis de ausencia. La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación sensorial o pérdida de la conciencia acompañada de ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. La ausencia compleja es el término utilizado cuando también están presentes otros signos.

Ver ADVERTENCIAS para las consideraciones relacionadas con disfunción hepática fatal.

NUMERO DE LISTA

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ADVERTENCIAS

Hepatotoxicidad: Se ha presentado insuficiencia hepática con resultado fatal en pacientes que han recibido ácido valproico. Estos incidentes generalmente se presentaron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad seria o fatal puede estar precedida de síntomas inespecíficos tales como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En pacientes con epilepsia, también se puede presentar una pérdida del control sobre las crisis. Los pacientes deberán ser estrechamente monitoreados por la aparición de estos síntomas. Las pruebas de función hepática deberán ser realizados antes de la terapia y durante intervalos frecuentes a continuación, especialmente durante los primeros seis meses. Los médicos, sin embargo, no deberán confiar únicamente en la bioquímica plasmática dado que estos pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deberán considerar los resultados de una cuidadosa historia clínica y el examen físico. Se deberá tener cautela al administrar productos con valproato a pacientes con una historia de enfermedad hepática previa. Los pacientes que reciben anticonvulsivantes múltiples, los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos convulsivos severos acompañados por retardo mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden estar en un riesgo especial. La experiencia ha demostrado que los niños menores de dos años están en un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas. Cuando se usa ácido valproico en este grupo de pacientes, esto deberá hacerse con extrema cautela y como agente único. Se deberán sopesar los beneficios de la terapia contra los posibles riesgos. Más allá de este grupo etario, la experiencia en epilepsia ha mostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal se reduce considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores. La droga deberá discontinuarse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de la discontinuación de la droga.

Pancreatitis: Se han reportado casos de pancreatitis con riesgo vital tanto en niños como en adultos que recibieron valproato. Algunos de los casos se han descrito como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Algunos casos se han presentado poco después del uso inicial, mientras que otros después de muchos años de uso. La tasa basada en los casos reportados excede lo esperado para la población general y han existido casos en los cuales la pancreatitis recurrió después de un nuevo tratamiento con valproato. En trabajos clínicos, se han descrito dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2416 pacientes, representando 1044 pacientes-año de experiencia. Se deberá alertar a los pacientes y sus apoderados que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren de rápida evaluación médica. Si se diagnostica pancreatitis, normalmente se deberá discontinuar el valproato.

El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente deberá ser iniciado según indicación clínica (ver ADVERTENCIAS).

Trastornos del Ciclo de la Urea (TCU): La encefalopatía hiperamonémica, algunas veces fatal, se ha reportado siguiendo a la iniciación de la terapia con valproato en pacientes con desórdenes del ciclo de la urea, un grupo de anormalidades genéticas poco comunes, particularmente deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Previo a la iniciación de la terapia con valproato, se debiera considerar una evaluación de TCU en los siguientes pacientes:

1) aquellos con un historial de coma o encefalopatía inexplicable, encefalopatía asociada con carga proteica, encefalopatía relacionada con el embarazo y post parto, retraso mental inexplicable o historial de glutamina o amonio plasmático elevado;

2) aquellos con letargo y vómitos cíclicos, episodios de irritabilidad extrema, ataxia, BUN bajo, intolerancia a las proteínas;

3) aquellos con un historial familiar de TCU o un historial familiar de muertes de niños inexplicable (particularmente hombres);

4) aquellos con otros signos o síntomas de TCU. Pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con valproato deben recibir tratamiento rápido (incluyendo discontinuación de la terapia con valproato) y ser evaluado por desórdenes del ciclo de la urea implícitos. (ver CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES).

Somnolencia en Ancianos: En un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego de valproato en pacientes ancianos con demencia (edad promedio = 83 años), las dosis se incrementaron en 125 mg/día a una dosis blanco de 20 mg/kg/día. Una proporción más alta de pacientes con valproato presentó somnolencia en comparación con placebo, y aunque no fue estadísticamente significativo, se observó una mayor proporción de pacientes con deshidratación. Las discontinuaciones por somnolencia también fueron significativamente superiores a las observadas con placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), se observó una menor ingesta alimenticia y pérdida de peso. Existió una tendencia para los pacientes que experimentaron estos eventos a presentar una menor concentración basal de albúmina, menor clearance de valproato y un BUN más alto. En los pacientes añosos, la dosificación deberá ser incrementada más lentamente y con monitoreo regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se deberá considerar la reducción de la dosis o la discontinuación de valproato en pacientes con una menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia (ver DOSIFICACIÓN y ADMINISTRACIÓN).

