SYMBYAX

Cápsulas

(FLUOXETINA OLANZAPINA )

Antipsicóticos atípicos (N5A1)

MANTÉNGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS: No use este producto después de la fecha indicada en el envase.

NO REPITA EL TRATAMIENTO SIN INDICACIÓN MÉDICA. NO RECOMIENDE ESTE MEDICAMENTO A OTRA PERSONA “Este medicamento debe ser usado bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica”.

POSOLOGIA Y ADMINISTRACION

El médico tratante debe indicar la posología y el tiempo de tratamiento apropiados para cada caso en particular, no obstante, la posología y administración recomendada se detallan a continuación. SYMBYAX® debe administrarse una vez al día por la noche; generalmente se comienza con la cápsula de 6 mg/25 mg. El efecto de las comidas en la absorción de SYMBYAX® no ha sido estudiado toda vez que éstas no han tenido un efecto apreciable en la absorción de la Olanzapina y la Fluoxetina dadas individualmente. SYMBYAX® podría ser administrado con o sin los alimentos. Los ajustes de dosis, si se indicaran, pueden efectuarse de acuerdo con la eficacia y tolerancia. SYMBYAX® demostró tener eficacia antidepresiva en un rango posológico de olanzapina de entre 6 y 12 mg y de fluoxetina entre 25 y 50 mg. La seguridad de las dosis que superan los 18 mg/75 mg no ha sido evaluada en estudios clínicos.

Poblaciones especiales La dosis inicial de SYMBYAX® de 6 mg/25 mg debe utilizarse en pacientes con predisposición a tener reacciones hipotensoras, que tienen alteraciones hepáticas o que muestran una combinación de factores que puede hacer más lento el metabolismo de SYMBYAX® (mujeres, ancianos, no fumadores). Cuando así se indique, el aumento de la dosis debe realizarse con cuidado en estos pacientes. SYMBYAX® no ha sido estudiado sistemáticamente en pacientes mayores de 65 años ni en pacientes menores de 18 años de edad. (ver Advertencias y precauciones especiales de uso – hipotensión ortostática, uso pediátrico y uso geriátrico) Neonatos expuestos durante el tercer trimestre del embarazo a fluoxetina, un componente de SYMBYAX®, y a otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (isrs) o de norepinefrina (ISRN) desarrollaron complicaciones que requirieron hospitalización prolongada, soporte respiratorio y alimentación asistida. Se deben considerar cuidadosamente los riesgos potenciales y beneficios del tratamiento cuando se decida tratar a mujeres durante el primer trimestre del embarazo. Discontinuación del Tratamiento con SYMBYAX® Se han reportado síntomas asociados con la discontinuación de fluoxetina, un componente de SYMBYAX®, y a otros Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) o de Norepinefrina (ISRN).

(ver Advertencias y precauciones especiales de uso). Los pacientes deben ser monitoreados para estos síntomas cuando sé discontinua el tratamiento. Se recomienda una reducción gradual de la dosis en lugar de una suspensión abrupta cuando sea posible.

VIA DE ADMINISTRACION: Oral.

MANTÉNGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS: No use este producto después de la fecha indicada en el envase.

NO REPITA EL TRATAMIENTO SIN INDICACIÓN MÉDICA. NO RECOMIENDE ESTE MEDICAMENTO A OTRA PERSONA “Este medicamento debe ser usado bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica”.

POSOLOGIA Y ADMINISTRACION

El médico tratante debe indicar la posología y el tiempo de tratamiento apropiados para cada caso en particular, no obstante, la posología y administración recomendada se detallan a continuación. SYMBYAX® debe administrarse una vez al día por la noche; generalmente se comienza con la cápsula de 6 mg/25 mg. El efecto de las comidas en la absorción de SYMBYAX® no ha sido estudiado toda vez que éstas no han tenido un efecto apreciable en la absorción de la Olanzapina y la Fluoxetina dadas individualmente. SYMBYAX® podría ser administrado con o sin los alimentos. Los ajustes de dosis, si se indicaran, pueden efectuarse de acuerdo con la eficacia y tolerancia. SYMBYAX® demostró tener eficacia antidepresiva en un rango posológico de olanzapina de entre 6 y 12 mg y de fluoxetina entre 25 y 50 mg. La seguridad de las dosis que superan los 18 mg/75 mg no ha sido evaluada en estudios clínicos.

