TELZIR SUSP. ORAL 50MG/ML

Suspensión oral

(FOSAMPRENAVIR )

Inhibidores de la proteasa (J5C2)

ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ALMACENAMIENTO
COMPOSICIÓN
CONTRAINDICACIONES
DATOS PRECLÍNICOS
DESCRIPCIÓN
EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
INDICACIONES
INTERACCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
SOBREDOSIFICACIÓN

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Un médico con experiencia en el manejo de infecciones por VIH debe indicar el tratamiento y definir su posología y duración del tratamiento.

TELZIR comprimidos puede ser tomado con o sin alimentos.

Adultos deberían tomar TELZIR Suspensión Oral sin alimentos. Los pacientes pediátricos deberían tomar TELZIR con alimentos. Si se produce emésis dentro de los treinta minutos de la administración se debe readministrar la dosis. Dosis más latas que las aprobadas para la combinación de TELZIR con ritonavir no son recomendables debido al alto riesgo de elevación de las transaminasas.

Cuando se administra TELZIR en combinación con ritonavir, los médicos deberían consultar la información completa sobre prescripción de ritonavir.

Adultos:

Pacientes adultos que no habían recibido tratamiento previamente:

• TELZIR 1400 mg dos veces al día (sin ritonavir).

• TELZIR 1400 mg una vez al día más ritonavir 200 mg una vez al día.

• TELZIR 1400 mg una vez al día más ritonavir 100 mg una vez al día.

• TELZIR 700 mg dos veces al día, más ritonavir 100 mg dos veces al día.

Pacientes adultos que ya han recibido tratamiento con inhibidores de la proteasa.

• TELZIR 700 mg dos veces al día, más ritonavir 100 mg dos veces al día.

Pacientes pediátricos (2 a 18 años): La dosis de TELZIR recomendada en pacientes = 2 años se debería calcular basada en el peso corporal (kg) y no debería exceder la dosis adultos recomendada.

Los datos son insuficientes para recomendar

• TELZIR una vez al día solo o en combinación con ritonavir, y

• Cualquier dosis de TELZIR en pacientes de 2 a 5 años con terapia previa.

Pacientes de 2 a 5 años que no habían recibido tratamiento previamente: TELZIR Suspensión Oral 30mg/kg dos veces al día, sin exceder la dosis adulto de 1400 mg dos veces al día.

Pacientes = 6años que no habían recibido tratamiento previamente: Puede ser TELZIR Suspensión oral 30 mg/kg dos veces al día, sin exceder la dosis de adulto de 1400 mg dos veces al día o TELZIR Suspensión Oral 18 mg/kg más ritonavir 3 mg/kg dos veces al día sin exceder la dosis de adulto de TELZIR 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al día.

Pacientes = 6años que ya habían recibido tratamiento previamente: TELZIR Suspensión Oral 18 mg/kg más ritonavir 3 mg/kg dos veces al día sin exceder la dosis de adulto de TELZIR 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al día.

Cuando se administra sin ritonavir, el régimen adulto de TELZIR comprimidos 1400 mg dos veces al día puede ser usado en pacientes pediátricos que pesan al menos 47 kg.

Cuando es administrado en combinación con ritonavir, TELZIR comprimidos puede ser usado por pacientes pediátricos que pesan al menos 39 kg; ritonavir cápsulas puede ser usado en pacientes pediátricos que pesan al menos 33 kg.

Comprimidos y suspensión oral:

Niños (menores de 2 años de edad): No se ha establecido la seguridad y la eficacia de TELZIR en esta población de pacientes.

Pacientes de edad avanzada: No se ha estudiado la farmacocinética del fosamprenavir en pacientes mayores de 65 años de edad (véase Propiedades Farmacológicas).

Insuficiencia renal: No se considera necesario realizar ajustes en la dosificación de TELZIR en los pacientes con insuficiencia renal (véase Propiedades Farmacológicas).

Insuficiencia hepática: En el ser humano, el fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal vía de eliminación del amprenavir es el metabolismo hepático.

• Para adultos con insuficiencia hepática leve (calificación Child-Pugh: 5-6): TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 700 mg dos veces al día sin ritonavir o 700 mg de TELZIR dos veces al día con 100 mg de ritonavir una vez al día.

• Para adultos con insuficiencia hepática moderada (calificación Child-Pugh: 7-9): TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 700 mg TELZIR dos veces al día sin ritonavir o 450 mg de TELZIR dos veces al día con 100 mg de ritonavir una vez al día. Si el último régimen no puede lograrse con los comprimidos de TELZIR, estos pacientes deberían ser tratados con la suspensión oral de TELZIR.

• Para adultos con insuficiencia hepática grave (calificación Child-Pugh: 10-12): TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 350 mg dos veces al día sin ritonavir. Debe usarse la suspensión oral de TELZIR para lograr esta dosis reducida.

No hay dosis recomendada para niños (de 2 años a menores de 12 años de edad) y adolescentes (12 a 17 años de edad) con insuficiencia hepática.

INSTRUCCIONES PARA SU USO/MANEJO

• No hay requerimientos especiales.

• No todas las presentaciones se encuentran disponibles en todos los países.

GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACEUTICA LTDA.

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Email: maria.p.yachan@gsk.com
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PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO

Comprimidos: No almacenar a temperaturas superiores a 30 ºC

Suspensión oral: No almacenar a temperaturas superiores a 30 ºC. No congelar. Eliminar una vez transcurridos 28 días después de abrir el empaque por primera vez.

VIDA DE ANAQUEL: La fecha de caducidad se indica en el empaque.




COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada mL de suspensión contiene: 50 mg de fosamprenavir como fosamprenavir cálcico.

Para obtener información sobre excipientes, véase Lista de Excipientes.

LISTA DE EXCIPIENTES

Comprimidos: Hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina, óxido de hierro rojo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, povidona K30, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal.

Suspensión oral: Hipromelosa, sucralosa, propilenglicol, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, polisorbato 80, cloruro cálcico dihidratado, sabor artificial a chicle de uva, sabor natural a menta, agua purificada.




CONTRAINDICACIONES

Comprimidos y suspensión oral:

Hipersensibilidad conocida al fosamprenavir, amprenavir, o a cualquiera de los excipientes contenidos en las formulaciones.

La formulación TELZIR no debe administrarse concomitantemente con medicamentos cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos y sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La coadministración puede producir una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves o potencialmente mortales, o ambos, como arritmia cardiaca (por ejemplo, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo, triazolam, midazolam) o isquemia o vasoespasmo periférico (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (véase Interacciones).

Si la formulación TELZIR se coadministra con ritonavir, también se contraindican los agentes antiarrítmicos flecainida y propafenona. Favor de consultar la información completa sobre prescripción del ritonavir para conocer otras interacciones medicamentosas potenciales.

La formulación TELZIR no debe administrarse concomitantemente con rifampicina, debido a que se esperaría una gran disminución en las concentraciones plasmáticas de amprenavir (véase Interacciones).

La administración de TELZIR con ritonavir está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave.




DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD: En estudios a largo plazo de carcinogenicidad, se administró fosamprenavir oral durante un periodo de hasta 104 semanas, a dosis de 250, 400 ó 600 mg/Kg./día en ratones, y 300, 825 ó 2250 mg/Kg./día en ratas. A estos regímenes posológicos, los grados de exposición representaron 0.3 a 0.7 veces (ratones), y 0.7 a 1.4 veces (ratas), de aquellos observados en seres humanos que reciben 1400 mg de TELZIR como monoterapia dos veces al día, así como 0.2 a 0.3 veces (ratones) y 0.3 a 0.7 veces (ratas) los grados de exposición observados en seres humanos que reciben 1400 mg de TELZIR, una vez al día, más 200 mg de ritonavir una vez al día. En los estudios de carcinogenicidad, los grados de exposición representaron 0.1 a 0.3 veces (ratones), y 0.3 a 0.6 veces (ratas), de los observados en seres humanos que reciben 700 mg de TELZIR más 100 mg de ritonavir, dos veces al día. En todos los regímenes posológicos, se observó un aumento en el riesgo para desarrollar adenomas y carcinomas hepatocelulares en ratones machos; asimismo, se observó un aumento en el riesgo para desarrollar adenomas hepatocelulares y de células foliculares tiroideas en ratas machos, a todos los regímenes posológicos, y en ratas hembras a 835 y 2250 mg/Kg./día. En los seres humanos, es incierta la relevancia de los hallazgos hepatocelulares observados en los roedores; sin embargo, no hay indicios obtenidos de estudios clínicos o del uso comercial que sugieran que estos hallazgos sean clínicamente significativos. Los estudios realizados con dosis repetidas de fosamprenavir en ratas produjeron efectos resultantes de la inducción enzimática, la cual predispone a que las ratas, pero no los humanos, desarrollen neoplasias tiroideas. Además, en las ratas sólo se observó un aumento en el riesgo para desarrollar hiperplasia de células intersticiales a dosis de 825 y 2250 mg/Kg./día, y un aumento en el riesgo para desarrollar adenocarcinomas en el endometrio uterino a dosis de 2250 mg/Kg./día. La incidencia de los hallazgos endometriales fue ligeramente superior a la de los controles concurrentes, pero estuvo en el rango basal en las ratas hembras. En los seres humanos, es incierta la relevancia de los hallazgos de adenocarcinomas en el endometrio uterino de ratas; sin embargo, no hay indicios obtenidos de estudios clínicos o del uso comercial que sugieran que estos hallazgos sean clínicamente significativos.