Trombocitopenia: La frecuencia de efectos adversos (especialmente niveles elevados de enzimas hepáticas y trombocitopenia (ver PRECAUCIONES), puede ser dosis-relacionados. En un trabajo clínico de Divalproato de Sodio como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, presentaron al menos una cifra de plaquetas = 75 x 109/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes habían discontinuado el tratamiento, retornando el recuento de plaquetas a niveles normales. En los pacientes restantes, el recuento de plaquetas se normalizó mientras se continuaba el tratamiento. En este trabajo clínico, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones de valproato de = 110 mcg/mL (mujeres) o = 135 mcg/mL (hombres). El beneficio terapéutico que puede acompañar las dosis más altas debería por tanto ser contrapesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos

Crisis post-traumáticas: Fue realizado un estudio con valproato intravenoso para evaluar el efecto del valproato IV en la prevención de crisis post-traumática en paciente con lesiones agudas en la cabeza. Se asignaron a los pacientes aleatoriamente para recibir valproato intravenoso administrado por una semana (seguida por asignación al azar de tratamiento con productos orales de valproato por uno o seis meses) o fenitoína intravenosa administrada por una semana (seguida por el placebo). En este estudio, la incidencia de muerte se encontró más alta en los dos grupos asignados al tratamiento con valproato comparado con la tasa en los grupos asignados al tratamiento con fenitoína intravenosa (13% contra 8.5%, respectivamente). Muchos de estos pacientes estaban críticamente enfermos con lesiones múltiples y/o severas, y la evaluación de las causas de muerte no sugirió ninguna causalidad específica relacionada con la droga. Además, en ausencia de un control concurrente con placebo durante la semana inicial de la terapia intravenosa, es imposible determinar si la tasa de mortalidad en los pacientes tratados con valproato fue mayor o menor que lo esperado en un grupo similar no tratado con valproato, o si la tasa considerada en los pacientes tratados con fenitoína intravenosa fue más baja de lo esperado. No obstante, mientras no se cuente con información adicional disponible, parece ser prudente no utilizar Valproato de Sodio en pacientes con traumatismo encefalocraneano agudo para la profilaxis de crisis post-traumáticas.