Poblaciones especiales La dosis inicial de SYMBYAX® de 6 mg/25 mg debe utilizarse en pacientes con predisposición a tener reacciones hipotensoras, que tienen alteraciones hepáticas o que muestran una combinación de factores que puede hacer más lento el metabolismo de SYMBYAX® (mujeres, ancianos, no fumadores). Cuando así se indique, el aumento de la dosis debe realizarse con cuidado en estos pacientes. SYMBYAX® no ha sido estudiado sistemáticamente en pacientes mayores de 65 años ni en pacientes menores de 18 años de edad. (ver Advertencias y precauciones especiales de uso – hipotensión ortostática, uso pediátrico y uso geriátrico) Neonatos expuestos durante el tercer trimestre del embarazo a fluoxetina, un componente de SYMBYAX®, y a otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (isrs) o de norepinefrina (ISRN) desarrollaron complicaciones que requirieron hospitalización prolongada, soporte respiratorio y alimentación asistida. Se deben considerar cuidadosamente los riesgos potenciales y beneficios del tratamiento cuando se decida tratar a mujeres durante el primer trimestre del embarazo. Discontinuación del Tratamiento con SYMBYAX® Se han reportado síntomas asociados con la discontinuación de fluoxetina, un componente de SYMBYAX®, y a otros Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) o de Norepinefrina (ISRN).

(ver Advertencias y precauciones especiales de uso). Los pacientes deben ser monitoreados para estos síntomas cuando sé discontinua el tratamiento. Se recomienda una reducción gradual de la dosis en lugar de una suspensión abrupta cuando sea posible.

VIA DE ADMINISTRACION: Oral.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente inferior a 25°C, al abrigo de la luz. Mantenga las cápsulas en el envase original, en lugar fresco y seco.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, DETERIORO DE LA FERTILIDAD SYMBYAX: No se han realizado estudios de carcinogénesis, mutagénesis o deterioro de la fertilidad con SYMBYAX®.

