TRANSPORINA
Cápsula blanda
(CICLOSPORINA )
DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
La dosis diaria debe administrarse siempre en dos dosis divididas iguales.
Las dosis que se recomiendan a continuación se proponen sólo como una guía inicial, ya que es preciso realizar un monitoreo de rutina de los niveles plasmáticos de ciclosporina para el ajuste de la dosificación en cada caso en particular. La dosis correcta debe adaptarse a cada paciente, ya que varía considerablemente de un individuo a otro.
Trasplante de órganos: La dosis inicial puede administrarse 4 a 12 horas antes del trasplante o post operatoriamente.
Se recomienda una dosis inicial de 10 a 15 mg/kg/día, comenzando el tratamiento 4 a 12 horas antes de la cirugía. Luego de una a dos semanas se deben ajustar las dosis, disminuyéndolas hasta las mínimas de mantenimiento que varían entre 2 a 6 mg/kg/día, también administradas en dos dosis iguales.
Administradas en conjunto con corticosteroides (prednisona) las dosis de ciclosporina a emplear son menores.
Conversión de una formulación convencional de ciclosporina a una formulación oral para microemulsión en pacientes trasplantados:
La dosis diaria inicial de la formulación para microemulsión debe ser igual a la dosis administrada previamente para la formulación (conversión inicial de dosis 1:1). Luego la dosis de la formulación para microemulsión debe ser subconsecuentemente ajustada para alcanzar las concentraciones plasmáticas de ciclosporina previas a la conversión.
Debido al aumento de biodisponibilidad de la ciclosporina al cambiar el tratamiento de ciclosporina convencional al de ciclosporina de formulación para microemulsión, las concentraciones sanguíneas mínimas pueden exceder el rango de las que se tienen como objetivo. Debe observarse especial precaución al cambiar el tratamiento a ciclosporina de formulación para microemulsión a dosis mayores de 10 mg/kg/día.
Hasta que las concentraciones plasmáticas de ciclosporina alcancen los valores previos a la conversión, es altamente recomendado que éstas sean monitoreadas cada 4 a 7 días. Además, se deben monitorear ciertos parámetros clínicos, como creatinina sérica y presión sanguínea, cada dos semanas durante los primeros 2 meses después de la conversión. Si las concentraciones plasmáticas de ciclosporina se encuentran fuera del rango deseado y/o si los parámetros de seguridad clínica empeoran, la dosis de la formulación para microemulsión debe ser ajustada consecuentemente.
En pacientes trasplantados que han tenido una escasa absorción de ciclosporina a partir de la formulación convencional, las determinaciones de las concentraciones plasmáticas mínimas de ciclosporina deben realizarse con mayor frecuencia, después de la conversión. Estas determinaciones deben realizarse al menos 2 veces a la semana para dosis usuales y diariamente en el caso de dosis mayores de 10 mg/kg/día, hasta que la concentración plasmática de ciclosporina se estabilice dentro del rango deseado.
Artritis reumatoídea: La dosis incial es de 2,5 mg/kg/día, administrados en 2 tomas iguales.
El efecto terapeútico comienza dentro de 4 a 5 semanas. Si el efecto es insuficiente y la tolerancia al fármaco lo permite, puede aumentarse la dosis a razón de 0,5 a 0,75 mg/kg/día después de la 8° semana y nuevamente después de la 12° semana, hasta un máximo de 4 mg/kg/día. Si no se observan beneficios después de 16 semanas, debe discontinuarse el tratamiento.
Con el objeto de controlar reacciones adversas deben efectuarse, en cualquier momento, disminuciones de dosis del orden de 25 a 50%. Si no se consigue controlar las anormalidades o si la reacción adversa es severa, debe discontinuarse el tratamiento.
Psoriasis: La dosis inicial es de 2,5 mg/kg/día en 2 dosis divididas de 1,25 mg/kg/día, la que se mantiene por no menos de 4 semanas salvo manifestación de reacciones adversas.
Si no se obtiene el efecto terapeútico deseado, la dosis puede aumentarse a intervalos de 2 semanas en 0,5 mg/kg/día hasta un máximo de 4,0 mg/kg/día.
Para controlar reacciones adversas debe reducirse la dosis en un 25 a 50%.
De no controlarse las reacciones adversas o de ser severas, debe discontinuarse el tratamiento.
Por otra parte, si la respuesta satisfactoria no puede ser alcanzada después de 6 semanas de tratamiento con dosis de 4 mg/kg/día o con la dosis máxima tolerada por el paciente, el tratamiento debe ser discontinuado.