Uso en Embarazo: De acuerdo a los informes publicados y no publicados, el ácido valproico puede producir efectos teratogénicos, tales como defectos del conducto neural (por ejemplo, espina bífida) en los recién nacidos de mujeres que reciben la droga durante el embarazo. Hay datos que sugieren un aumento en la incidencia de malformaciones congénitas asociadas al uso de ácido valproico durante el embarazo en comparación con algunas otras drogas antiepilépticas. Por lo tanto, el ácido valproico se debe considerar para las mujeres en edad fértil sólo después de haber discutido a fondo los riesgos con la paciente y pesado contra el potencial beneficio del tratamiento. Existen múltiples reportes en la literatura clínica que indican que el uso de drogas antiepilépticas durante el embarazo resulta en una mayor incidencia de defectos de nacimiento en los recién nacidos. Por lo tanto, las drogas antiepilépticas solamente deberán ser administradas a mujeres en edad fértil si han demostrado ser esenciales para el manejo de su enfermedad. Los datos descritos abajo fueron obtenidos casi exclusivamente de mujeres que recibieron valproato para tratar la epilepsia. La incidencia de defectos del conducto neural en el feto puede verse aumentada en mujeres que reciben valproato durante el primer trimestre del embarazo. El Centro para Control de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC) ha estimado que el riesgo de las mujeres expuestas al ácido valproico de tener hijos con espina bífida es de aproximadamente 1 a 2%. Se han reportado otras anomalías congénitas (por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que comprometen diferentes sistemas corporales), compatibles e incompatibles con la vida. No están disponibles suficientes datos para determinar la incidencia de estas anomalías congénitas. La mayor incidencia de anomalías congénitas en mujeres tratadas con drogas antiepilépticas con trastornos convulsivos no puede considerarse como una relación de causa y efecto. Existen problemas metodológicos intrínsecos para la obtención de datos adecuados sobre la teratogenicidad de drogas en seres humanos; los factores genéticos o la condición epiléptica en si misma, pueden ser más importantes que la terapia farmacológica en la contribución a las anomalías congénitas. Ha habido informes de retraso en el desarrollo de niños de mujeres que han recibido ácido valproico durante el embarazo. Las pacientes que reciben valproato pueden desarrollar alteraciones de la coagulación. Una paciente que presentaba bajos niveles de fibrinógeno mientras recibía múltiples anticonvulsivantes incluyendo valproato dio a luz a un lactante con afibrinogenemia quien posteriormente falleció de hemorragia. Si se utiliza valproato durante el embarazo, se deberán monitorear cuidadosamente los parámetros de coagulación. Se ha reportado insuficiencia hepática, resultando en la muerte de un recién nacido y de un lactante, a continuación del uso de valproato durante el embarazo. Las pruebas para detectar defectos al conducto neural así como otro tipo de defectos utilizando procedimientos actualmente aceptados deberán ser consideradas como de cuidado prenatal de rutina en niños nacidos de mujeres que reciben valproato. Las drogas antiepilépticas no deberán ser discontinuadas abruptamente en pacientes a los cuales se administra la droga para prevenir crisis mayores en vista de la fuerte posibilidad de precipitar el estatus epiléptico con hipoxia concomitante y riesgo a la vida. En casos individuales en los cuales la severidad y frecuencia del trastorno convulsivo es tal que la discontinuación de la medicación no implica una amenaza seria para el paciente, la discontinuación de la droga se podrá considerar antes y durante el embarazo. Sin embargo, no se puede decir en forma confiable que incluso las crisis menores no impliquen un riesgo para el embrión o feto en desarrollo. Los estudios en animales han demostrado teratogenicidad inducida por valproato. Se ha observado un incremento en la frecuencia de malformaciones, así como también retardo del crecimiento intrauterino y muerte en ratones, ratas, conejos y monos a continuación de la exposición prenatal al valproato. Las malformaciones del sistema esquelético son las anormalidades estructurales más comúnmente observadas en los animales de experimentación, sin embargo, se han observado defectos de cierre del conducto neural en ratones expuestos a concentraciones plasmáticas maternas de valproato que excedieron de 230 mcg/mL (2.3 veces el límite superior del rango terapéutico en humanos) durante períodos susceptibles del desarrollo embrionario. La administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día o más (50% de la dosis diaria humana máxima o más en una base de mg/m2) a ratas preñadas durante organogénesis produjo malformaciones (esqueléticas, cardíacas y urogenitales) y retardo del crecimiento en las crías. Estas dosis resultaron en niveles plasmáticos maternos máximos de valproato de aproximadamente 340 mcg/mL o más (3.4 veces el límite superior del rango terapéutico en humanos o más). Se han reportado déficit conductuales en las crías de ratas que recibieron una dosis de 200 mg/kg/día a través de la mayor parte del embarazo. Una dosis oral de 350 mg/kg/día (aproximadamente el doble de la dosis diaria humana máxima en una base de mg/m2) produjeron malformaciones esqueléticas y viscerales en conejas expuestos durante organogénesis. Las malformaciones esqueléticas, retardo del crecimiento y muerte se observaron en monas Rhesus a continuación de la administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día (igual a la dosis diaria humana máxima en una base de mg/m2) durante organogénesis. Esta dosis resultó en niveles plasmáticos maternos máximos de valproato de aproximadamente 280 mcg/mL (2.8 veces el límite superior del rango terapéutico en seres humanos).

PRECAUCIONES

Disfunción hepática: Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS.

Pancreatitis: Ver ADVERTENCIAS

Hiperamonemia: Se ha reportado hiperamonemia en asociación con terapia con valproato y puede estar presente a pesar de pruebas de función hepática normales. En pacientes que desarrollan episodios inexplicables de letargo y vómitos o cambios en su estado mental, se debiera considerar encefalopatía hiperamonémica y el nivel de amonio medido. Si el amonio aumenta, la terapia de valproato debe ser discontinuada. Se deben iniciar intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hiperamonemia y tales pacientes someterse a investigación por desórdenes del ciclo ureico implícitos (ver ADVERTENCIAS – Desordenes del Ciclo de la Urea y Precaución – La hiperamonemia y la encefalopatía se asocia con el uso concomitante de Topiramato). Las elevaciones asintomáticas del amonio son más comunes y cuando se presentan requieren estrecho monitoreo de los niveles de amonio plasmáticos. Si la elevación persiste, se debe considerar la discontinuación de la terapia de valproato.