Fluoxetina: No existe evidencia de carcinogénesis o mutagénesis en estudios in vitro o en estudios en animales. No se observó deterioro de la fertilidad en animales adultos que recibieron dosis de hasta 12.5 mg/kg/día (aproximádamente 1.5 veces la dosis máxima recomendada en mg/m2). En un estudio toxicológico juvenil en ratas, la administración de 30 mg/kg de clorhidrato de fluoxetina entre los días 21 y 90 post nacimiento resultó en un incrementó de las actividades séricas de la creatin quinasa y de la aspartato aminotransferasa, las cuales estuvieron acompañadas microscópicamente por una degeneración músculo esquelética, necrosis y regeneración. Otros hallazgos en ratas que recibieron 30 mg/kg incluyeron degeneración y necrosis de los túbulos seminíferos de los testículos, vacuolación epitelial del epidídimo e inmaduración e inactividad del aparato reproductor femenino. Los niveles plasmáticos alcanzados en los animales que recibieron 30mg/kg fueron aproximadamente 5 a 8 veces (fluoxetina) y 18 a 20 veces (norfluoxetina) mas altos que las concentraciones plasmáticas usualmente alcanzadas en pacientes pediátricos. Los de los animales que recibieron 10mg/kg fueron aproximadamente 2 veces (fluoxetina) y 8 veces (norfluoxetina) mas altos. Después de un periodo de recuperación de aproximadamente 11 semanas, la valoración del esperma de los animales machos que recibieron 30mg/kg indicó una reducción en la concentración del esperma en aproximadamente 30% sin que se afecte la movilidad y morfología del esperma. Una evaluación microscópica de los testículos y del epedídimo de dichos animales machos, indicó que la degeneración testicular fue irreversible. Un retraso en la maduración sexual ocurrió tanto en los animales machos que recibieron 10 mg/kg como en los animales machos y hembras que ricibieron 30 mg/kg. Comparadas con las ratas control, la longitud del fémur en aquellos animales que recibieron 30 mg/kg creció en una extensión menor. La importancia en humanos de estos hallazgos es aún desconocida. Olanzapina: Se llevaron a cabo estudios sobre carcinogenicidad en ratones y ratas con olanzapina oral. Los hallazgos significativos de dichos estudios se limitaron a una incidencia incrementada de adenocarcinoma mamario en ratas hembras y ratones. Este es un hallazgo común en roedores tratados con agentes que incrementan la secreción de prolactina y no tiene significancia directa conocida en humanos. La fertilidad fue deteriorada en ratas hembras mas no en ratas macho a dosis = 3 mg/kg/día. La olanzapina no fue mutagénica ni clastogénica en todas las pruebas estándar, las cuales incluyeron pruebas de mutación bacteriana y pruebas in vitro e in vivo (estos últimos con administración oral) con mamíferos. La olanzapina no tuvo efectos teratogénicos. Embarazo — Embarazo Categoría C No existen estudios suficientes y bien controlados con SYMBYAX® en mujeres embarazadas. Las mujeres deben ser aconsejadas para que notifiquen a sus médicos tratantes si es que quedan o intentan quedar embarazadas mientras están tomando SYMBYAX®. SYMBYAX® debe usarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial que corre el feto. Fluoxetina: Los estudios experimentales en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre el desarrollo del embrión, del feto o del curso de la gestación. Debido a que dichos estudios de reproducción en animales no siempre predicen las posibles respuestas en el ser humano, este medicamento no debe ser utilizado durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia a menos que a criterio médico el balance riesgo/beneficio sea favorable. En el caso de ser utilizado, se debe tener cuidado en su utilización particularmente al final del embarazo toda vez que han sido raramente reportados en neonatos síntomas de retiro transitorio (nerviosismo pasajero, dificultad para comer, taquipnea e irritabilidad) después de un uso a corto plazo de la madre. Neonatos expuestos durante el tercer trimestre del embarazo a fluoxetina y a otros Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) o a Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Norepinefrina (IRSN) desarrollaron complicaciones que requirieron hospitalización prolongada, soporte respiratorio y alimentación asistida. Estas complicaciones pueden aparecer inmediatamente después del parto. Estas características son consistentes tanto con los efectos tóxicos de los ISRS e IRSN como con el síndrome de discontinuación de la droga. En algunos casos, el cuadro clínico es consistente con el síndrome serotoninérgico (ver Contraindicaciones – inhibidores de la monoamino oxidasa).

Olanzapina: No se han realizado ensayos adecuados y bien controlados con olanzapina en mujeres embarazadas. Se deberá recomendar a las pacientes que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o planean quedar embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. Muy escasamente, se han recibido comunicaciones espontáneas de temblor, hipertonía, letargo y somnolencia en lactantes cuyas madres habían usado olanzapina durante el tercer trimestre de embarazo.

Trabajo de parto y parto: Se desconoce el efecto en humanos de SYMBYAX®, así como de sus componentes (olanzapina y fluoxetina), en el trabajo de parto y el parto. SYMBYAX® debe ser usado durante el trabajo de parto y parto solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial. Lactancia No existen estudios suficientes y bien controlados con SYMBYAX® en madres o niños durante la lactancia. No se han llevado a cabo estudios para examinar la excreción de olanzapina o de fluoxetina en la leche materna luego del tratamiento con SYMBYAX®. Se recomienda que las mujeres no amamanten cuando son tratadas con SYMBYAX®.