En un conjunto de ensayos in vitro e in vivo, el fosamprenavir no fue mutagénico ni genotóxico. Entre estos ensayos se incluyeron análisis de mutación inversa bacteriana (Ames), linfoma de ratón, micronúcleo de rata y aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.

El fosamprenavir produjo intolerancia gastrointestinal y toxicidad en órganos blanco en el hígado de animales en los estudios toxicológicos preclínicos. En perros, se presentaron consistentemente salivación, vómito y alteraciones fecales (heces de suaves a líquidas) en todos los estudios de dosis repetidas con fosamprenavir, y derivaron en deshidratación y pérdida de electrólitos en varios animales. Se observó toxicidad hepática en ratas y perros y consistió en aumentos en las enzimas séricas relacionadas con el hígado, peso del hígado y hallazgos microscópicos, incluyendo necrosis de hepatocitos. Esta toxicidad hepática puede vigilarse y detectarse en pacientes con pruebas de química sérica para la actividad de ASAT, ALAT y fosfatasa alcalina. Sin embargo, los indicios obtenidos en humanos en cuanto a efectos hepáticos, se confinaron generalmente a pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C.




NATURALEZA Y CONTENIDO DEL EMPAQUE

Comprimidos: Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre a prueba de niños, los cuales contienen 60 comprimidos recubiertas de 700 miligramos.

Suspensión oral: Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con 225 ml de 50 mg/ml de suspensión oral. En el empaque se proporciona una jeringa dosificadora.




EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y OPERAR MAQUINARIA: No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.




EFECTOS ADVERSOS: En pruebas clínicas controladas (n = 166) realizadas en adultos, se ha estudiado la seguridad de la formulación TELZIR en combinación con otros agentes antirretrovíricos. Los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia (en más de un 5% de los sujetos adultos tratados) consistieron en efectos gastrointestinales (náuseas y diarrea) y exantema. La mayoría de los efectos adversos asociados con la terapia con TELZIR fueron de intensidad leve a moderada, de iniciación temprana y, en raras ocasiones, limitantes del tratamiento. Para muchos de estos casos, no es claro si los efectos se relacionaron con TELZIR, con la terapia concomitante empleada para tratar la enfermedad ocasionada por el VIH, o si fueron el resultado del proceso patológico.

A continuación se resumen los efectos adversos clínicos más frecuentes, relacionados con los fármacos del estudio, cuya intensidad fue por lo menos moderada (Grado 2 o mayor) y que se comunicaron en estudios clínicos realizados en adultos. Se incluyen todos los eventos comunicados en cuando menos un 2% de los sujetos tratados con TELZIR.

Los efectos adversos se listan por sistema corporal y por clase de órganos.

• Trastornos del sistema nervioso: Cefalea.

• Trastornos gastrointestinales: Diarrea, náuseas y vómito.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema.

• Trastornos generales y en el sitio de administración: Fatiga.

Se observó un perfil similar de efectos adversos en las pruebas clínicas de TELZIR administrado en combinación con dosis bajas de ritonavir (n = 534).

Niños y adolescentes: el perfil de eventos adversos en niños y adolescentes se basa principalmente en los datos de seguridad de dos estudios (APV29005 y APV20003) en los que 126 sujetos infectados con VIH de entre 2 y 18 años de edad y antecedentes de tratamiento con inhibidores de la transcriptasa reversa recibieron TELZIR con ritonavir (ver Estudios Clínicos). El perfil general de seguridad en niños y adolescentes fue comparable al observado en adultos.

No se reportaron eventos adversos de, mínimo, intensidad moderada (Grado2 o mas) en el grupo cohorte de pacientes pediátricos en el estudio APV29005 recibiendo TELZIR sin dosis bajas de ritonavir (n=18).

Durante la terapia, pueden presentarse erupciones cutáneas eritematosas o maculopapulosas, con o sin prurito. Por lo general, los casos de exantemas se resuelven espontáneamente sin necesidad de interrumpir el tratamiento con la formulación TELZIR.

Los casos de exantemas severos, o potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, son poco comunes y han sido comunicados en menos del 1% de los sujetos incluidos en el programa de desarrollo clínico. Se debe interrumpir definitivamente la terapia con TELZIR si se presentan exantemas severos o casos de exantema de intensidad leve a moderada, asociados con signos sistémicos o de las mucosas.

En algunos pacientes se han comunicado casos de redistribución lipídica, incluyendo una disminución en la grasa periférica subcutánea, un aumento en la grasa intraabdominal, hipertrofia mamaria y una acumulación de grasa retrocervical (joroba de búfalo), al administrar un régimen antirretrovírico que incluye algún inhibidor de la proteasa. También se han comunicado anormalidades metabólicas, incluyendo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia, al administrar un régimen que incluye algún inhibidor de la proteasa.

Se han comunicado casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes que reciben terapia antirretrovírica con inhibidores de la proteasa (véase Advertencias y Precauciones).

Han surgido comunicaciones de aumentos en las concentraciones de creatina-fosfocinasa, mialgia, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiolisis, al administrar inhibidores de la proteasa, más específicamente en asociación con análogos de nucleósido.

Se han producido comunicaciones de aumentos en el sangrado espontáneo en pacientes hemofílicos que recibieron terapia antirretrovírica con inhibidores de la proteasa (véase Advertencias y Precauciones).

En general, las anormalidades de laboratorio clínicamente significativas que podrían esperarse que se relacionen potencialmente con el tratamiento con TELZIR consisten en aumentos en las concentraciones de aminotransferasas y lipasas, así como hipertrigliceridemia.




EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: No se presentaron efectos importantes en el desarrollo embriofetal en ratas y conejas preñadas. En estos estudios, la exposición sistémica (ABC) en el plasma al amprenavir fue similar (ratas) o menor (conejos) que la exposición en pacientes en estudios clínicos realizados con TELZIR. En vista del bajo grado de exposición en conejos, no se ha podido determinar completamente la toxicidad potencial del fosamprenavir en el desarrollo.

La formulación TELZIR sólo debe emplearse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: Debido a la posibilidad de transferencia del VIH a la leche materna, se contraindica el amamantamiento de bebés.




FARMACOCINÉTICA: Después de la administración oral, el fosamprenavir se hidroliza rápida y casi completamente para convertirse en amprenavir y fosfato inorgánico, antes de entrar en la circulación sistémica. Aparentemente, la conversión de fosamprenavir a amprenavir ocurre principalmente en el epitelio intestinal.

El ritonavir inhibe el metabolismo del amprenavir, a través de la inhibición de la CYP3A4, produciendo elevadas concentraciones plasmáticas de amprenavir.

Después de coadministrar TELZIR y ritonavir, se evaluaron las propiedades farmacocinéticas del amprenavir en sujetos adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH, y no se observaron diferencias sustanciales entre estos dos grupos.

Para mejorar el sabor y ayudar el cumplimiento del tratamiento, se recomienda que la administración TELZIR suspensión oral se haga con alimentos en niños y adolescentes. Las dosis recomendadas de este grupo se basó en estudios pediátricos donde se administró TELZIR suspensión oral con alimentos, y por lo tanto, se tomaron en cuenta las observaciones del efecto de los alimentos (ver Dosis y Administración).

Absorción: Después de la administración oral de dosis múltiples de 1400mg de TELZIR, administrados dos veces al día, el amprenavir fue absorbido rápidamente con una media geométrica (IC del 95%) de concentración plasmática máxima (Cmáx) de amprenavir en estado estacionario de 4.82 (4.06-5.72) microgramos/ml, presentándose aproximadamente 1.3 (0.8-4.0) horas después de la dosificación (Tmáx). La media geométrica de concentración plasmática mínima (Cmín) de amprenavir en estado estacionario fue de 0.35 (0.27-0.46) microgramos/ml y el ABC sobre el intervalo de dosificación fue de 16.6 (13.8-19.6) h*microgramos/ml.

Las formulaciones TELZIR en comprimidos y en suspensión oral, administradas en ayunas, proporcionaron valores equivalentes de ABC? plasmático de amprenavir y, asimismo, la formulación TELZIR en suspensión oral proporcionó una Cmáx plasmática de amprenavir 14% superior a la proporcionada por la formulación oral en comprimidos.