Hiperamonemia y encefalopatía asociada al uso Concomitante de Topiramato:| La administración concomitante de topiramato y de ácido valproico ha sido asociada a hiperamonemia con o sin encefalopatía en los pacientes que han tolerado solo cualquiera de estas drogas. En los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo se incluyen alteraciones agudas a nivel de conciencia y/o función cognoscitiva con letargo o vómitos. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la discontinuación de cualquiera de las drogas. Este evento adverso no se debe a una interacción farmacocinética. No se sabe si la monoterapia de Topiramato se asocia a hiperamonemia. Pacientes con fallas innatas del metabolismo o reducción de la actividad mitocondrial hepática pueden estar en un riesgo mayor de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no está estudiado, una interacción de Topiramato y ácido valproico puede exacerbar defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas susceptibles (véase CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS – Trastornos del ciclo de la urea y PRECAUCIONES - Hiperamonemia)

General: Debido a reportes de trombocitopenia (ver ADVERTENCIAS), inhibición de la fase secundaria de agregación plaquetaria, y parámetros de coagulación anormales (por ejemplo, fibrinógeno), se recomienda realizar recuentos de plaquetas, y pruebas de coagulación antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos durante la misma. Se recomienda que los pacientes que reciben Valproato de Sodio sean monitoreados con recuento de plaquetas y parámetros de coagulación previa a cirugía electiva. En un ensayo clínico con Divalproato de Sodio como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, presentaron al menos una cifra de plaquetas =75 x 109/L. Casi la mitad de estos pacientes discontinuaron el tratamiento, con el retorno de los recuentos de plaquetas a los valores normales. En los pacientes restantes, los recuentos de plaquetas se normalizaron con la continuación del tratamiento. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones totales de valproato de =110 mcg/mL (mujeres) o =135 mcg/mL (hombres.) La evidencia de hemorragia, moretones o trastorno de la hemostasis/coagulación es una indicación para la reducción de la dosificación o la discontinuación de la terapia. Dado que el Valproato de Sodio puede interactuar con drogas de administración concomitante capaces de inducción enzimática, se recomienda la realización de determinaciones periódicas de la concentración plasmática de valproato y de las drogas concomitantes durante el curso temprano de la terapia (ver PRECAUCIONES - Interacción de Drogas) El valproato se elimina parcialmente en la orina como un ceto-metabolito lo cual puede conducir a una interpretación falsa del test de cetona urinaria. Han existido reportes de pruebas de función tiroidea alterada asociadas con valproato. La significancia clínica de las mismas es desconocida. Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de los virus VIH y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. La consecuencia clínica de esto, si es que existe alguna, es desconocida. Adicionalmente, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que están recibiendo terapia antiretroviral con máxima actividad supresora. A pesar de ello, se deberán mantener en mente estos datos al interpretar los resultados del monitoreo regular de la carga viral en pacientes VIH infectados que están recibiendo valproato o al realizar el seguimiento clínico de pacientes CMV infectados.

Reacción de Hipersensibilidad Multiorgánica: Raramente se han reportado reacciones de hipersensibilidad multiorgánica asociado a inicio precoz después del comienzo de la terapia con valproato en adultos y pacientes pediátricos. Aunque ha habido un número limitado de informes, muchos de estos casos dieron lugar a hospitalización. Los signos y síntomas de estos desórdenes eran diversos; sin embargo, los pacientes típicamente, aunque no exclusivamente, se presentaban con fiebre y rash asociado con compromiso de otro órgano. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, pruebas de función hepática alteradas, anormalidades hematológicas (e.j., eosinofília, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepato renal, artralgia, y astenia. Debido a que el desorden es variable en su expresión, podrían estar involucrados otros órganos y se pueden presentar signos y síntomas, no observados. Si se sospecha esta reacción, el valproato se debe discontinuar y comenzar un tratamiento alternativo. Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otras drogas que producen este síndrome es confuso, la experiencia entre las drogas asociadas con hipersensibilidad multiorgánica indicaría una posibilidad.