Fluoxetina: La fluoxetina se secreta en la leche materna; por lo tanto, no se administre fluoxetina a una madre en periodo de lactancia. En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica, suspéndase definitivamente la lactancia materna. Olanzapina: En un estudio hecho en mujeres sanas que estaban dando de lactar se determinó que la olanzapina era excretada en la leche materna. Se advierte a las pacientes que no amamanten durante el tratamiento con olanzapina. Uso en Niños y Adolescentes No se ha establecido la seguridad y efectividad de SYMBYAX® en pacientes pediátricos (ver Advertencias y precauciones especiales de uso). La olanzapina, un componente de SYMBYAX®, no ha sido evaluada en menores de 18 años. Cualquiera que considere el uso de SYMBYAX® en niños o adolescentes deberá balancear los riesgos potenciales con la necesidad clínica. Uso Geriátrico Los estudios clínicos de SYMBYAX® no incluyeron las cantidades suficientes de pacientes de = 65 años de edad para determinar si responden de manera diferente que los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no identificó diferencias en las repuestas entre ancianos y pacientes más jóvenes. En general, se debe tener cuidado en la selección de una dosis para un paciente anciano, generalmente comenzando con el límite más bajo del rango de dosis, que refleja la mayor frecuencia de la disminución de las funciones hepáticas, renales o cardíacas, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con drogas. Fluoxetina: No se han reportado problemas geriátricos específicos con fluoxetina. Olanzapina: De los 2500 pacientes que participaron en estudios clínicos de premercadeo con olanzapina oral, el 11% (263) eran mayores de 65 años de edad. En pacientes con esquizofrenia, no hubo indicación de alguna tolerabilidad diferente de la olanzapina en los ancianos en comparación con los pacientes más jóvenes. Los estudios en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia han sugerido que en esta población podría haber un perfil de tolerabilidad diferente en comparación con los pacientes más jóvenes con esquizofrenia. Al igual que con otros fármacos activos sobre el SNC, la olanzapina se debe usar con precaución y su uso debe estar limitado a un período corto y bajo vigilancia del especialista en el manejo de los pacientes de edad avanzada con psicosis aguda que tienen demencia. La olanzapina no ha sido aprobada para el tratamiento de los pacientes de edad avanzada con psicosis y/o disturbios de la conducta relacionados con demencia.

CLASIFICACION TERAPEUTICA: Antidepresivo-Antipsicótico.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad: SYMBYAX® está contraindicado en pacientes con una hipersensibilidad conocida al producto o a cualquiera de sus componentes. Inhibidores de la Monoamino oxidasa (IMAO) – SYMBYAX® no debe ser usado en combinación con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs).Existen informes de reacciones severas, en ocasiones fatales (que incluyen hipertermia, rigidez, mioclono, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales y cambios del estado mental que incluyen agitación extrema progresiva hasta llegar al delirio y al coma) en pacientes que reciben fluoxetina combinada con un IMAO y en pacientes que recientemente discontinuaron la fluoxetina y luego inician un tratamiento con un IMAO. Algunos casos se presentaron con características semejantes al síndrome neuroléptico maligno. Por lo tanto, SYMBYAX® no deberá usarse en combinación con un IMAO ni durante los 14 días, como mínimo, siguientes a la discontinuación del tratamiento con un IMAO. Debido a que las vidas medias de eliminación de la fluoxetina y su metabolito principal son muy prolongadas, se deberá esperar por lo menos 5 semanas [o quizás más tiempo, especialmente si la fluoxetina ha sido prescripta en forma crónica y/o a dosis más elevadas] después de discontinuar la ingesta de SYMBYAX antes de iniciar el tratamiento con un IMAO. Tioridazina - La tioridazina no debe ser administrada concomitantemente con la fluoxetina o por lo menos no debe hacerse sino hasta 5 semanas posteriores a la discontinuación de la fluoxetina (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).