No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta del fosamprenavir en el ser humano.

• Comprimidos: La administración de la formulación TELZIR en comprimidos orales (1400 mg) con alimentos con alto contenido de grasas no altera la farmacocinética plasmática del amprenavir, en comparación con la administración de esta formulación en estado de ayuno. Los comprimidos de TELZIR se pueden tomar con o sin alimentos.

• Suspensión oral: La administración de la formulación TELZIR en suspensión oral con alimentos con alto contenido de grasas redujo el ABC plasmático del amprenavir en aproximadamente un 28% y su Cmáx en aproximadamente un 46%, en comparación con la administración de esta formulación en estado de ayuno.

En pacientes adultos TELZIR en suspensión oral debe tomarse sin alimentos y con el estómago vacío. En niños y adolescentes TELZIR en suspensión oral debe tomarse con alimentos. Para las dosis recomendadas se tomó en cuenta los efectos observados de los alimentos (ver Dosis y Administración).

Distribución: El volumen de distribución aparente del amprenavir, después de la administración de TELZIR, es de aproximadamente 430 litros (6 l/Kg. asumiendo un peso corporal de 70 Kg.), lo cual sugiere un gran volumen de distribución, con una penetración libre de amprenavir en el interior de los tejidos, más allá de la circulación sistémica.

El amprenavir tiene un grado de fijación a proteínas plasmáticas de un 90%, aproximadamente. Se fija a la glucoproteína ácida alfa1 (AAG) y a la albúmina, pero tiene mayor afinidad por la AAG.

Metabolismo: Después de la administración oral, el fosamprenavir se hidroliza rápida y casi completamente, convirtiéndose en amprenavir y fosfato inorgánico conforme es absorbido a través del epitelio intestinal. El amprenavir se metaboliza principalmente a través del hígado, donde menos del 1% se excreta en la orina en forma inalterada. La ruta metabólica principal tiene lugar a través de le enzima CYP3A4 del citocromo P450. Por tanto, deberán emplearse con precaución los fármacos inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4, cuando se administren concomitantemente con TELZIR (véase Contraindicaciones e Interacciones).

Eliminación: Después de la administración de TELZIR, la vida media del amprenavir es de 7.7 horas. La principal ruta de eliminación del amprenavir es el metabolismo hepático, donde menos del 3% se excreta en la orina en forma inalterada. Los metabolitos representan aproximadamente el 14% de la dosis administrada de amprenavir que se elimina en la orina, y aproximadamente el 75% en las heces.

Niños: La farmacocinética de amprenavir en niños (2 años de edad y mayores) y adolescentes es similar a la de los adultos. Se administraron dosis de TELZIR (suspensión oral o comprimidos) más ritonavir (suspensión oral o comprimidos). Y los regimenes de dosificación se basaron en la edad / peso. Los parámetros farmacocinéticos en condiciones estables en este grupo poblacional se presentan en las siguientes tablas por régimen de dosificación y edad.

Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos en pacientes pediátricos que recibieron TELZIR con ritonavir dos veces al día

parámetro

6 a 11 años

12 a 18 años

n

TELZIR 18 mg/kg. mas ritonavir 3 mg/kg dos veces al día

n

TELZIR 700 mg mas ritonavir 100 mg dos veces al día

abc(0-24)

9

93.4
(67.8, 129)

8

58.8
(38.8, 89.0)

cmax (µg/ml)

9

6.07
(4.40, 8.38)

8

4.33
(2.82, 6.65)

ct (µg/ml)

17

2.69
(2.15, 3.36)

24

1.61
(1.21, 2.15)

Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos en pacientes pediátricos que recibieron TELZIR 30 mg/Kg. dos veces al día

parámetro

2 a 5 años

n

TELZIR 30 mg/kg dos veces al día

abc(0-24)

8

31.4 (13.7, 72.4)

cmax (µg/ml)

8

5.00 (1.95, 12.8)

ct (µg/ml)

17

0.454 (0.342, 0.604)

Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética del fosamprenavir no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años de edad. Al tratar pacientes de edad avanzada, se deben considerar los casos potenciales de insuficiencia hepática, renal o cardiaca, enfermedades concurrentes u otras terapias farmacológicas.

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal. Menos del 1% de la dosis terapéutica de amprenavir se excreta en la orina en forma inalterada. El impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación del amprenavir debe ser mínimo, por lo que no se considera necesario realizar ajustes en la dosificación de TELZIR.

Insuficiencia hepática: En el ser humano, el fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal ruta metabólica y de excreción del amprenavir es la hepática. La farmacocinética plasmática de amprenavir se evaluó en un estudio de dosis repetidas en sujetos adultos infectados con VIH-1 con insuficiencia hepática leve o moderada recibiendo TELZIR con ritonavir comparando con sujetos control con funcionamiento hepático normal.

Para sujetos con insuficiencia hepática leve (calificación Child-Pugh de 5-6), se recomienda un régimen de dosificación de 700 mg de TELZIR

dos veces al día con dosificación reducida en frecuencia de ritonavir 100 mg una vez al día (ver Dosis y Administración), basados en valores plasmáticos de amprenavir ligeramente mayores Cmax (17%),

valores plasmáticos AUC(0 - t) de amprenavir ligeramente mayores (22 %), y valores Ct similares comparados con sujetos con funcionamiento hepático normal recibiendo el régimen estándar de TELZIR / ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día.

Para sujetos con insuficiencia hepática moderada (calificación Child-Pugh de 7-9), se recomienda un régimen de dosificación de TELZIR 450 mg dos veces al día con una frecuencia reducida de ritonavir 100 mg una vez al día (ver Dosis y Administración). Aunque una dosis de TELZIR 450 mg dos veces al día + ritonavir 100 mg una vez al día se prevé logre niveles plasmáticos totales Ct de amprenavir 35 % mas bajos, se obtendrán valores plasmáticos Ct de amprenavir libre aproximadamente 67 % mas altos, que aquellos observados en sujetos con función hepática normal recibiendo el régimen estándar de TELZIR con ritonavir 700 mg / 100 mg dos veces al día.

Para sujetos con insuficiencia hepática moderada, el régimen de TELZIR 700 mg una vez al día + ritonavir 100 mg una vez al día logra niveles plasmáticos Cavg de amprenavir 24 % mas bajos, 65 % Ct, mas bajos y aproximadamente 42 % mas bajos de la fracción no ligada Ct, comparado contra sujetos con funcionamiento hepático normal recibiendo el régimen estándar de TELZIR / ritonavir 700 mg /100 mg dos veces al día. Así, un régimen de TELZIR comprimidos en sujetos con insuficiencia hepática moderada no podrían lograr una farmacocinética plasmática de amprenavir comparable al régimen de TELZIR / ritonavir 700 mg /100 mg dos veces al día en sujetos con función hepática normal. Por lo se debe usar TELZIR suspensión oral para el tratamiento de este grupo poblacional.

Para sujetos adultos con insuficiencia hepática grave (calificación Child-Pugh de 10-12): debe usarse TELZIR con precaución y recibir una dosis reducida de 350 mg dos veces al día sin ritonavir. TELZIR suspensión oral debe usarse para alcanzar estás dosis reducidas.

TELZIR con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Contraindicaciones).

Estudios Clínicos: El APV30001 fue un estudio abierto y aleatorizado, en el que se comparó el tratamiento con TELZIR frente al tratamiento con nelfinavir, en 249 pacientes >17 años de edad. Los dos grupos de tratamiento también recibieron abacavir y lamivudina.

A la semana 48, la mediana de concentración de ARN del VIH-1 en el plasma había disminuido 3.13 y 3.37 log10 copias/ml en los grupos tratados con TELZIR y nelfinavir, respectivamente.

Con base en el cambio ponderado con el tiempo a partir de la línea basal en las concentraciones plasmáticas de ARN del VIH-1 (área bajo la curva promedio menos la línea basal [AAUCMB]), y en el análisis con el que se potenció el estudio para examinar la falta de inferioridad, se demostró que el tratamiento con TELZIR no es inferior al tratamiento con nelfinavir.

El número de sujetos que abandonaron el tratamiento de manera prematura, debido a un fracaso virológico, fue significativamente mayor en el grupo del estudio tratado con nelfinavir (27%) que en el tratado con TELZIR (14%).

La seguridad y la eficacia de la formulación TELZIR también se encuentran respaldadas por los datos obtenidos a partir de dos estudios en los que TELZIR se coadministró con ritonavir.