Información para los pacientes: Se deberá informar a los pacientes y sus apoderados que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis, y que, por consiguiente, requieren de una pronta evaluación médica adicional. Los pacientes y sus apoderados deben ser informados sobre los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamonémica (ver PRECAUCIONES – Hiperamonemia) y señalarles que deben informar al médico si cualquiera de estos síntomas aparece. Dado que el Valproato de Sodio puede producir depresión del SNC, especialmente al ser combinado con otro depresor del SNC (por ejemplo, alcohol), se deberá recomendar a los pacientes que no realicen actividades riesgosas, tales como conducir un automóvil u operar máquinas peligrosas, hasta que se demuestre que no sufren de somnolencia con la droga.

Interacciones de Drogas

• Efectos de las Drogas Co-administradas sobre el clearance de valproato: Las drogas que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, especialmente aquellas que elevan los niveles de las glucuronosiltransferasas, pueden incrementar el clearance de valproato. Por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital (o primidona) pueden duplicar el clearance de valproato. Por ello, los pacientes bajo monoterapia generalmente presentarán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas que los pacientes que están recibiendo politerapia con drogas antiepilépticas. Por el contrario, se puede esperar que las drogas que son inhibidoras de las isoenzimas del citocromo P450, por ejemplo, los antidepresivos, ejerzan poco efecto sobre el clearance de valproato dado que la oxidación del citocromo P450 mediada microsomalmente es una vía metabólica secundaria relativamente menor en comparación con la glucuronidación y la beta-oxidación. Debido a estas modificaciones en el clearance de valproato, se deberá incrementar el monitoreo de las concentraciones de valproato y de las drogas concomitantes cada vez que se introducen o discontinúan drogas inductoras de las enzimas. El siguiente listado entrega información acerca de la influencia potencial sobre la farmacocinética de valproato de numerosos fármacos de prescripción frecuente. La lista no es exhaustiva, y no puede serlo, dado que continuamente se reportan nuevas interacciones

• Drogas para las cuales se ha observado interacción potencialmente importante

– Aspirina - Un estudio que involucró la administración conjunta de aspirina a dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato a pacientes pediátricos (n= 6) reveló una reducción en la unión a proteínas y en la inhibición del metabolismo del valproato. La fracción libre del valproato se incrementó en cuatro veces en presencia de aspirina en comparación a lo observado para valproato solo. La vía de oxidación consistente de 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico, y 3-ceto ácido valproico se redujo desde un 25% de metabolitos totales excretados con valproato solo a 8.3% en presencia de aspirina. Se deberá ejercer cautela al co-administrar valproato y aspirina.

– Felbamato - Un estudio que comprometió la administración conjunta de 1200 mg/día de felbamato con valproato a pacientes con epilepsia (n=10) reveló un incremento en la concentración máxima promedio de valproato en un 35% (de 86 a 115 mcg/mL) comparado con valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2400 mg/día elevó la concentración máxima promedio de valproato a 133 mcg/mL (incremento adicional de 16%). Es posible que se requiera de una reducción en la dosificación de valproato cuando se inicie la terapia con felbamato.

– Meropenem - Se han reportado niveles subterapéuticos de ácido valproico cuando el meropenem es administrado concomitantemente.

– Rifampicina - Un estudio que involucró la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg), 36 horas después de cinco noches de dosificación diaria con rifampicina (600 mg) reveló un aumento del 40% en el clearance oral de valproato. Puede ser necesario un ajuste en la dosificación de valproato cuando se administra en forma conjunta con rifampicina.

• Drogas para las cuales ya sea no se ha observado una interacción o ésta probablemente no sea clínicamente importante

– Antiácidos - Un estudio que involucró la administración conjunta de 500 mg de valproato con antiácidos de prescripción frecuente (Maalox, Trisogel y Titralac - dosis 160 mEq) no reveló ningún efecto sobre el nivel de absorción de valproato.

– Clorpromazina - Un estudio que involucró la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya estaban recibiendo valproato (200 mg dos veces al día) reveló un incremento de 15% en los niveles plasmáticos básicos de valproato.

– Haloperidol - Un estudio que involucró la administración de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya estaban recibiendo valproato (200 mg dos veces al día) no reveló cambios significativos en los niveles plasmáticos básicos de valproato.

– Cimetidina y Ranitidina - Cimetidina y ranitidina no afectan el clearance de valproato. Efectos del valproato sobre otras drogas Valproato ha demostrado ser un inhibidor débil de algunas isoenzimas P450, epóxido de hidrasa y glucuroniltransferasas. El siguiente listado entrega información sobre el potencial de una influencia de la co-administración de valproato sobre las farmacocinéticas o farmacodinámicas de numerosos medicamentos de prescripción frecuente. La lista no es exhaustiva, dado que continuamente se están reportando nuevas interacciones.