DESCRIPCION

SYMBYAX® cápsulas combina dos sustancias: la olanzapina y el clorhidrato de fluoxetina.

REACCIONES ADVERSAS

La información que se indica a continuación proviene de una base de datos de un estudio clínico previo a la comercialización de SYMBYAX® que incluyó a 2066 pacientes con distintos diagnósticos y aproximadamente 1061 años-paciente acumulados de exposición. Las condiciones y duración del tratamiento con SYMBYAX® fueron muy diversas e incluyeron (en categorías superpuestas) fases de estudio abierto y doble ciego, en pacientes hospitalizados y no hospitalizados, estudios con dosis fija y con titulación de la dosis, y con exposición a corto o largo plazo. Los eventos adversos fueron registrados por investigadores clínicos utilizando su propia terminología descriptiva. En consecuencia, sólo es posible brindar un cálculo significativo acerca de la proporción de individuos que sufrieron eventos adversos agrupando primero tipos de eventos similares en una cantidad limitada (es decir, reducida) de categorías de eventos estándares. En los cuadros y tablas que aparecen a continuación, se ha utilizado la terminología del diccionario COSTART para clasificar los eventos adversos comunicados. La información en los cuadros representa la proporción de individuos que experimentaron, al menos una vez, un evento adverso emergente del tratamiento del tipo enumerado. Se consideró que existió un evento emergente del tratamiento si ocurrió por primera vez o empeoró mientras se recibía la terapia luego de realizada la evaluación base. Es posible que los eventos comunicados durante la terapia no se hayan relacionado necesariamente con la exposición a la droga. El médico que prescribió la receta debe saber que las cifras en los cuadros y tablas no pueden ser usadas para predecir la incidencia de efectos colaterales en el curso de la práctica médica habitual cuando las características del paciente y otros factores son distintos de aquéllos que prevalecieron en los estudios clínicos. De igual manera, las frecuencias citadas no pueden compararse con cifras obtenidas de otras investigaciones clínicas que utilizaron distintos tratamientos, prácticas e investigadores. Sin embargo, las cifras mencionadas sí brindan al médico clínico que prescribe alguna base para calcular la contribución relativa de factores relacionados y no relacionados con la droga en la tasa de incidencia de los efectos colaterales en la población estudiada. Incidencia en estudios clínicos controlados Las siguientes conclusiones se basan en estudios controlados de corto plazo previos a la comercialización en pacientes con distintos diagnósticos, incluida la depresión bipolar. Efectos adversos relacionados con la discontinuación del tratamiento – En general, el 10 % de los pacientes en el grupo SYMBYAX® discontinuaron el tratamiento debido a efectos adversos, en comparación con el 4,6 % que recibió tratamiento con placebo. El Cuadro 1 enumera los efectos adversos que llevaron a la discontinuación relacionados con el uso de SYMBYAX® (incidencia de, por lo menos, 1 % para SYMBYAX ® y mayor que la del grupo al que se le suministró placebo). La columna de depresión bipolar muestra la incidencia de eventos adversos con SYMBYAX ® en los estudios de depresión bipolar, y la columna SYMBYAX ®-Controlado muestra la incidencia en los estudios con SYMBYAX ® controlados; la columna placebo muestra la incidencia en los estudios controlados agrupados que incluyeron un brazo de placebo. Cuadro 1 Eventos adversos relacionados con la discontinuación*

* El cuadro incluye eventos relacionados, por lo menos, en un 1 % con la discontinuación del tratamiento y mayores que en el caso de uso de placebo. Eventos adversos que normalmente se observan en estudios clínicos controlados – Los eventos adversos más comúnmente observados relacionados con el uso de SYMBYAX® (incidencia = 5 % y, al menos, el doble que para placebo en la base de datos SYMBYAX®-controlado) fueron: astenia, edema, aumento del apetito, edema periférico, faringitis, somnolencia, pensamiento anormal, temblores y aumento de peso. Eventos adversos con una incidencia del 2 % o más en estudios clínicos controlados – El Cuadro 2 enumera los eventos adversos emergentes del tratamiento y relacionados con el uso de SYMBYAX® (incidencia de, por lo menos, 2 % para SYMBYAX® y el doble que para placebo).