Nota: Si se cambia de una formulación convencional a una formulación para microemulsión, en pacientes con artritis reumatoídea o psoriasis, la dosis inicial de la formulación para microemulsión debe corresponder al 70% de la dosis de la formulación convencional. Posteriormente, la dosis de mantención debe ser ajustada de acuerdo a la concentración plasmática del fármaco y a la condición clínica del paciente.
COMPOSICIÓN
Cada CÁPSULA BLANDA contiene: Ciclosporina 25 mg ó 50 mg ó 100 mg.
CONTRAINDICACIONES
• Hipersensibilidad a la ciclosporina, o a algún componente de la formulación.
• Pacientes con artritis reumatoídea o psoriasis que presentan función renal anormal, hipertensión no controlada o enfermedades malignas.
REACCIONES ADVERSAS
Efectos con potencial riesgo de vida:
• Nefrotoxicidad: El principal efecto tóxico de la ciclosporina es la nefrotoxicidad. Puede producirse insuficiencia renal aguda si no se respeta la posología recomendada y si no se monitorea cuidadosamente la función renal y/o los niveles plasmáticos de ciclosporina. Niveles plasmáticos mínimos superiores a 250 mcg/l pueden provocar daño renal irreversible aún en pacientes con función renal previamente normal.
Reacciones adversas severas: Casi siempre las reacciones adversas son reversibles luego de discontinuar el tratamiento, siempre que se hayan usado las dosis recomendadas.
Deben monitorearse con frecuencia los niveles plasmáticos o en sangre total de la ciclosporina y las funciones hepática y renal.
• Nefrotoxicidad: En la mayor parte de los pacientes se presenta insuficiencia renal, que es reversible por ajuste de dosis o discontinuación del tratamiento.
Ocasionalmente, en tratamientos prolongados pueden presentarse cambios en la estructura del riñón, especialmente en pacientes con patología renal previa.
En pacientes que reciben trasplante renal, antes de reducir la dosis de ciclosporina, debe evaluarse la causa de la función renal anormal para excluir problemas mecánicos o debidos al rechazo del injerto.
• Hipertensión: Alrededor de un 50% de los pacientes tratados con ciclosporina desarrollan hipertensión. Ello es frecuentemente asociado a la retención de líquido causada por la droga y puede exacerbarse por la administración concomitante de corticosteroides. La hipertensión puede presentarse en pacientes sin evidencia de nefrotoxicidad y sin relación con los niveles plasmáticos de la droga. La ciclosporina puede tener acción mineralcorticoide, ya que se ha informado de niveles bajos de renina plasmática durante su administración.
La hipertensión se puede controlar habitualmente mediante diuréticos e hipotensores. Raramente es necesario discontinuar la droga.
• Convulsiones: Generalmente, aunque no siempre, se presentan convulsiones en pacientes que reciben una terapia concomitante de altas dosis de corticosteroides. Las convulsiones son generalmente del tipo ´gran mal´ que pueden llevar a paros respiratorios y necesitar una ventilación positiva por presión.
Se han descrito con mayor frecuencia en trasplantes de médula ósea que reciben además corticosteroides y frecuentemente están asociadas con hipertensión y retención de líquido inducidas por la ciclosporina.
Las convulsiones, que se presentan con mayor frecuencia en niños, pueden llevar a paro respiratorio. El tratamiento se hace con terapia anticonvulsivante convencional y tratamiento de la hipertensión y retención de líquido asociados a las convulsiones. En este caso, debe discontinuarse temporalmente la ciclosporina. Un monitoreo cuidadoso del balance de líquidos y de la presión sanguínea puede prevenir convulsiones en pacientes con riesgo de contraerlas.
Reacciones adversas sintomáticas:
• Temblores y parestesia/hiperestesia: Estas reacciones neurológicas adversas son frecuentes y por lo general no limitan la dosis. El temblor puede ser un signo temprano de un alza de los niveles plasmáticos de ciclosporina.
• Hepatotoxicidad: Se ha informado de leves aumentos de las transaminasas en caso de trasplante renal. Tal anormalidad no es limitante de la dosis.
• Reacciones gastrointestinales: En 20 % de los pacientes tratados se ha informado de leves trastornos gastrointestinales que incluyen anorexia, náuseas y vómitos. Aunque estos efectos pueden contribuir a retardar la recuperación posterior al trasplante en algunos pacientes, generalmente no limitan la dosis.
• Hipertricosis/hipertrofia gingival: Se han informado en 15 a 20% de los pacientes. Ambas reacciones mejoran con reducción de dosis y son totalmente reversibles al discontinuar el tratamiento.
• Complicaciones infecciosas: De ocurrencia frecuente son las complicaciones infecciosas que incluyen neumonía, septicemia, abscesos e infecciones urinarias, virales, fúngicas, dermatológicas y de heridas.