En los pacientes que no habían recibido previamente tratamiento antirretrovírico, la formulación TELZIR, administrada una vez al día en combinación con dosis bajas de ritonavir, como parte de un régimen incluyendo abacavir y lamivudina (administrados dos veces al día), demostró una eficacia similar durante 48 semanas a la del nelfinavir administrado dos veces al día en combinación con abacavir/lamivudina. En el análisis ITT (Recidiva o interrupción = fracaso (RI=F), el 69% de los sujetos que recibieron TELZIR/ritonavir mostró concentraciones plasmáticas de ARN del VIH-1 inferiores a 400 copias/ml en la semana 48, (95% en el análisis conforme al protocolo) en comparación con un 68% (91% en el análisis conforme al protocolo) en el grupo tratado con nelfinavir. La gran mayoría de los sujetos que presentaron reducciones en la carga vírica a <400 copias/ml también mostraron reducciones a <50 copias/ml, 55% en el grupo tratado con TELZIR/ritonavir frente a 53% en el grupo tratado con nelfinavir. En todos los análisis, es posible considerar al régimen de TELZIR/ritonavir como no inferior al nelfinavir, con base en las concentraciones de ARN del VIH-1 inferiores a 400 copias/ml en el criterio de valoración de la semana 48.

El número de sujetos que interrumpieron el tratamiento en forma prematura debido al fracaso virológico, fue significativamente mayor en el grupo tratado con nelfinavir (15%) que en el grupo tratado con TELZIR/ritonavir (4%). En los pacientes de este último grupo que interrumpieron el tratamiento, no hubo indicios de selección de cualesquier mutaciones primarias o secundarias de resistencia a la proteasa, incluyendo aquellas asociadas con el desarrollo de resistencia al amprenavir o ritonavir. Esto contrastó con la elevada incidencia (56%) de desarrollo de mutaciones primarias o secundarias de la proteasa en el grupo tratado con nelfinavir.

La frecuencia de adquisición de mutaciones asociadas con la resistencia a inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (abacavir, lamivudina) administrados concomitantemente, fue inusualmente baja en los sujetos tratados con TELZIR/ritonavir y significativamente más frecuente en los sujetos tratados con nelfinavir (4/32 (13%) y 31/54 (57%), respectivamente (p<0.001).

La ausencia de desarrollo de resistencia, y cualquier resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa, indica que el fracaso de un régimen que contenga TELZIR/ritonavir no impactaría la sensibilidad o respuesta a un régimen subsiguiente que contenga inhibidores de la proteasa.

En pacientes que ya habían recibido tratamiento con inhibidores de la proteasa, la formulación TELZIR administrada en combinación con dosis bajas de ritonavir una vez al día (1400 mg/200 mg) o dos veces al día (700 mg/100 mg), mostró una eficacia equivalente durante 24 semanas, en comparación con la combinación de dosis fijas de lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg administrados dos veces al día). Cada grupo de tratamiento también recibió dos inhibidores activos de la transcriptasa inversa. Todos los pacientes en este estudio habían fracasado en el tratamiento con algún régimen previo con inhibidores de la proteasa.

Cada grupo de tratamiento demostró una depresión vírica conforme se midió como el área bajo la curva promedio menos la línea basal (AAUCMB) para la carga vírica del ARN del VIH-1 en plasma durante el periodo de estudio de 24 semanas. Los dos regímenes de TELZIR/ritonavir no fueron inferiores al régimen de lopinavir/ritonavir con base en las respuestas de la AAUCMB, siendo los valores medios (log10 copias/ml) -1.48 para TELZIR/ritonavir una vez al día, -1.50 para TELZIR/ritonavir dos veces al día y -1.66 para el lopinavir/ritonavir.

Pacientes pediátricos y adolescentes: Se ha evaluado la seguridad, el perfil farmacocinético y la respuesta virológica de TELZIR en pacientes pediátricos de 2 a 18 años de edad. El uso de TELZIR en este grupo poblacional está soportado por la evidencia de estudios bien controlados de TELZIR en adultos, con datos adicionales de dos estudios abiertos de TELZIR en pacientes pediátricos. No hay datos de pacientes pediátricos menores de 2 años de edad.

Un estudio (APV29005) evaluó regimenes de dosificación de dos veces al día (TELZIR con o sin ritonavir) mientras que el otro (APV20003) evaluó el régimen de una vez al día de TELZIR con ritonavir, ambos estudios en combinación con otros agentes antirretrovirales. Se determinaron dosis y formulaciones (TELZIR comprimidos o suspensión oral, ritonavir cápsulas o solución oral) por peso y edad de los pacientes.

En los dos estudios de 144 pacientes, 18 no habían recibido inhibidores de la proteasa (16 de los cuales no habían recibido tratamiento) recibieron TELZIR sin ritonavir (único estudio con dos veces al día), mientras que 59 pacientes que no habían recibido inhibidores de la proteasa y 67 que si habían experimentado inhibidores de la proteasa recibieron TELZIR con ritonavir. A la semana 24 de tratamiento, 68 % de los pacientes que no habían recibido inhibidores de la proteasa (la mayoría de los que no habían recibido tratamiento), recibieron TELZIR sin ritonavir, lograron <400 copias/ml de VIH-1 ARN. En ambos estudios, un porcentaje similar de pacientes que no habían recibido inhibidores de la proteasa, recibieron TELZIR con ritonavir, lograron <400 copias/ml de VIH-1 ARN (66% a 70%). En ambos estudios, a la semana 24 de tratamiento, 57% de los pacientes que habían experimentado inhibidores de la proteasa, lograron < 400 copias/ml de VIH-1 ARN. A la semana 48 de tratamiento, en el estudio de una vez al día, 47 % (n = 32) que no habían recibido inhibidores de la proteasa y 43 % (n = 37) de los que habían experimentado inhibidores de la proteasa, lograron < 400 copias/mL de VIH-1 ARN. Aún no hay datos disponibles a la semana 48 del estudio de dos veces al día.

A la semana 24 de tratamiento, el aumento medio de los niveles basales de las cuentas de CD4+ fueron de 353 células/mm3 para el grupo que no había recibido inhibidores de la proteasa y que recibieron TELZIR sin ritonavir (n=13), y varió de 127 a 131 células/mm3 para los grupos que no habían recibido inhibidores de la proteasa y que recibieron TELZIR con ritonavir (n=47) en ambos estudios. Los aumentos medios de los valores basales en las cuentas de CD4+ fueron de 114 células/mm3 (en el estudio de una vez al día) y de 149 células/mm3 (en el estudio de dos veces al día) para los grupos que habían experimentado inhibidores de proteasa y que recibieron TELZIR con ritonavir (n = 55). A la semana 48 de tratamiento, en el grupo una vez al día, el aumento medio en CD4+ fue de 163 células /mm3 y 145 células/mm3 para los que no había recibido inhibidores de la proteasa (n = 21) y para los grupos que habían experimentado inhibidores de proteasa (n = 24), respectivamente.

FARMACODINAMIA: El fosamprenavir es un pro-fármaco del amprenavir. Es la sal monocálcica del éster fosfato de amprenavir, la cual se hidroliza para convertirse en fosfato inorgánico y en el metabolito activo amprenavir, conforme es absorbida a través del epitelio intestinal. El amprenavir es un inhibidor competitivo no péptido de la proteasa del VIH. Bloquea la capacidad de la proteasa vírica para segmentar las poliproteínas precursoras requeridas para la replicación vírica. El fosamprenavir ha demostrado poseer poca o nula actividad antivírica o propiedades de inhibición enzimática in vitro. En estos estudios, se considera que cualquier inhibición observada con el fosamprenavir se debe a las cantidades insignificantes de amprenavir.

Mecanismo de acción: El fosamprenavir requiere un metabolismo in vivo para generar el compuesto activo, amprenavir. En ausencia de metabolismo in vivo, la actividad del fosamprenavir resulta insignificante en ensayos enzimáticos y antivíricos in vitro, por lo que tales ensayos se realizan empleando amprenavir. El amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasa del VIH. Bloquea la capacidad de la proteasa vírica para segmentar las poliproteínas precursoras que se necesitan para la replicación vírica.

El amprenavir es un inhibidor potente y selectivo de la replicación in vitro del VIH-1 . En entornos experimentales aislados, se demostró una sinergia in vitro en combinación con análogos de nucleósido, incluyendo didanosina, zidovudina, abacavir y, el inhibidor de la proteasa, saquinavir. Se ha observado un efecto aditivo cuando se combina con indinavir, ritonavir y nelfinavir.

La coadministración de ritonavir con TELZIR (a dosis de 700 / 100 mg, administrados dos veces al día, ó 1400 / 200 mg, administrados una vez al día, de TELZIR / ritonavir) aumenta el ABC plasmático del amprenavir en aproximadamente el doble y la C?,ss plasmática de 4 a 6 veces, en comparación con los valores obtenidos al administrar TELZIR (a una dosis de 1400 mg administrados dos veces al día) como monofármaco.