• Drogas para las cuales se ha observado una interacción potencialmente importante de valproato

– Amitriptilina/Nortriptilina - La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (10 hombres y cinco mujeres) que recibieron valproato (500 mg dos veces al día) resultó en una reducción de 21% en el clearance plasmático de amitriptilina y un descenso de 34% en el clearance neto de nortriptilina. Se han recibido raros reportes post-comercialización del uso concomitante de valproato y amitriptilina resultando en un incremento en el nivel de amitriptilina. El uso concomitante de valproato y amitriptilina raramente ha estado asociado con toxicidad. Se deberá considerar el monitoreo de los niveles de amitriptilina para los pacientes que reciben valproato concomitantemente con amitriptilina. Se deberá considerar reducir la dosis de amitriptilina/nortriptilina en presencia de valproato.

– Carbamazepina/carbamazepina-10,11-Epóxido - Los niveles plasmáticos de carbamazepina (CBZ) se redujeron en un 17%, mientras que los de carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) aumentaron en un 45% bajo administración conjunta de valproato y CBZ a pacientes epilépticos.

– Clonazepam - El uso concomitante de ácido valproico y clonazepam puede inducir status de ausencia en pacientes con una historia de trastornos convulsivos tipo ausencia.

– Diazepam - El valproato desplaza a diazepam desde sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La administración conjunta de valproato (1500 mg/día) incrementó la fracción libre de diazepam (10 mcg) en un 90% en voluntarios sanos (n=6). El clearance plasmático y el volumen de distribución de diazepam libre se redujo en un 25% y 20%, respectivamente, en presencia de valproato. La vida media de eliminación de diazepam permaneció inalterada con la adición de valproato.

– Etosuximida – El Valproato inhibe el metabolismo de etosuximida. La administración de una dosis única de 500 mg de etosuximida con valproato (800 a 1600 mg/día) a voluntarios sanos (n=6) estuvo acompañada por un incremento de 25% en la vida media de eliminación de etosuximida y una reducción del 15% en su clearance total en comparación con etosuximida sola. Los pacientes que reciban valproato y etosuximida, especialmente en conjunto con otros anticonvulsivantes, deberán ser monitoreados por alteraciones en las concentraciones plasmáticas de ambas drogas.

– Lamotrigina - En un estudio de estado estable que comprometió a 10 voluntarios sanos, la vida media de eliminación de lamotrigina aumentó desde 26 a 70 horas con la co-administración de valproato (un incremento de 165%). La dosis de lamotrigina deberá reducirse al ser co-administrada con valproato. Se han reportado serias reacciones cutáneas (como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica) con la administración concomitante de lamotrigina y valproato. Ver en el inserto del envase de lamotrigina los detalles de la dosis de lamotrigina en la administración concomitante con valproato

– Fenobarbital - Se encontró que valproato inhibe el metabolismo de fenobarbital. La administración conjunta de valproato (250 mg dos veces al día durante 14 días) con fenobarbital a sujetos sanos (n=6) resultó en un incremento de 50% en la vida media y una reducción del 30% en el clearance plasmático de fenobarbital (dosis única de 60 mg). La fracción de la dosis de fenobarbital excretada inalterada se incrementó en un 50% en presencia de valproato Existen evidencias de depresión severa del SNC, con o sin elevaciones significativas de las concentraciones plasmáticas de barbiturato o valproato. Todos los pacientes que reciben terapia concomitante con barbiturato deberán ser cercanamente monitoreados por toxicidad neurológica. Se deberán obtener, si es posible, las concentraciones plasmáticas de barbiturato, y reducir la dosificación del barbiturato, si corresponde.

– Primidona - La primidona es metabolizada a un barbiturato y por tanto, también puede estar comprometida en una interacción similar con valproato como la indicada para fenobarbital.

– Fenitoína - Valproato desplaza la fenitoína de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La administración conjunta de valproato (400 mg tres veces al día) con fenitoína (250 mg) en voluntarios normales (n=7) estuvo asociada con un incremento del 60% en la fracción libre de fenitoína. El clearance plasmático total y el volumen de distribución aparente de fenitoína aumentó en un 30% en presencia de valproato. En pacientes con epilepsia, han existido reportes de crisis inesperadas con la combinación de valproato y fenitoína. La dosificación de fenitoína deberá ser ajustada según corresponda a la situación clínica.