Otras reacciones adversas
• Se han descrito: Cefaleas, erupciones cutáneas alérgicas, anemia leve, hipercalcemia, hiperuricemia, hipermagnesemia, aumento de peso, edema, pancreatitis, dismenorrea o amenorrea reversibles.
• En transplante de hígado: Encefalopatía, transtorno de visión, transtornos de la conciencia, discracias sanguíneas, hiperlipidemia.
FARMACOCINÉTICA
Luego de su administración oral, la absorción de ciclosporina es variable e incompleta. La cantidad absorbida depende del paciente individual, del grupo de pacientes (por ej. tipo de trasplante), del tiempo transcurrido a partir del trasplante, del flujo biliar y de la condición gastrointestinal.
De su formulación oral para microemulsión, la ciclosporina se absorbe más rápidamente que de su formulación convencional.
La concentración plasmática máxima (tmax) se presenta entre 1,5 a 2 horas después de la administración oral.
La ingestión simultánea de alimentos disminuye el área bajo la curva y la concentración máxima de ciclosporina.
La formulación de ciclosporina para administración oral, que de inmediato forma una microemulsión en un medio acuoso, le confiere un aumento de un 30% (rango 20-50%) de su biodisponibilidad, comparada con la correspondiente formulación convencional, siendo el área bajo la curva promedio de la formulación para microemulsión un 20% a 50% mayor y la concentración máxima un 40% a 60% mayor.
Aunque los valores del área bajo la curva y de la concentración máxima son mayores, las concentraciones mínimas correspondientes a la dosis normalizadas son similares a las de las formas convencionales.
FARMACOLOGÍA
La ciclosporina es un antibiótico polipeptídico cíclico que en lo principal ejerce una acción inmunosupresora.
La ciclosporina inhibe las respuestas inmunes mediadas por células que se producen frente a rechazos a transplante, hipersensibilidad retardada de la piel (p.ej. la inducida por tuberculina), artritis provocada por el adyuvante de freund y la reacción de injerto contra huésped (gvhd).
La ciclosporina actúa primariamente por inhibición de la producción de linfokina por parte de los linfocitos t. el efecto más importante es la inhibición de interleukina 2 y otras linfokinas por parte de las células t cooperadoras.
La interleukina 2 es la responsable de la proliferación de las células t en respuesta a un antígeno específico. Por lo tanto, la ciclosporina puede inhibir respuestas de células t y su mayor actividad se presenta cuando es administrada antes o dentro de las 48 horas a partir del estímulo antigénico.
Posiblemente la acción de la ciclosporina involucra el bloqueo de las células t inmunocomponentes en la fase g-0 (de reposo) o g-1 (de primer ´gap´, post mitótica o presintética).
La droga actúa probablemente en el núcleo celular por inhibición de la transcripción de los genes de interleukina 2 y otras linfokinas.
A diferencias de otros agentes inmunosupresores, la ciclosporina no afecta la función hematopoyética ni la de los fagocitos.
INDICACIONES Y USO
• Prevención de rechazos en trasplantes alogénicos de órganos sólidos: riñón, hígado, corazón.
• Tratamiento de rechazo crónico en pacientes previamente tratados con otros agentes inmunosupresores.
• Tratamiento de artritis reumatoídea severa sola o en combinación con metotrexato, en pacientes que no han respondido a otras terapias.
• Tratamiento de psoriasis severa en adultos no-inmunocomprometidos con placas recalcitrantes o severas que no han respondido a otras terapias o en pacientes incapaces de tolerar otras terapias sistémicas (puva, retinoides, metotrexato).
INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS
Interacciones con riesgo potencial: Ketoconazol, eritromicina, esteroides anabólicos, noretisterona: estos fármacos, disminuyen la eliminación de ciclosporina y pueden llevar a su acumulación. Además, el ketoconazol disminuye la unión de la ciclosporina a la membrana de los eritrocitos con una consecuente elevación de sus niveles plasmáticos.
Estos efectos pueden aumentar la nefrotoxicidad, hepatotoxicidad y otras reacciones adversas de la ciclosporina. Los esteroides anabólicos y la noretisterona pueden aumentar la retención de líquidos causada por la ciclosporina.
Fenitoína, fenobarbital, rifampicina: Pueden causar disminución de las tasas sanguíneas de ciclosporina debido a inducción de enzimas hepáticas microsomales. Esta interacción puede resultar en rechazo del injerto o exacerbación de la reacción injerto contra huésped.
Aminoglicósidos, vancomicina, anfotericina B: Estos fármacos antimicrobianos nefrotóxicos pueden producir nefrotoxicidad acumulativa en pacientes que reciben ciclosporina. Deben monitorearse cuidadosamente los niveles plasmáticos de estos agentes cuando se disponga de los métodos correspondientes.