Resistencia in vitro: Los experimentos secuenciales han demostrado que la mutación I50V de la proteasa es la clave en el desarrollo de la resistencia in vitro al amprenavir, con la triple variante, I50V+M46I/L+I47V, produciendo un aumento superior a 10 veces en la CI50 del amprenavir. Este perfil de resistencia de la triple mutación no se ha observado con otros inhibidores de la proteasa, ya sea en estudios in vitro o en entornos clínicos. Las variantes que exhiben resistencia in vitro al amprenavir permanecieron sensibles al saquinavir, indinavir y nelfinavir, pero mostraron una sensibilidad reducida al ritonavir de tres a cinco veces. La triple mutación, I50V+M46I/L+I47V, fue inestable durante el paso in vitro en presencia de saquinavir, con pérdida de la mutación I47V; el desarrollo de la resistencia al saquinavir produjo una nueva sensibilización al amprenavir. El paso de la triple mutación, ya sea en indinavir, nelfinavir o ritonavir, ocasionó que se seleccionaran mutaciones adicionales en la proteasa, lo cual condujo a una resistencia dual. La mutación I84V, observada transitoriamente in vitro, en raras ocasiones ha sido seleccionada durante la terapia con amprenavir. Los datos adicionales que se obtuvieron recientemente a partir de experimentos de paso in vitro, también han identificado la selección llevada a cabo por el amprenavir de las mutaciones I54M y V32I+I47V de la proteasa.

Resistencia in vivo: sujetos que no habían recibido tratamiento previo con inhibidores de la proteasa

El perfil de resistencia observado con el amprenavir en la práctica clínica es diferente del que se observa con otros inhibidores de la proteasa. En forma consistente con los primeros experimentos realizados in vitro, en muchos casos el desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia se asocia con la mutación I50V. Sin embargo, los tres mecanismos alternos que se observan durante los experimentos de paso in vitro también producen un desarrollo de resistencia durante el uso clínico de amprenavir. Es posible que el desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia involucre a las mutaciones I50V ó I54L/M ó V32I+I47V ó, en raras ocasiones, I84V. Cada uno de los cuatro patrones genéticos puede estar acompañado por mutaciones secundarias adicionales, particularmente la M46I/L, y tiene la capacidad de producir virus con sensibilidad reducida al amprenavir, algún tipo de resistencia cruzada al ritonavir, pero con una sensibilidad mantenida al indinavir, nelfinavir y saquinavir.

La siguiente tabla resume las mutaciones asociadas con el desarrollo de sensibilidad fenotípica reducida al amprenavir en sujetos tratados con amprenavir.

Mutaciones de la proteasa adquiridas en la terapia con amprenavir, las cuales han demostrado que reducen la sensibilidad fenotípica al amprenavir:

I50V ó I54L/M ó I84V ó V32I con I47V

En los sujetos que no habían recibido tratamiento previamente, se observaron diferencias significativas en cuanto a la emergencia de resistencia tanto a inhibidores de la proteasa como a componentes de los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa de los regímenes del estudio, entre los sujetos que recibieron TELZIR/ritonavir en combinación y aquellos que recibieron TELZIR sin ritonavir, así como en los que recibieron nelfinavir.

No hubo indicios (0%) en cuanto a la selección de la combinación TELZIR/ritonavir de las mutaciones primarias o secundarias de la proteasa asociadas con el desarrollo de resistencia al amprenavir o al ritonavir.

En contraste, de la población virológica en el APV30002, la proporción de sujetos tratados con nelfinavir que adquirieron mutaciones primarias de la proteasa D30N y/o L90M, asociadas con la resistencia al nelfinavir, fue de 31% (17/54). Existió una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento, en cuanto a la selección de las mutaciones primarias o secundarias de la proteasa (p< 0.001).

La resistencia a los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa emergente en el tratamiento fue significativamente menos frecuente en los sujetos tratados con TELZIR/ritonavir (4/32, 13%) en comparación con los sujetos tratados con nelfinavir (31/54, 57%) (p<0.001).

La incidencia de las mutaciones en la proteasa emergentes durante el tratamiento, asociadas con la resistencia al amprenavir, fue significativamente menor en los sujetos que recibieron TELZIR/ritonavir una vez al día (0%), en comparación con los que recibieron TELZIR dos veces al día sin ritonavir (17%).

La emergencia durante el tratamiento de resistencia a los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa también fue notablemente menos frecuente en los sujetos tratados con TELZIR/ritonavir, en comparación con los tratados sólo con TELZIR (4/32 (13%) frente a 16/29 (55%)).

Aunque no se ha observado alguna selección de las mutaciones en la proteasa en pacientes que no habían recibido previamente terapia antirretrovírica, los cuales recibieron TELZIR potenciado con ritonavir administrado a dosis bajas, en caso de que TELZIR genere alguna selección de mutaciones, se anticiparía que las mutaciones seleccionadas coincidirían con las seleccionadas por el amprenavir, concretamente I50V ó I54L/M ó V32I+/-I47V ó I84V.

Hasta la fecha, se han observado las siguientes mutaciones al administrar TELZIR a pacientes que no habían recibido previamente terapia antirretrovírica, sin potenciación con ritonavir administrado a dosis bajas: I54L/M, V32I+I47V y M46I.

Es poco probable que se presente alguna resistencia cruzada entre el amprenavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa, debido a que los blancos enzimáticos son diferentes.

No es recomendable emplear TELZIR en monoterapia, debido a la rápida emergencia de virus resistentes.




INDICACIONES: TELZIR se indica para emplearse en combinación con otros agentes antirretrovíricos, en el tratamiento de pacientes infectados con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana Tipo 1(VIH-1).




INCOMPATIBILIDADES: No aplican.

INTERACCIONES

Comprimidos y suspensión oral: Se han realizado estudios farmacocinéticos específicos sobre interacciones medicamentosas entre el fosamprenavir y otros medicamentos. Además, se han llevado a cabo extensos estudios de interacción entre el amprenavir, el cual es el metabolito activo del fosamprenavir, y otros medicamentos. Como el fosamprenavir se convierte rápida y ampliamente en amprenavir en el epitelio intestinal, y debido a que la formulación TELZIR presenta exposiciones plasmáticas de amprenavir similares a las de las formulaciones de amprenavir, los estudios de interacciones medicamentosas realizados con este último pueden extrapolarse al fosamprenavir.

Sólo se han llevado a cabo estudios de interacciones en adultos.

Interacciones que involucran a la CYP3A4: El amprenavir, el cual es el metabolito activo del fosamprenavir, se metaboliza principalmente en el hígado, a través de la CYP3A4. Por tanto, los fármacos que comparten su ruta metabólica, o modifican la actividad de la CYP3A4, son capaces de modificar la farmacocinética del amprenavir. En forma similar, la administración de la formulación TELZIR es capaz de modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta ruta metabólica (véase Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones).

El ritonavir es un potente inhibidor de la isoforma CYP3A del citocromo P450. El ritonavir también inhibe la CYP2D6 e induce la CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 y la glucuronosil transferasa. El amprenavir es un inhibidor de la CYP3A4 menos potente que el ritonavir.

Se debe consultar la información completa sobre prescripción del ritonavir si se emplean dosis bajas de ritonavir para mejorar el perfil farmacocinético del amprenavir.

Asociaciones contraindicadas (véase Contraindicaciones): La formulación TELZIR no debe administrarse concomitantemente con medicamentos, cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos, y sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La coadministración puede producir una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de efectos adversos graves o potencialmente mortales, tales como arritmia cardiaca (por ejemplo, astemizol, terfenadina, cisaprida y pimozida), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo, triazolam, midazolam, diazepam, flurazepam) o isquemia o vasoespasmo periférico (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (véase Contraindicaciones). Al final de esta sección, bajo el subtítulo ‘Otros medicamentos’, se mencionan los demás fármacos capaces de interactuar potencialmente, debido a la acción de la CYP3A4 en el metabolismo del amprenavir.

La rifampicina reduce el ABC plasmático de amprenavir en aproximadamente un 82%. La formulación TELZIR no debe administrarse concomitantemente con rifampicina, debido a que se esperaría una gran disminución en las concentraciones plasmáticas de amprenavir (véase Contraindicaciones).

Asociaciones adicionales, precauciones para su uso:

Agentes antirretrovíricos:

• Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa:

– Efavirenz: se ha observado que el efavirenz disminuye la Cmáx, el AUC, y la Cmín,ss del amprenavir en un 40%, aproximadamente, en los adultos. No es posible hacer recomendaciones de dosificación para la coadministración de TELZIR y efavirenz.

