TAZONAM NF

Polvo liofilizado para solución inyectable

(PIPERACILINA TAZOBACTAM )

Penicilinas de amplio espectro inyectables (J1C2)

EMPLEO EN PEDIATRÍA: (Ver Indicaciones y Posología y forma de administración).

INSTRUCCIONES DE USO

Instrucciones para la reconstitución y dilución Para administración endovenosa únicamente: Reconstituir cada frasco ampolla con el siguiente volumen de uno de los diluyentes compatibles para reconstitución. Agitar suavemente hasta su completa disolución. Tamaño del frasco-ampolla de Volumen del diluyente compatible para piperacilina/tazobactam agregar al frasco-ampolla 4,50 g 20 mL.

ALMACENAMIENTO Y DURACIÓN

Los frascos ampolla que contienen polvo liofilizado estéril de TAZONAM® NF pueden guardarse a temperatura a no más de 25°C hasta 2 años.

Las soluciones después de reconstituidas en la forma indicada para uso intravenoso e intramuscular son estables por 24 horas a temperatura ambiente y hasta 48 horas en refrigerador (2 °C-8 °C).

Las soluciones diluidas preparadas para uso intravenoso son estables por 24 horas a la temperatura ambiente (23 °C) y hasta 48 horas en refrigeración (2°C-8 °C) en bolsas de infusión intravenosa o en jeringas.

Deben desecharse las soluciones que no se han usado.

WYETH INC.

Obispo Arturo Espinoza Campos Nº 2526, Macul

Telf.: 463-5600 Fax: 463-5710

E-mail: wychile@wyeth.com

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CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a alguno de los antibióticos betalactámicos (penicilinas y cefalosporinas) o a los inhibidores betalactámicos.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD

Carcinogenicidad: No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con piperacilina, tazobactam o la combinación.

Mutagenicidad: La combinación de piperacilina/tazobactam fue negativa en los ensayos de mutagenicidad microbiana, en el ensayo de síntesis de ADN no programada, en el ensayo de mutación de punto en mamíferos (locus HPRT de células ováricas de hámster chino) y en el ensayo de transformación de células de mamíferos (BALB/c-3T3). In vivo, la combinación de piperacilina/tazobactam no indujo aberraciones cromosómicas en ratas con dosis endovenosas.

La piperacilina fue negativa en los ensayos de mutagenicidad microbiana. No se detectó daño al ADN en bacterias (ensayo Rec-mutante) expuestas a la piperacilina. La piperacilina fue negativa en el ensayo de síntesis de ADN no programada y en el ensayo de transformación celular (BALB/c-3T3).

La piperacilina fue positiva en el ensayo de mutación de punto en mamíferos (células de linfoma de ratones). In vivo, la piperacilina no indujo aberraciones cromosómicas en ratas expuestas a dosis endovenosas. El tazobactam fue negativo en los ensayos de mutagenidad microbiana, en el ensayo de síntesis de ADN no programada y en el ensayo de mutación de punto en mamíferos (locus HPRT de células ováricas de hámster chino). En otro ensayo de mutación de punto en mamíferos (células de linfoma de ratones), el tazobactam fue positivo. El tazobactam fue negativo en el ensayo de transformación celular (BALB/c-3T3). En un ensayo citogenético in vitro (células pulmonares de hámster chino), el tazobactam fue negativo. In vivo, el tazobactam no indujo aberraciones cromosómicas en ratas expuestas a dosis endovenosas.

Daño a la fertilidad: Los estudios de reproducción en ratas no revelaron evidencia de daño a la fertilidad debido a la piperacilina, tazobactam o piperacilina/tazobactam.

DESCRIPCIÓN

Principios activos, grupos activos: Piperacilina sódica/tazobactam sódico (DCI).

Nombre químico: La piperacilina sódica es (2S,5R,6R)-6-[(R)-2-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperacina-carboxamido)-2-fenilacetamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0] heptano-2-carboxilato sódico.

El tazobactam sódico es (2S,3S,5R)-3-metil-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-4-tia-1-azabiciclo [3.2.0] heptano-2-carboxilato-4,4-dióxido sódico.

Estructura: Piperacilina sódica tazobactam sódico.

Fórmula molecular: Piperacilina sódica: C23H26N5NaO7S; tazobactam sódico: C10H11N4NaO5S

Peso molecular: Piperacilina sódica: 539.5; tazobactam sódico: 322.3.