Otras interacciones significativas:
• Corticosteroides: el uso concomitante de ciclosporina y altas dosis de corticosteroides ha sido asociado a un aumento de la incidencia de retención de líquido, hipertensión y convulsiones en quienes reciben trasplantes de médula ósea.
• Otros fármacos: diltiazem, doxicilina, contraceptivos orales, propafenona, nicardipino, verapamil pueden aumentar la concentración de ciclosporina en plasma o sangre total.
• Barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, metamizol pueden disminuir la concentración de ciclosporina en plasma o sangre total.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
• La velocidad o cantidad de ciclosporina absorbida es variable entre cada paciente. De igual manera, la ingesta del medicamento junto a ciertos alimentos influye marcadamente en la cantidad de fármaco absorbido. En general, la velocidad de absorción disminuye cuando se ingieren alimentos, aunque también ello depende de la naturaleza del alimento que se consuma. El jugo de uva puede aumentar la biodisponibilidad de ciclosporina, llegando incluso a niveles tóxicos.
Es importante entonces que el profesional instruya en el sentido de consumir el medicamento de acuerdo a un esquema bien definido, a partir del cual se monitorearán las concentraciones plasmáticas para el ajuste de dosis adecuado.
• La ciclosporina de administración oral en su formulación para microemulsión en medio acuoso presenta una biodisponibilidad aumentada con respecto a la formulación convencional. Por consiguiente, no son bioequivalentes ni puede pasarse de una a otra sin supervisión médica. Debe tomarse precaución especial al cambiar el tratamiento con altas dosis de la formulación convencional a la formulación para microemulsión, practicando los monitoreos correspondientes.
• La ciclosporina debe ser empleada bajo estricto control y vigilancia médica por parte de profesionales especializados, con inclusión de exámenes físicos, monitoreo de concentración plasmática o en sangre total de la droga, presión sanguínea y de diversos parámetros de laboratorio.
• La ciclosporina puede causar nefrotoxicidad y hepatotoxicidad, riesgo que aumenta con los incrementos de dosis.
• Durante las primeras semanas de tratamiento pueden aumentar la creatinina y urea plasmática, en cuyo caso puede reducirse la dosis.
• En general, no administrar ciclosporina simultáneamente con otros agentes inmunosupresores, exceptuando los corticosteroídes.
• En atención a las reacciones adversas severas, deben evaluarse estrictamente los riesgos y beneficios del tratamiento de ciclosporina en pacientes con psoriasis.
• Pacientes con psoriasis no deben recibir simultáneamente irradiación ultravioleta B (UVB), fotoquimioterapia puva, ni metotrexato u otros agentes inmunosupresores, alquitran de hulla o terapias de irradiación.
Pacientes con psoriasis que presentan función renal anormal o hipertensión no controlada no deben recibir ciclosporina.
Previo al inicio del tratamiento de pacientes con psoriasis deben practicarse examen físico, dermatológico y de presión sanguínea. Deben incluirse determinaciones de nivel basal de creatinina plasmática, nitrógeno ureico, recuento sanguíneo completo, concentraciones sanguíneas de magnesio, potasio, ácido úrico y lípidos.
• Antes de iniciar el tratamiento en pacientes con artritis reumatoídea, éstos deben ser sometidos a exámenes físicos, incluyendo la medición de la presión sanguínea (en no menos de dos ocasiones) y de niveles de creatinina para estimación del nivel basal. estas determinaciones deben continuarse durante el tratramiento.
• La ciclosporina puede causar hipertensión arterial, generalmente de carácter leve o moderado, que puede requerir tratamiento.
En pacientes que reciben ciclosporina, debe mantenerse baja la ingesta de potasio y debe suspenderse la administración de medicamentos que contienen potasio o diuréticos ahorradores de potasio.
• Embarazo: Usar solamente si los beneficios potenciales justifican los eventuales riesgos al feto. La inocuidad en mujeres embarazadas no ha sido demostrada. La mayoría de las mujeres embarazadas tratadas con ciclosporina han presentado complicaciones.
• Lactancia: Debe interrumpirse el amamantamiento durante el tratamiento.
• Niños: Habitualmente los niños requieren las mismas dosis de ciclosporina medidas en mg/kg/día. Sin embargo, debe observarse especial precaución por la eventual aparición de convulsiones e hipertensión.
• La experiencia adquirida en niños de corta edad es limitada, pero ha sido administrada a niños de un año con la posología habitual, sin que se presente algún problema en particular.
PRESENTACIÓN: Formulación para microemulsión.
Envases con 50 cápsulas blandas.
RECALCINE S.A.
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