La administración concomitante de efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de TELZIR y ritonavir de una vez al día (1400 mg de TELZIR una vez al día y 200 mg de ritonavir una vez al día) disminuyó el ABC plasmático de amprenavir en un 13% y la Cmín en un 36%. Un aumento realizado en la dosis de ritonavir a 300 mg, administrados una vez al día, mantuvo las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Al coadministrar efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de TELZIR y ritonavir de dos veces al día (700 mg de TELZIR dos veces al día y 100 mg de ritonavir dos veces al día), las concentraciones plasmáticas de amprenavir no mostraron cambios significativos.

– Nevirapina: Al administrar concomitantemente TELZIR (1400 mg administrados dos veces al día) con nevirapina (200 mg administrados dos veces al día), se produjo una disminución en el ABC, la Cmáx y la Cmín de amprenavir del 33 %, 25 % y 35 %, respectivamente. El ABC, la Cmáx y la Cmín de nevirapina sufrieron un aumento del 29 %, 25 % y 34 %, respectivamente. No es posible hacer recomendaciones de dosificación para la coadministración de TELZIR y nevirapina. Se recomienda tener precaución al emplear estos medicamentos de manera concomitante, ya que TELZIR podría perder eficacia debido a las concentraciones plasmáticas disminuidas y potencialmente subterapéuticas.

Cuando TELZIR se combina con ritonavir, el efecto de la nevirapina se compensa parcialmente por el efecto farmacocinético de refuerzo del ritonavir. El ABC y la Cmín de amprenavir sufrieron un decremento del 11 % y 19 %, respectivamente, mientras que la Cmáx permaneció inalterada al administrar concomitantemente TELZIR (700 mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg administrados dos veces al día) con nevirapina (200 mg administrados dos veces al día). El ABC, la Cmáx y la Cmín de nevirapina sufrieron un aumento del 14%, 13% y 22%, respectivamente. Por tanto, si se administra nevirapina en combinación con TELZIR (700 mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg administrados dos veces al día), no es necesario realizar ajustes en la dosificación. Aún no se estudia el régimen de dosificación de TELZIR con ritonavir administrados una vez al día.

– Delavirdina: al administrarse concomitantemente con amprenavir, el ABC, la Cmáx y la Cmín de delavirdina sufrieron una disminución del 61%, 47% y 88%, respectivamente. El ABC, la Cmáx y la Cmín de amprenavir sufrieron un aumento del 130%, 40% y 125%, respectivamente. Debido a las considerables reducciones en las concentraciones de delavirdina, no se recomienda la administración concomitante de TELZIR y delavirdina (véase Advertencias y Precauciones).

No es posible hacer recomendaciones de dosificación para la coadministración de TELZIR y delavirdina. Se recomienda tener cuidado al emplear estos medicamentos en forma concomitantemente, ya que puede presentarse una disminución en la eficacia de la delavirdina, debido a las concentraciones plasmáticas reducidas y potencialmente subterapéuticas.

• Inhibidores nucleosídicos / de nucleótido de la transcriptasa inversa: No se considera necesario realizar ajustes en la dosificación cuando se coadministran los siguientes agentes antirretrovíricos con TELZIR: zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, abacavir y tenofovir.

• Inhibidores de la Proteasa: No es posible hacer recomendaciones de dosificación para el uso de TELZIR en combinación con otros inhibidores de la proteasa, distintos del ritonavir. En las siguientes secciones se presentan los datos disponibles sobre interacciones.

– Ritonavir: Se debe reducir la dosis de TELZIR cuando se administre en combinación con ritonavir (véase Dosis y Administración). Además, favor de consultar la información completa sobre prescripción del ritonavir para obtener información adicional sobre interacciones medicamentosas.

– Lopinavir/ritonavir: la Cmáx, el ABC y la Cmín de lopinavir no mostraron cambio alguno (en comparación con los valores observados cuando se administraron 400 mg/100 mg de lopinavir/ritonavir, dos veces al día, por dos semanas) cuando se administró la combinación de lopinavir/ritonavir (533 mg/133 mg administrados dos veces al día por dos semanas) con TELZIR (1400 mg administrados dos veces al día por dos semanas). La Cmáx, el ABC y la Cmín de amprenavir disminuyeron en un 13%, 26% y 42%, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos al administrar una dosis de 700 mg/100 mg de TELZIR/ritonavir, dos veces al día, por dos semanas.

Aún no se establecen las dosis adecuadas de la combinación, respecto a la seguridad y eficacia.

– Indinavir: se administró amprenavir (750 ú 800 mg tres veces al día), durante dos semanas, a pacientes que recibieron indinavir en forma concomitante (800 mg administrados tres veces al día en ayunas). La Cmáx, el ABC y la Cmín de amprenavir en estado estacionario sufrieron un aumento de 18%, 33%, y 25%, respectivamente. En comparación con datos históricos, la Cmáx, el ABC y la Cmín de indinavir en estado estacionario disminuyeron en un 22%, 38% y 27%, respectivamente.

– Saquinavir: se administró amprenavir (750 ú 800 mg tres veces al día) durante dos semanas a pacientes que recibieron saquinavir en forma concomitante (800 mg administrados tres veces al día, en estado posprandial). La Cmáx, el ABC y la Cmín de amprenavir en estado estacionario disminuyeron en un 37%, 32% y 14%, respectivamente. En comparación con datos históricos, la Cmáx, el ABC y la Cmín de saquinavir en estado estacionario aumentó en un 21%, disminuyó en un 19% y disminuyó en un 48%, respectivamente.

– Nelfinavir: se administró amprenavir (750 ú 800 mg tres veces al día) durante dos semanas a pacientes que recibieron nelfinavir en forma concomitante (750 mg tres veces al día, en estado posprandial). La Cmáx y la Cmín de amprenavir en estado estacionario disminuyó en un 14% y aumentó en un 189%, respectivamente. En comparación con datos históricos, la Cmáx, el ABC y la Cmín de nelfinavir en estado estacionario aumentaron en un 12%, 15% y 14%, respectivamente.

Antibióticos / Antimicóticos

• Eritromicina: No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos con fosamprenavir en combinación con eritromicina, sin embargo, es posible que aumenten las concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos al coadministrarse.

• Ketoconazol / Itraconazol: el amprenavir aumenta las concentraciones plasmáticas de ketoconazol, por lo cual sería de esperarse que aumentara las concentraciones de itraconazol. No se recomienda emplear dosis elevadas de ketoconazol e itraconazol (mayores de 200 mg/día), al coadministrarse con TELZIR, sin evaluar el riesgo y los beneficios.

• Rifampicina: la rifampicina es un potente inductor de la CYP3A4. La administración concomitante con amprenavir produce una reducción de la Cmín y el ABC del amprenavir en un 92% y 82%, respectivamente. No se debe emplear rifampicina en forma concomitante con TELZIR (véase Contraindicaciones).

• Rifabutina: la coadministración de amprenavir con rifabutina produce un aumento del 200% en las concentraciones plasmáticas de rifabutina (ABC), así como un aumento en la incidencia de efectos adversos relacionados con la rifabutina. Se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos el 50% de la dosis recomendada, cuando se administre con TELZIR. Al coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar este medicamento junto con TELZIR y ritonavir, se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos un 75% de la dosis recomendada. Es posible que se requiera realizar una reducción adicional de la dosificación.

Otros medicamentos

• Antiácidos: el ABC y la Cmáx de amprenavir disminuyeron en un 18% y 35%, respectivamente, mientras que la Cmín (C12) aumentó en un 14%, cuando se coadministró una dosis única de 1400 mg de TELZIR con una dosis única de 30 mL de antiácido en suspensión (equivalente a 2.75 gramos de hidróxido de aluminio y 1.8 gramos de hidróxido de magnesio). No se considera necesario realizar ajustes en la dosificación de alguno de los respectivos medicamentos, cuando se administran concomitantemente.

• Antagonista del receptor H2 de la histamina: las concentraciones séricas de amprenavir podrían verse reducidas con el uso concomitante de antagonistas del receptor H2 de la histamina (por ejemplo, ranitidina y cimetidina). La administración concomitante de ranitidina (dosis única de 300 mg) con TELZIR (dosis única de 1400 mg) redujo el ABC plasmático de amprenavir en un 30% y la Cmáx en un 51%, mientras que la Cmín (C12) de amprenavir permaneció inalterada. No se considera necesario realizar ajustes en la dosificación de alguno de los respectivos medicamentos, cuando se administran concomitantemente.

• Inhibidores de la bomba de protones: La administración concomitante de esomeprazol (20mg QD) con TELZIR (1400mg dos veces al día) por 14 días no alteró el ABC, la Cmáx o Cmín de amprenavir en plasma; el ABC en plasma de esomeprazol fue incrementada en un 55% y la tmáx fue retrasada por 1 hora; mientras que la Cmáx se mantuvo sin cambio. La coadministración de esomeprazol (20 mg QD) con TELZIR (700 mg dos veces al día) en combinación con ritonavir (100 mg dos veces al día) por 14 días no alteró el ABC, Cmáx o Cmín en plasma de amprenavir y no alteró el ABC o Cmáx en plasma de esomeprazol y el tmáx fue retardado 1 hora. No se considera necesario el ajuste de la dosis de ninguno de los respectivos medicamentos cuando se administren de manera concurrente.