Características físicas: La piperacilina sódica es un polvo cristalino blanco. Es libremente soluble en agua, alcohol y alcohol metílico y prácticamente insoluble en acetato de etilo. El tazobactam sódico es un polvo cristalino no higroscópico, blanco a amarillo pálido.

Clasificación farmacéutica, clasificación terapéutica:

• Piperacilina sódica: Antiinfecciosos , antibacteriano, penicilina.

Clasificación ATC: J01C A12.

• Tazobactam sódico: Inhibidor de betalactamasas.

Clasificación ATC: J01C G02.

Forma farmacéutica y vía/s de administración: Polvo liofilizado estéril para solución inyectable o por infusión.

Composición y características farmacéuticas: Frasco-ampolla con polvo liofilizado para reconstitución.

Cada frasco-ampolla de la reformulación de piperacilina/tazobactam contiene un total de 2,79 mEq (64 mg) de sodio por gramo de piperacilina.

Frasco-ampolla de 4,5 g: Cada frasco ampolla monodosis contiene piperacilina sódica equivalente a 4 g de piperacilina y tazobactam sódico equivalente a 0,5 g de tazobactam.

El producto también contiene 1 mg de edetato disódico (dihidrato) (EDTA) por frasco ampolla.

Características y contenido del envase: Frasco ampolla.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas se detallan por categoría de frecuencia según el Consejo para la Organización Internacional de Ciencias Médicas (CIOMS):

Muy frecuentes: > 10%

Frecuentes: > 1%

Infrecuentes: >0,1% a <1%

Raras: >0,01% a <0,1%

Muy raras: <0,01%

El tratamiento con piperacilina ha sido asociado con una mayor incidencia de fiebre y erupciones en pacientes con fibrosis quística.

EMBARAZO

Los estudios llevados a cabo en ratones y ratas no demostraron efectos embriotóxicos o teratogénicos debido a la combinación de piperacilina-tazobactam.No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con la combinación de piperacilina/tazobactam o con piperacilina o tazobactam por separado en mujeres embarazadas. Tanto la piperacilina como el tazobactam atraviesan la placenta. Este producto deberá administrarse a mujeres embarazadas sólo si el beneficio esperado justifica los posibles riesgos para la madre y el feto.

LACTANCIA

La piperacilina se excreta en la leche materna en concentraciones bajas; no se han estudiado las concentraciones de tazobactam en la leche materna. Las mujeres en período de lactancia deberán ser tratadas sólo si el beneficio esperado supera los posibles riesgos para la madre y el hijo.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: Uso intramuscular piperacilina y tazobactam son bien absorbidos cuando se administran intramuscularmente, con una biodisponibilidad abosoluta de 71% para la piperacilina y 84% para tazobactam.

Distribución: Tanto la piperacilina como el tazobactam se unen en aproximadamente un 30% a las proteínas plasmáticas. La unión a las proteínas de la piperacilina o del tazobactam no se altera por la presencia de otros compuestos.

La unión a las proteínas del metabolito del tazobactam es insignificante. La combinación piperacilina/tazobactam se distribuye ampliamente en los tejidos y humores tales como mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmón, bilis y huesos.

Las concentraciones tisulares medias son generalmente del 50 al 100% de las correspondientes en plasma.

Metabolismo: La piperacilina se metaboliza a un metabolito desetilado menor, microbiológicamente activo.El tazobactam se metaboliza a un solo metabolito microbiológicamente inactivo.

Eliminación: La piperacilina y el tazobactam se eliminan a través del riñón por filtración glomerular y secreción tubular. La piperacilina se excreta rápidamente como droga inalterada, recuperándose el 68% de la dosis administrada en la orina.

El tazobactam y su metabolito se eliminan principalmente por vía renal, el 80% de la dosis administrada como droga inalterada y el resto como su único metabolito. La piperacilina, el tazobactam y el metabolito desetil-piperacilina también se excretan en la bilis. Después de la administración de dosis únicas o múltiples de piperacilina/tazobactam a voluntarios sanos, la vida media plasmática de piperacilina y tazobactam osciló entre 0,7 y 1,2 horas y no se vio alterada por la dosis o la duración de la infusión. La vida media de eliminación de la piperacilina y del tazobactam aumenta en presencia de disminución del clearance renal. No se detectan variaciones significativas en la farmacocinética de la piperacilina debido al tazobactam. La piperacilina parece reducir la velocidad de eliminación del tazobactam.