– Tolbutamida - A partir de experimentos in vitro, la fracción libre de tolbutamida se incrementó desde un 20% a un 50% cuando se agregó a muestras plasmáticas tomadas de pacientes tratados con valproato. La relevancia clínica de este desplazamiento es desconocida.

– Topiramato - La administración concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con hiperamonemia con y sin encefalopatía (véase CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS – Trastornos del Ciclo De la Urea y PRECAUCIONES - Hiperamonemia e - Hiperamonemia y encefalopatía asociada al Uso Concomitante de Topiramato).

– Warfarina - En un estudio in vitro, valproato aumentó la fracción libre de warfarina por hasta un 32.6%. Se desconoce la relevancia terapéutica de esta situación; sin embargo, se deberán monitorear los tests de coagulación si se instituye la terapia con Divalproato de Sodio en pacientes que están recibiendo anticoagulantes.

– Zidovudina - En seis pacientes que eran seropositivos para VIH, el clearance de zidovudina (100 mg cada ocho horas) se redujo en un 38% a continuación de la administración de valproato (250 ó 500 mg cada ocho horas); la vida media de zidovudina no se vio afectada.

• Drogas con las cuales ya sea no se ha observado una interacción o ésta probablemente no presenta importancia clínica

– Acetaminofeno - Valproato no tuvo efecto sobre ninguno de los parámetros farmacocinéticos de acetaminofeno cuando éste se administró en forma conjunta a tres pacientes epilépticos.

– Clozapina - En pacientes psicóticos (n=11), no se observó interacción alguna cuando valproato se administró en forma conjunta con clozapina.

– Litio - La co-administración de valproato (500 mg dos veces al día) y carbonato de litio (300 mg tres veces al día) a voluntarios masculinos sanos (n=16) no tuvo efecto sobre la cinética de estado estable del litio.

– Lorazepam - La administración concomitante de valproato (500 mg dos veces al día) y lorazepam (1 mg dos veces al día) en voluntarios masculinos sanos (n=9) estuvo acompañada por una reducción de 17% en el clearance plasmático de lorazepam.

– Anticonceptivos orales esteroidales - La administración de una sola dosis de etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) a seis mujeres bajo terapia con valproato (200 mg dos veces al día) durante dos meses no reveló ninguna interacción farmacocinética.

Carcinogénesis: El ácido valproico se administró a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HA/ICR) en dosis de 80 y 170 mg/kg/día (aproximadamente 10 a 50% de la dosis diaria humana máxima en una base de mg/m2) durante dos años. Aunque se observaron varios neoplasmas en ambas especies, los hallazgos principales fueron un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en las ratas macho bajo dosis alta de valproato y una tendencia estadísticamente significativa dosis-relacionada de adenomas pulmonares benignos en ratas macho que recibieron ácido valproico. Se desconoce la significancia de estos hallazgos para el caso de seres humanos.

Mutagénesis: El valproato no fue mutagénico en un ensayo bacteriano in vitro (test Ames), no produjo efectos letales dominantes en ratas, y no incrementó la frecuencia de aberración cromosómica en un estudio de citogenicidad in vivo en ratas. En un estudio de niños epilépticos que estaban recibiendo valproato se había reportado una mayor frecuencia de intercambio entre cromátides hermanas (SCE Sister Chromatic Exchange), sin embargo, esta asociación no se observó en otro estudio realizado en adultos. Existen algunas evidencias que las mayores frecuencias de SCE pueden estar asociadas con epilepsia. Se desconoce la significancia biológica de un incremento en la frecuencia de SCE.

Fertilidad: Los estudios de toxicidad crónica en ratas y perros jóvenes y adultos demostraron una menor espermatogénesis y atrofia testicular a dosis orales de 400 mg/kg/día o más en ratas (aproximadamente equivalente a o superior a la dosis diaria humana máxima en una base de mg/m2) y 150 mg/kg/día o más en perros (aproximadamente 1.4 veces la dosis diaria humana máxima o más en una base de mg/m2). Los estudios de fertilidad del segmento I en ratas han demostrado que dosis orales de hasta 350 mg/kg/día (casi equivalente a la dosis diaria humana máxima en una base de mg/m2) durante 60 días no tuvieron efecto sobre la fertilidad. Se desconoce el efecto de valproato sobre el desarrollo testicular y sobre la producción de esperma y la fertilidad en seres humanos.