Para algunas sustancias capaces de ocasionar efectos adversos graves o potencialmente mortales, tales como la amiodarona, quinidina, lidocaína (por ruta sistémica), antidepresivos tricíclicos y warfarina (vigilar la RIN), se dispone de una vigilancia de la concentración plasmática. Para estos medicamentos, la vigilancia de la concentración debe ser capaz de reducir el potencial de que se presenten problemas de seguridad resultantes del uso concomitante con TELZIR.

Las medicaciones que se listan a continuación son ejemplos de sustratos, inhibidores o inductores de la CYP3A4 que podrían interactuar con la formulación TELZIR, al emplearlos concomitantemente. Esta lista no es exhaustiva. Se desconoce la importancia clínica de estas interacciones potenciales, ya que no se ha estudiado. Por tanto, se debe vigilar a los pacientes en cuanto a indicios de toxicidad asociada con tales fármacos, cuando se emplean en combinación con TELZIR.

• Fármacos anticonvulsivos: la administración concomitante de agentes anticonvulsivos conocidos como inductores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital y carbamazepina) es capaz de ocasionar una reducción en las concentraciones plasmáticas de amprenavir.

• Benzodiacepinas: existe la posibilidad de que las concentraciones séricas de alprazolam, cloracepato, midazolam y triazolam sufran aumentos, hecho que podría aumentar su actividad (véase Contraindicaciones).

• Antagonistas del calcio: existe la posibilidad de que las concentraciones séricas de amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina y verapamilo sufran aumentos, hecho que podría aumentar su actividad y toxicidad.

• Dexametasona: es capaz de inducir a la CYP3A4 y disminuir las concentraciones plasmáticas de amprenavir.

• Agentes contra la disfunción eréctil: con base en los datos obtenidos sobre otros inhibidores de la proteasa, sería de esperarse que hubiera lugar a un aumento sustancial en las concentraciones plasmáticas de inhibidores de PDE5 (p.ej., sildenafil), cuando se coadministre con TELZIR, lo cual podría producir un aumento en la incidencia de efectos adversos asociados coninhibidores de PDE5. No se recomienda su uso concomitante (véase Advertencias y Precauciones).

• Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): en un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir, dos veces al día, de manera concurrente con 200 µg de propionato de fluticasona intranasal (una vez al día), durante siete días en sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona aumentaron significativamente, mientras que las concentraciones del cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86%. Se esperan mayores riesgos de experimentar efectos sistémicos al administrar propionato de fluticasona por inhalación oral.

Se han comunicado efectos sistémicos por corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal, en pacientes que reciben tratamiento con ritonavir y propionato de fluticasona, administrado por inhalación o vía intranasal; también es de esperarse que se produzca esta interacción con otros corticoesteroides metabolizados a través del mecanismo de la subfamilia 3A del citocromo P450 (véase Advertencias y Precauciones).

Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente exceda el riesgo de experimentar efectos corticoesteroides sistémicos colaterales.

• Halofantrina: es posible que se produzca un aumento en las concentraciones plasmáticas de halofantrina al coadministrar este fármaco con TELZIR, lo cual podría ocasionar un aumento en la incidencia de efectos adversos asociados con la halofantrina, como por ejemplo arritmias cardiacas. No se recomienda su uso concomitante (véase Advertencias y Precauciones).

• Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Se espera que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los cuales dependen ampliamente de la CYP3A4 para su metabolismo, como la lovastatina y la simvastatina, muestren un aumento muy manifiesto en las concentraciones plasmáticas cuando se coadministran con TELZIR. Como la elevada concentración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa puede ocasionar miopatía, incluyendo rabdomiolisis, no se recomienda la combinación de estos medicamentos con TELZIR. Al administrar concomitantemente atorvastatina (10mg administrados una vez al día durante 4 días) con TELZIR (1400mg administrados dos veces al día durante dos semanas), la Cmáx y el ABC de atorvastatina sufrieron un aumento del 304% y 130%, respectivamente, mientras que la Cmín experimentó un decremento del 10%. La Cmáx, el ABC y la Cmín de amprenavir sufrieron un decremento del 18%, 27% y 12%, respectivamente. Al emplearse concomitantemente con TELZIR, se deben administrar dosis de atorvastatina no superiores a 20mg/día, instituyendo una vigilancia cuidadosa en cuanto a indicios de toxicidad ocasionada por atorvastatina. Se hacen las mismas recomendaciones cuando se administra atorvastatina junto con TELZIR y ritonavir. El metabolismo de la pravastatina y de la fluvastatina no depende de la CYP3A4, por lo cual no se esperaría que surgieran interacciones con los inhibidores de la proteasa. Si se indica llevar a cabo un tratamiento con algún inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda emplear pravastatina o fluvastatina (véase Advertencias y Precauciones).

• Inmunodepresores: existe la posibilidad de que las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, rapamicina y tacrólimus sufran un aumento al coadministrarse con TELZIR. Por tanto, se recomienda instituir una vigilancia frecuente de la concentración terapéutica hasta que los niveles se hayan estabilizado.

• Metadona: el amprenavir disminuye las concentraciones plasmáticas de la metadona. Por tanto, al coadministrar metadona con TELZIR, debe vigilarse estrechamente a los pacientes en busca de indicios del síndrome de abstinencia de opiáceos, con una vigilancia concurrente de las concentraciones plasmáticas de metadona.

• Paroxetina: las concentraciones plasmáticas de paroxetina podrían disminuir significativamente al administrar este fármaco de manera concomitante con TELZIR y ritonavir. Cualquier ajuste realizado en la dosis de paroxetina deberá basarse en el efecto clínico producido (tolerabilidad y eficacia).

• Esteroides: La co-administración de 700 mg de TELZIR dos veces al día + 100 mg de ritonavir dos veces al día, de manera concomitante con Brevinor (0.035 mg de etinilestradiol (EE)/ 0.5 mg de noretisterona (NE)) una vez al día, disminuyó el ABC(0-?) y la Cmáx en plasma del EE en 37% y 28%, respectivamente, y disminuyó el ABC(0-?), la Cmáx y la C? en plasma de la NE en 34%, 38% y 26%, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos (PK) de las concentraciones plasmáticas de amprenavir en estado estacionario no se vieron afectadas significativamente por la coadministración de Brevinor; sin embargo, el ABC(0-?) y la Cmáx del ritonavir fueron 45% y 63% superiores, respectivamente, en comparación con los datos históricos en mujeres que recibieron monoterapia con TELZIR / ritonavir. Además de disminuir la exposición a los anticonceptivos hormonales, la coadministración de TELZIR con ritonavir y Brevinor produjo aumentos clínicamente significativos en las concentraciones de aminotransferasas hepáticas de algunos sujetos sanos. Por tanto, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos no hormonales alternos en mujeres con potencial de procreación (véase Advertencias y Precauciones).

• Hierba de San Juan o hipérico: es posible que haya una reducción en las concentraciones séricas de amprenavir al emplear concomitantemente la preparación herbal de la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (véase Advertencias y Precauciones).




ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Comprimidos y suspensión oral:

Se debe advertir a los pacientes que la formulación TELZIR, o cualquier otra terapia antirretrovírica actual, no curan el VIH, pues aún pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección ocasionada por el VIH. No se ha demostrado que las terapias antirretrovíricas actuales, incluyendo TELZIR, prevengan el riesgo de transmisión del VIH a otras personas a través del contacto sexual o por contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando precauciones adecuadas.

TELZIR contiene un grupo sulfonamida. Se desconoce el potencial de sensibilidad cruzada entre fármacos de la clase sulfonamida y TELZIR. En estudios fundamentales realizados con TELZIR, no se encontraron indicios que indicaran un aumento en el riesgo de ocurrencia de exantemas en pacientes con antecedentes de alergia a las sulfonamidas que recibieron TELZIR, frente a aquellos que recibieron TELZIR y no presentaron alergias a las sulfonamidas. Sin embargo, la formulación TELZIR debe emplearse con precaución en aquellos pacientes con alergias conocidas a las sulfonamidas.

Aún no se establece completamente la farmacocinética, seguridad y eficacia de TELZIR en niños menores de 2 años.

El uso de TELZIR con ritonavir, a dosis superiores a las aprobadas, ha producido elevaciones en las concentraciones de aminotransferasas en algunas personas, por lo cual no se recomienda su uso.