Poblaciones especiales: La vida media de la piperacilina y del tazobactam aumenta aproximadamente un 25% y 18% respectivamente en pacientes con cirrosis hepática, en comparación con voluntarios sanos.

La vida media de la piperacilina y del tazobactam aumenta en pacientes con disminución del clearance de creatinina. Con clearance de creatinina inferior a 20 ml/min, el aumento de la vida media de la piperacilina es el doble y la de tazobactam 4 veces mayor que la observada en pacientes con función renal normal. La hemodiálisis elimina entre el 30 y 50% de la dosis de piperacilina/tazobactam y un 5% adicional de la dosis de tazobactam como su metabolito. La diálisis peritoneal elimina aproximadamente el 6% y 21% de las dosis de piperacilina y tazobactam, respectivamente, con hasta un 18% de la dosis de tazobactam extraída como su metabolito.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Piperacilina/tazobactam debe administrarse por infusión endovenosa lenta (por ejemplo, durante 20-30 minutos) o por inyección endovenosa lenta (durante por lo menos 3-5 minutos).

Duración del tratamiento: La duración del tratamiento se basará en la gravedad de la infección y en la evolución clínica y bacteriológica del paciente.

Adultos y niños a partir de 12 años: En general, la dosis total diaria recomendada es de 12 g de piperacilina/1,5 g de tazobactam administrados en dosis divididas cada 6 u 8 horas. En infecciones graves, podrán administrarse dosis de hasta 18 g de piperacilina/2,25 g de tazobactam por día en dosis divididas.

Neutropenia pediátrica: Pacientes neutropénicos febriles en combinación con un aminoglucósido En niños con función renal normal y menos de 50 kg de peso, la dosis deberá ajustarse a 80 mg de piperacilina/10 mg de tazobactam por kg y se administrará cada 6 horas en combinación con la dosis adecuada de un aminoglucósido. En niños de más de 50 kg de peso, se administrará la posología para adultos en combinación con la dosis adecuada de un aminoglucósido.

Infecciones intra-abdominales pediátricas: En niños de 2 a 12 años de hasta 40 kg de peso y con función renal normal, la dosis recomendada es de 100 mg de piperacilina/12,5 mg de tazobactam por kilogramo de peso corporal cada 8 horas. En niños de 2 a 12 años de más de 40 kg de peso y con función renal normal, se seguirán las recomendaciones posológicas para adultos. Se recomienda un período mínimo de 5 días y máximo de 14 días de tratamiento, considerando que la administración de la dosis deberá continuar durante por lo menos 48 horas después de la resolución de los signos y síntomas clínicos.

Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal o sometidos a hemodiálisis, deberá ajustarse la dosis endovenosa y los intervalos de administración en relación al grado de insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis de piperacilina/tazobactam en pacientes con disfunción hepática.

Co-administración de piperacilina/tazobactam con aminoglucósidos: Debido a la inactivación in vitro del aminoglucósido por los antibióticos betalactámicos, se recomienda administrar piperacilina/tazobactam y el aminoglucósido por separado. La piperacilina/tazobactam debe reconstituirse y diluirse por separado cuando se indique tratamiento concomitante con aminoglucósidos. (Véase Compatibilidades, Incompatibilidades). En aquellas circunstancias en que se prefiera la co-administración, la reformulación de piperacilina/tazobactam que contiene EDTA suministrada en frascos ampolla es compatible para la co-administración simultánea por infusión en Y únicamente con los siguientes aminoglucósidos y bajo las 6 siguientes condiciones:

*La siguiente información sobre compatibilidad se aplica únicamente a la reformulación con EDTA:

La dosis del aminoglucósido debe basarse en el peso del paciente, estado de la infección (seria o riesgo de vida) y la función renal (clearance de creatinina).

No se ha establecido la compatibilidad de piperacilina/tazobactam con otros aminoglucósidos. Solo se ha establecido la concentración y los diluyentes para la amicacina y la gentamicina con las dosis de piperacilina/tazobactam que figuran en la tabla superior como compatibles para la co-administración por infusión en Y. Otra forma de co-administración simultánea por infusión en Y fuera de la señalada precedentemente puede producir la inactivación del aminoglucósido por la piperacilina/tazobactam.

MICROBIOLOGÍA

TAZONAM® NF es altamente activo contra microorganismos sensibles a piperacilina, como también a microorganismos productores de beta-lactamasa resistentes a piperacilina.

• Bacterias Gram-Negativas

– Bacterias Gram-Negativas.