Embarazo: Ver sección ADVERTENCIAS

Madres durante período de lactancia: El valproato se excreta en la leche materna. Se ha reportado que las concentraciones en la leche materna alcanzan del 1 al 10% de las concentraciones plasmáticas. Se desconoce el efecto que esta situación pudiese tener en un lactante. Se deberá considerar la discontinuación de la lactancia cuando se administra Valproato a una mujer en período de lactancia.

Uso Pediátrico: La experiencia con Valproato oral ha indicado que los niños menores de dos años presentan un considerable mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas (ver ADVERTENCIAS). La seguridad del Valproato de sodio inyectable no ha sido bien estudiada en individuos menores de dos años de edad. Si se toma la decisión de usar Valproato de Sodio en este grupo de edad, se deberá administrar con extremada cautela y como agente único. Los beneficios de la terapia deberán ser sopesados contra los riesgos. Por encima de los dos años, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal se reduce considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores. Los niños más jóvenes, especialmente aquellos que reciben drogas inductoras de las enzimas, podrán requerir dosis de mantención más elevadas para obtener las concentraciones blanco de ácido valproico libre y total. La variabilidad en la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de las concentraciones plasmáticas totales de ácido valproico. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en niños deberá incluir la consideración de los factores que afectan el metabolismo hepático y la unión a proteínas. Ningún problema de seguridad fue identificado en los 24 pacientes de dos a diez y siete años que recibieron Valproato de Sodio inyectable en los estudios clínicos. La toxicología básica y manifestaciones patológicas del valproato sódico en ratas recién nacidas (4 días de edad) y jóvenes (14 días de edad) son similares a aquellas observadas en ratas adultas jóvenes. Sin embargo, se han reportado hallazgos adicionales, incluyendo alteraciones renales en ratas jóvenes y alteraciones renales y displasia retinal en ratas recién nacidas. Estos hallazgos se presentaron a 240 mg/kg/día, una dosis que es casi equivalente a la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos en una base mg/m2. No se observaron a 90 mg/kg, o 40% de la dosis diaria máxima en seres humanos en una base de mg/m2.

Uso Geriátrico: No se han enrolado pacientes mayores de 65 años en trabajos clínicos prospectivos, doble ciego de manía asociada con enfermedad bipolar. En un estudio de revisión de casos de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) fueron mayores de 65 años. Un porcentaje más alto de pacientes mayores de 65 años de edad reportó lesiones accidentales, infección, dolor, somnolencia y temblor. La discontinuación de valproato ocasionalmente se relacionó con estos últimos dos eventos. No está claro si estos eventos indican un riesgo adicional o si resultan de enfermedades médicas preexistentes y el uso de medicamentos concomitantes entre estos pacientes. Un estudio de pacientes ancianos con demencia reveló somnolencia relacionada con la droga y discontinuación debido a somnolencia (ver ADVERTENCIAS - Somnolencia en ancianos). En estos pacientes se deberá reducir la dosis de inicio, y se deberá considerar reducción de la dosificación y la discontinuación en pacientes con somnolencia excesiva (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN). No se identificaron problemas de seguridad en los 19 pacientes > 65 años de edad que recibieron Valproato de Sodio en ensayos clínicos.

PRESENTACION: El valproato de sodio solucion inyectable, equivale a 100 mg de acido valproico por ml, es una solucion clara, sin color, en frascos de dosis única de 5 ml, disponible en bandejas de 10 frascos viales.

SOBREDOSIFICACIÓN: La sobredosificación con valproato puede resultar en somnolencia, bloqueo cardíaco y coma profundo. Se han reportado fatalidades; sin embargo, los pacientes se han recuperado de niveles de valproato tan altos como 2120 mcg/mL. En situaciones de sobredosificación, la fracción de droga no unida a proteínas es alta y la hemodiálisis o hemodiálisis una tras otra más hemoperfusión puede resultar en una significativa remoción de la droga. El beneficio del lavado gástrico o emesis puede variar con el tiempo desde la ingestión. Se deberán aplicar medidas generales de soporte con especial atención a la mantención de un adecuado débito urinario. Se ha reportado que la naloxona revierte los efectos depresores del SNC de la sobredosificación con valproato. Dado que la naloxona también puede, en teoría, revertir los efectos antiepilépticos de valproato, deberá ser utilizado con cautela en pacientes con epilepsia.