• Insuficiencia hepática/renal: La principal ruta metabólica y de excreción del amprenavir es la hepática, por lo que debe tenerse precaución y usar dosis reducidas al administrar TELZIR con o sin ritonavir a pacientes adultos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (véase Dosis y Administración). Existe la posibilidad de que los pacientes con hepatitis B o C subyacente, o que presenten elevaciones muy manifiestas en las concentraciones de aminotransferasas antes del tratamiento, se encuentren en mayor riesgo de desarrollar aumentos en las concentraciones de aminotransferasas. Antes de iniciar la terapia, y a intervalos periódicos de tiempo durante el tratamiento, deberán realizarse pruebas de laboratorio adecuadas.

Debido a la insignificante depuración renal del amprenavir, no se esperan concentraciones plasmáticas elevadas en pacientes con insuficiencia renal. Como el amprenavir exhibe un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas, es poco probable que pueda eliminarse significativamente a través de la hemodiálisis o la diálisis peritoneal.

• Medicamentos – interacciones potenciales: El amprenavir, al igual que otros inhibidores de la proteasa del VIH, es un inhibidor de la enzima 3A4 del citocromo P450. La formulación TELZIR no debe administrarse concomitantemente con medicamentos cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos y sean sustratos de la CYP3A4. También existen otros agentes capaces de generar interacciones medicamentosas graves o potencialmente mortales, o ambas, por lo que se aconseja tener precaución cada vez que se coadministre la formulación TELZIR con medicamentos inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 (véase Contraindicaciones e Interacciones).

No se recomienda la administración concomitante de TELZIR y halofantrina, ya que podrían producirse aumentos en las concentraciones de halofantrina, lo cual elevaría potencialmente el riesgo de incidencia de efectos adversos graves, como por ejemplo arritmias cardiacas (véase Interacciones).

No se recomienda la administración concomitante de TELZIR y delavirdina, debido a que se han observado reducciones significativas en las concentraciones de este último fármaco (véase Interacciones).

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, lovastatina y simvastatina, son altamente dependientes de la CYP3A4 para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de TELZIR con simvastatina o lovastatina, debido al aumento en el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis. Se debe tener precaución al emplear TELZIR en forma concomitante con atorvastatina, la cual se metaboliza en menor grado a través de la CYP3A4. En esta situación, se debe considerar hacer una reducción en la dosificación de atorvastatina. Si se indica un tratamiento con algún inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda administrar pravastatina o fluvastatina (véase Interacciones).

No se recomienda el uso concomitante de TELZIR con ritonavir y propionato de fluticasona, u otros glucocorticoesteroides metabolizados por la isoenzima CYP3A4, a menos que el beneficio potencial del tratamiento exceda el riesgo de experimentar efectos sistémicos debidos a corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal (véase Interacciones).

Aunque no se ha(n) dilucidado la(s) isoenzima(s) responsable(s) del metabolismo del bepridil, las rutas metabólicas primordialmente responsables de su metabolismo son mediadas por el sistema de la enzima CYP450. Debido a que el amprenavir es un inhibidor de la isoenzima CYP 3A4, la cual es la isoenzima del CYP450 que con mayor frecuencia es responsable del metabolismo de fármacos, y debido a que el aumento en el grado de exposición plasmática al bepridil puede aumentar el riesgo de ocurrencia de arritmias potencialmente mortales, debe tenerse precaución al coadministrar TELZIR y bepridil.

Se pueden presentar interacciones medicamentosas graves o potencialmente mortales, o ambas, entre el amprenavir y la amiodarona, lidocaína (sistémica), antidepresivos tricíclicos, quinidina y warfarina. Se recomienda vigilar la concentración (vigilar la Razón Internacional Normalizada de la warfarina) de estos agentes, ya que esto minimiza el riesgo de que se presenten problemas potenciales de seguridad con el uso concomitante.

No se recomienda el uso concomitante de inhibidores de PDE5 (p.ej., sildenafil) en pacientes que reciben tratamiento con TELZIR. Sería de esperarse que la administración concomitante de TELZIR con inhibidores de PDE5 aumentara sustancialmente las concentraciones de este inhibidor, lo cual podría dar lugar a efectos adversos asociados con el inhibidor de PDE5, incluyendo hipotensión, síncope, cambios visuales y priapismo (véase Interacciones).

La coadministración de amprenavir con rifabutina produce un aumento del 200% en las concentraciones plasmáticas de rifabutina (ABC). Se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos un 50% de la dosis recomendada, al administrar este medicamento junto con TELZIR. Al coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar este medicamento junto con TELZIR y ritonavir, se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos un 75% de la dosis recomendada. Se debe instituir una vigilancia clínica de los pacientes (véase Interacciones).

No se recomienda el uso concomitante de TELZIR con productos que contengan Hypericum perforatum (también conocido como hipérico o hierba de San Juan). Un estudio farmacocinético realizado con indinavir indica que el Hypericum perforatum es capaz de reducir las concentraciones séricas de amprenavir, cuando se administran en forma concomitante (véase Interacciones).

Debido a que puede aumentar en el riesgo de incrementos de las concentraciones de aminotransferasas hepáticas, así como alteraciones en las concentraciones hormonales por la coadministración de TELZIR, ritonavir y anticonceptivos orales, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos no hormonales alternos en mujeres con potencial de procreación (véase Interacciones).

No se dispone de información relacionada con la administración concomitante de TELZIR y ritonavir con estrógenos y/o progestágenos, cuando se utilizan en terapias de reemplazo hormonal. Aún no se establecen los perfiles de eficacia y seguridad de estas terapias con TELZIR y ritonavir.

El amprenavir reduce las concentraciones plasmáticas de metadona. Por tanto, al coadministrar metadona con la formulación TELZIR, se debe vigilar a los pacientes en busca de indicios del síndrome de abstinencia de opiáceos. Actualmente, no es posible hacer recomendaciones en cuanto a ajustes en la dosificación de la metadona cuando se coadministra con TELZIR.

• Exantema/reacciones cutáneas: La mayoría de los pacientes con exantemas de grado leve o moderado pueden seguir la terapia con TELZIR. La administración de antihistamínicos adecuados (por ejemplo, dihidrocloruro de cetirizina) es capaz de reducir la intensidad del prurito y acelerar la resolución del exantema. Se han comunicado reacciones cutáneas severas y potencialmente mortales, con inclusión del síndrome de Stevens Johnson, en menos del 1% de los sujetos incluidos en el programa de desarrollo clínico. El tratamiento con TELZIR debe suspenderse permanentemente en caso de que se presenten exantemas severos o exantemas de intensidad moderada con síntomas sistémicos o mucosos (véase Efectos Adversos).

• Pacientes hemofílicos: Han surgido comunicaciones de aumentos en el sangrado, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes hemofílicos, tipo A y B, tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes, se administró adicionalmente el factor VIII. En más de la mitad de los casos comunicados, se continuó con el tratamiento con inhibidores de la proteasa, o se reinició en caso de haberse interrumpido. Se ha suscitado alguna relación causal, aunque no se ha dilucidado el mecanismo de acción. Por tanto, se debe advertir a los pacientes hemofílicos sobre la posibilidad de que se presente un aumento en el sangrado.

• Hiperglucemia: Se ha comunicado la aparición de casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes que reciben terapia antirretrovírica, incluyendo inhibidores de la proteasa. Algunos pacientes requirieron la iniciación de una terapia con insulina o antidiabéticos orales o, si ya se encontraban bajo alguna, un ajuste en la dosificación para el tratamiento de estos casos. En algunos casos, se presentó cetoacidosis diabética. No se ha establecido alguna relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y estos eventos.

• Redistribución de la grasa corporal: La terapia antirretrovírica de combinación, incluyendo regímenes que contienen algún inhibidor de la proteasa, se asocia con la redistribución/acumulación de grasa corporal en algunos pacientes. No se ha establecido alguna relación causal.

• Síndrome de reconstitución inmunitaria: En aquellos pacientes infectados por el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretrovírica (TAR), puede ocurrir una reacción inflamatoria, a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TAR. Ejemplos importantes son la retinitis citomegalovírica, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Se debe evaluar, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciar un tratamiento.

Suspensión oral:

La formulación TELZIR en suspensión oral contiene parahidroxibenzoato de propilo y metilo. En algunos individuos, estos productos pueden ocasionar alguna reacción alérgica. Esta reacción puede ser retardada.




PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA: La suspensión oral es una suspensión de color blanco a casi blanco, con sabor a chicle de uva y menta.




SOBREDOSIS: No existe antídoto conocido para la formulación TELZIR. Se desconoce si la diálisis peritoneal o la hemodiálisis son capaces de eliminar el amprenavir. Si se presenta una sobredosificación, se deberá vigilar al paciente en cuanto a indicios de toxicidad (véase Efectos Adversos) y aplicarse un tratamiento estándar de soporte, según sea necesario.