– Escherichia coli, Haemophilus influenzae.

– (Excepto cepas resistentes a ampicilina no productoras de betalactamasa). Bacteroides fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron o B. vulgaris.

• Bacterias Gram-Positivas

Staphylococcus aureus (Excepto cepas resistentes a meticilina u oxacilina).

• Bacterias anaeróbicas

Bacteroides fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron o B. vulgaris.

Datos de sensibilidad in vitro Los siguientes microorganismos han demostrado ser sensibles in vitro frente a piperacilina + tazobactam. Se desconoce su significado clínico.

Bacterias Gram-Negativas, Citrobacter spp., (incluyendo C. freundii, C. diversus) Klebsiella spp, (incluyendo K. oxytoca, K. pneumoniae), Enterobacter spp, (incluyendo E. cloacae, E. aerogenes), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Providencia rellgeri, Providencia stuartii, Plesiomonas shigelloides, Morganella morganii, Serratia spp (incluyendo S. marcescens S. liquifaciens), Salmonella spp, Shigella spp, Pseudomonas aeruginosa y otras Pseudomonas spp., (incluyendo P. cepacia, P. fluorescens), Xanthamonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella spp., (incluyendo Branhamella catarrhalis), Acinetobacter spp., H. parainfluenzae, Pasteurella multocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis.

Estudios in vitro han demostrado actividad sinérgica entre Tazonam NF y los aminoglucósidos contra Pseudomonas aeruginosa polirresistentes. Bacterias Gram-positivas Cepas de Streptococci productoras y no productoras de ß-lactamasa (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. bovis, S. agalactiae, S. viridans, Group C, Group G), enterococci (E. faecalis, E. faecium), S. saphrophyticus, S. epidermidis (Staphylococcus coagulasa-negativa), corynebacteria, Listeria monocytogenes, Nocardia spp. Bacterias Anaeróbicas Gram-Negativas Anaerobios productores y no productores ß-lactamasa, tales como Bacteroides spp. (incluyendo B. bivius, B. disiens, B. capillosus, B. melaninogenicus, B. oralis), B. distasonis, B. uniformis, B. asaccharolyticus) como también, Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., grupo de Eubacterium, Clostridia spp. (incluyendo C. difficile, C. perfringens), Veillonella spp., y Actinomyces spp.

INDICACIONES

Tratamiento de infecciones polimicrobianas severas en que se sospecha presencia de microorganismos aerobios y anaerobios (Intraabdominal, piel y estructura cutánea, tracto respiratorio superior e inferior, ginecología).

Adultos:

• Infecciones del tracto respiratorio inferior.

• Infecciones urinarias.

• Infecciones intra-abdominales.

• Infecciones de piel y estructuras cutáneas.

• Septicemia bacteriana.

• Infecciones ginecológicas tales como endometritis post-parto y enfermedad inflamatoria pélvica.

• Infecciones neutropénicas febriles en combinación con un aminoglucósido.

• Infecciones óseas y articulares.

• Infecciones polimicrobianas (aerobios y anaerobios grampositivos y gramnegativos).

Niños:

• Infecciones neutropénicas febriles en pacientes pediátricos en combinación con un aminoglucósido.

• Infecciones intra-abdominales en niños de 2 años o mayores.

En infecciones serias, el tratamiento empírico con piperacilina/tazobactam puede iniciarse antes de conocerse los resultados de las pruebas de susceptibilidad.

MECANISMO DE ACCIÓN

La piperacilina, una penicilina semisintética de amplio espectro, activa contra muchas bacterias aerobias y anaerobias grampositivas y gramnegativas, ejerce actividad bactericida mediante la inhibición de la formación del tabique y síntesis de la pared celular. El tazobactam, una sulfona del ácido triazolilmetilpenicilánico, es un potente inhibidor de muchas betalactamasas, incluidas las enzimas mediadas por plásmidos y cromosomas que comúnmente causan resistencia a las penicilinas y cefalosporinas, incluso las cefalosporinas de tercera generación. El tazobactam posee muy poca actividad microbiológica intrínseca. La presencia de tazobactam en la formulación de piperacilina/tazobactam potencia y expande el espectro antibiótico de la piperacilina para abarcar muchas bacterias productoras de betalactamasa normalmente resistentes a éste y otros antibióticos betalactámicos.Por lo tanto, la piperacilina/tazobactam combinan las propiedades de un antibiótico de amplio espectro y un inhibidor de betalactamasas.