Cuadro 2: Eventos adversos emergentes del tratamiento: Incidencia en estudios clínicos controlados

1 Se incluyen eventos comunicados por al menos 2 % de los pacientes que toman SYMBYAX®, salvo por los siguientes eventos adversos, que tuvieron incidencia en placebo = SYMBYAX®: dolor abdominal, sueños anormales, agitación, acatisia, anorexia, ansiedad, apatía, dolor en la espalda, dolor en el pecho, estreñimiento, aumento de la tos, depresión, mareos, dismenorrea2, dispepsia, meteorismo, síndrome gripal, dolor de cabeza, hipertonía, insomnio, reacción maníaca, mialgia, náuseas, nerviosismo, dolor, palpitaciones, parestesia, erupción, rinitis, sinusitis, sudoración, vómitos. 2 Ajustado según el género. Conclusiones adicionales observadas en estudios clínicos Las siguientes conclusiones se basan en estudios clínicos. Efecto en repolarización cardíaca – El aumento del promedio de los intervalos QTc para pacientes tratados con SYMBYAX® (4,9 mseg) en estudios clínicos fue significativamente mayor que en los pacientes tratados con placebo (0,9 mseg) y con olanzapina (0,6 mseg), pero no hubo una diferencia significativa respecto de pacientes tratados con fluoxetina (3,7 mseg). En relación con la incidencia de los extremos de QTc (> 500 mseg), no existieron diferencias entre los pacientes tratados con SYMBYAX®, placebo, olanzapina o fluoxetina. Cambios en los resultados de análisis de Laboratorio – En los estudios clínicos con SYMBYAX®, SYMBYAX® fue asociado con aumentos asintomáticos del promedio en fosfatasa alcalina, colesterol, GGT y ácido úrico en comparación con el placebo (ver Advertencias y precauciones especiales de uso - aumentos de transaminasa). SYMBYAX® fue asociado con un leve descenso en la hemoglobina que, estadísticamente, fue mucho mayor que el observado con placebo, olanzapina y fluoxetina. Con el uso de SYMBYAX® se observó un aumento en la prolactina sérica. Este aumento no fue estadísticamente diferente del observado con la olanzapina (ver Advertencias y precauciones especiales de uso - hiperprolactinemia). En estudios clínicos, entre los pacientes tratados con Olanzapina con níveles aleatorios de triglicéridos basales ƒ¬150mg/dL (N = 485), el 0,6% de dichos pacientes experimentaron niveles de triglicéridos „d500mg/dL en cualquier momento del estudio. En esos mismos estudios, los pacientes tratados con olanzapina (N = 962) tuvieron un promedio de aumento en los niveles de trigléridos de 27mg/dL sobre el promedio de valores basales de 185mg/dL. En estudios clínicos placebo-controlados, los pacientes tratados con olanzapina con niveles aleatorios de colesterol basal ƒ¬ 200mg/dL (N = 1439), experimentaron en cualquier momento del estudio niveles de colesterol „d 240mg/dL significativamente mas frecuentes (8,1% vs 3,8%, respectivamente) que en los pacientes tratados con placebo (N=836). En esos mismos estudios, los pacientes tratados con olanzapina (N=2528) tuvieron un promedio de incremento significativamente diferente en los niveles de colesterol de 1 mg/dL y un promedio de disminución de 4mg/dL sobre el promedio de valores basales de 203 mg/dL que en los tratados con placebo (N=1420) Disfunción sexual – En el grupo de estudios controlados con SYMBYAX®, hubo mayores tasas de los eventos adversos emergentes del tratamiento: disminución de la libido, anorgasmia, impotencia y trastornos en la eyaculación, en el grupo tratado con SYMBYAX® que en el grupo al que se le suministró placebo. Un caso de disminución de la libido resultó en la discontinuación del tratamiento en el grupo con SYMBYAX®. En los estudios controlados que contenían un brazo de fluoxetina, las tasas de disminución de la libido y trastornos en la eyaculación en el grupo con SYMBYAX® fueron menores que las tasas en el grupo con fluoxetina. Ninguna de las diferencias fue estadísticamente significativa. Se ha informado disfunción sexual, incluido el priapismo, con todos los ISRS. Si bien es difícil saber el riesgo exacto de disfunción sexual relacionado con el uso de ISRS, los médicos deben rutinariamente preguntar acerca de esos posibles efectos colaterales. Signos vitales – Los pacientes tratados con SYMBYAX® sufrieron taquicardia, bradicardia e hipotensión ortostática (ver la sección Advertencias, hipotensión ortostática). El pulso medio en pacientes tratados con SYMBYAX® se redujo alrededor de 1,6 latidos/min. Otros eventos observados en estudios clínicos A continuación, aparece una lista de todos los efectos adversos emergentes del tratamiento que fueron comunicados en cualquier momento por pacientes que tomaban SYMBYAX® en estudios clínicos, salvo (1) aquellos mencionados en los Cuadros 2 y 3 anteriores, en sus notas o en cualquier otra sección del prospecto, (2) aquellos respecto de los cuales los términos de COSTART no fueron informativos o fueron engañosos, (3) aquellos eventos respecto de los cuales se consideró que la relación causal respecto del uso de SYMBYAX® era remota, y (4) eventos que se produjeron solamente en 1 paciente tratado con SYMBYAX® y que no tuvieron una probabilidad significativa de poner en grave riesgo su vida. Los eventos se clasifican dentro de categorías de sistemas del cuerpo utilizando las siguientes definiciones: eventos adversos frecuentes son aquellos que se producen en 1 o más oportunidades en por lo menos 1/100 pacientes, eventos adversos infrecuentes son aquellos que se producen entre 1/100 y 1/1000 pacientes, y eventos escasos son los que se producen en < 1/1000 pacientes. Organismo en general – Frecuentes: escalofríos, infecciones, dolor en el cuello, rigidez del cuello, reacción fotosensible; Infrecuentes: celulitis, quistes, hernia, lesiones intencionales, sobredosis intencional, malestar, moniliasis, sobredosis, dolor pélvico, intentos de suicidio; Escasos: muerte, disminución de la tolerancia. Sistema cardiovascular – Frecuentes: migraña, vasodilatación; Infrecuentes: arritmia, bradicardia, isquemia cerebral, electrocardiograma anormal, hipotensión, intervalo QT prolongado; Escasos: angina pectoris, arritmia auricular, fibrilación auricular, bloqueo de rama, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, desorden vascular periférico, onda T invertida, tromboembolismo venoso. Sistema digestivo – Frecuentes: incremento de la salivación, sed; Infrecuentes: colelitiasis, colitis, eructos, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, hepatomegalia, náuseas y vómitos, úlcera péptica, absceso periodontal, estomatitis, caries; Escasos: estomatitis aftosa, incontinencia fecal, hemorragia gastrointestinal, hemorragia de las encías, obstrucción intestinal, depósito graso en el hígado, pancreatitis. Sistema endócrino – Infrecuentes: hipotiroidismo. Sistema hemático y linfático – Frecuentes: equimosis; Infrecuentes: anemia, leucocitosis, linfadenopatía; Escasos: desórdenes de coagulación, leucopenia, púrpura, trombocitemia. Metabólicos y nutricionales – Frecuentes: edema generalizada, pérdida de peso; Infrecuentes: intolerancia al alcohol, deshidratación, glicosuria, hiperlipemia, hipoglucemia, hipocalemia, obesidad; Escasos: acidosis, bilirubinemia, incremento de la creatinina, gota, hipercalemia, reacción hipoglucémica. Sistema