INTERACCIONES

La coadministración de piperacilina con vecuronio ha demostrado prolongar el bloqueo neuromuscular del vecuronio. Debido al mecanismo de acción similar, es probable que se prolongue el bloqueo neuromuscular producido por los miorelajantes no despolarizantes en presencia de la piperacilina. Durante la administración simultánea de heparina, anticoagulantes orales y otras drogas con potencial de alterar el sistema de coagulación sanguínea y/o la función plaquetaria, deberán realizarse controles periódicos y determinaciones más frecuentes de los parámetros de la coagulación (véase Precauciones). La piperacilina puede reducir la excreción del metotrexato; por lo tanto, deberán controlarse los niveles séricos del metotrexato en pacientes que reciban tratamiento concomitante para evitar la toxicidad farmacológica. Al igual que con otras penicilinas, la administración concomitante de probenecid y piperacilina/tazobactam prolonga la vida media y disminuye el clearance renal de la piperacilina y de tazobactam, pero no altera la concentración plasmática máxima de ninguno de los dos agentes.

La administración de piperacilina sola o en combinación con tazobactam no alteró significativamente la farmacocinética de la tobramicina en pacientes con función renal normal o con disfunción renal leve a moderada.La farmacocinética de la piperacilina, del tazobactam y del metabolito M1 tampoco se vieron alterados por la administración de tobramicina. No se observaron interacciones farmacocinéticas entre piperacilina/tazobactam y vancomicina.

ADVERTENCIAS

Antes de iniciar el tratamiento con piperacilina/tazobactam, es necesario efectuar un interrogatorio minucioso de reacciones previas de hipersensibilidad a las penicilinas, cefalosporinas y otros alergenos. Se han registrado casos de reacciones serias de hipersensibilidad (anafilácticas/anafilactoideas [incluso 7 shock]) y hasta fatales, en pacientes tratados con penicilinas, entre ellas, piperacilina/tazobactam. Es más probable que estas reacciones se produzcan en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a 10 múltiples alergenos. Las reacciones serias de hipersensibilidad requieren la suspensión del antibiótico y podrán requerir administración de epinefrina y otras medidas de urgencia. La colitis pseudomembranosa inducida por antibióticos puede manifestarse por diarrea severa y persistente que puede llegar a representar un riesgo para la vida. Los síntomas de la colitis pseudomembranosa pueden aparecer durante o después del tratamiento antibacteriano.

PRECAUCIONES

Se han observado manifestaciones hemorrágicas en algunos pacientes tratados con antibióticos 13-17 betalactámicos.

En algunos casos estas reacciones estuvieron asociadas con anormalidades detectadas en las pruebas de coagulación, tales como tiempo de coagulación, agregación plaquetaria y tiempo de 18-20 protrombina, y es más probable que se manifiesten en pacientes con insuficiencia renal. (Véase Interacciones). En presencia de manifestaciones hemorrágicas, se deberá suspender la administración del antibiótico e instituir el tratamiento adecuado.

*Este producto contiene 2,79 mEq (64 mg) de sodio por gramo de piperacilina que puede aumentar la ingesta sódica total del paciente. Debido a la posibilidad de una hipopotasemia, se recomienda realizar determinaciones periódicas de electrólitos en pacientes con bajas reservas de potasio o en pacientes 1 tratados con medicaciones concomitantes que puedan reducir los niveles de potasio. Puede producirse leucopenia y neutropenia, especialmente durante el tratamiento prolongado; por lo tanto, 23 deberán realizarse evaluaciones periódicas de la función hematopoyética.

• Empleo en pacientes con disfunción hepática (véase Posología y Forma de administración)

• Empleo en pacientes con disfunción renal En pacientes con insuficiencia renal o hemodializados, deberá ajustarse la dosis endovenosa según el grado de la disfunción renal.

SOBREDOSIS

Existen informes post-venta de sobredosis con piperacilina/tazobactam. La mayoría de los episodios manifestados, que incluyeron náuseas, vómitos y diarrea, también se han informado con las dosis habituales recomendadas. Los pacientes pueden presentar excitabilidad neuromuscular o convulsiones cuando se administran dosis endovenosas más altas que las recomendadas (particularmente en presencia de falla renal).El tratamiento de la sobredosis debe ser sintomático y de apoyo de acuerdo con la condición clínica del paciente. La hemodiálisis puede reducir las concentraciones séricas excesivas de la piperacilina o de tazobactam (véase Farmacocinética).