músculoesquelético – Infrecuentes: artritis, desórdenes óseos, espasmo generalizado, calambres en las piernas, contractura tendinosa, tenosinovitis; Escasos: artrosis, bursitis, miastenia, miopatía, osteoporosis, artritis reumatoidea. Sistema nervioso – Infrecuentes: paso anormal, ataxia, síndrome bucoglosal, rigidez en rueda dentada, coma, confusión, despersonalización, disartria, inestabilidad emocional, euforia, síndrome extrapiramidal, hostilidad, hipestesia, hipoquinesia, discoordinación, desorden en los movimientos, mioclono, neuralgia, neurosis, vértigo; Escasos: síndrome cerebral agudo, afasia, distonía, aumento de la libido, hemorragia subaracnoide, síndrome de abstinencia. Sistema respiratorio – Frecuentes: bronquitis, desorden pulmonar; Infrecuentes: apnea, asma, epistaxis, hipo, hiperventilación, laringitis, neumonía, alteración de la voz, bostezos; Escasos: enfisema, hemoptisis, laringismo. Piel y anexos – Infrecuentes: acné, alopecia, dermatitis por contacto, piel seca, eczema, prurito, psoriasis, decoloración cutánea, erupción vesiculobulosa; Escasos: dermatitis exfoliativa, erupción maculopapular, seborrea, úlcera de la piel. Sentidos especiales– Frecuentes: visión anormal, disgeusia, tinitus; Infrecuentes: acomodación anormal, conjuntivitis, sordera, diplopía, sequedad en los ojos, dolor de ojos, miosis; Escasos: hemorragia ocular. Sistema urogenital – Frecuentes: dolor en las mamas, menorragia1, frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, infección del tracto urinario; Infrecuencia: amenorrea1, aumento de tamaño de las mamas, neoplasma de mamas, cistitis, disuria, lactancia en la mujer1, mama fibroquística1, hematuria, hipomenorrea1, leucorrea1, menopausia1, metrorragia1, oliguria, desorden ovárico1, poliuria, retención urinaria, urgencia urinaria, dificultad para orinar, hemorragia vaginal1, moniliasis vaginal1, vaginitis1; Escasos: carcinoma de mama, hinchazón de las mamas, desorden endométrico1, ginecomastia1, cálculos renales, aumento de tamaño de fibroides uterinos1. 1 Ajustado según el género. Otros eventos observados con monoterapia de olanzapina o fluoxetina Los efectos adversos que se indican a continuación no se observaron en pacientes tratados con SYMBYAX® durante los estudios clínicos previos a la comercialización, si no que fueron comunicados con monoterapia de olanzapina o fluoxetina: anemia aplástica, ictericia colestática, coma diabético, disquinesia, neumonía eosinofílica, hepatitis, hepatitis idiosincrática, priapismo, embolia pulmonar, rabdomiolisis, síndrome de serotonina, reacción similar a la enfermedad sérica, muerte súbita no esperada, ideas suicidas, conductas violentas, vasculitis, y eventos tromboembólicos venosos (incluyendo embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda). Niveles aleatorios „d240mg/dL de colesterol (Hipercolesterolemia) y niveles aleatorios „d1000mg/dL de triglicéridos (Hipertrigliceridemia) fueron raramente reportados. Efectos indeseados observados en poblaciones especiales Demencia Muy comunes (d10%): Los efectos indeseados asociados con el uso de olanzapina en estudios clínicos en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionadas con demencia fueron andar anormal y caída. Comunes (ƒ¬10% y „d1%): Los efectos indeseados asociados con el uso de Olanzapina en estudios clínicos en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionadas con demencia fueron incontinencia urinaria y neumonía. Enfermedad de Parkinson En Estudios clínicos con Olanzapina en pacientes con psicosis inducida por drogas (agonistas dopaminérgicos) asociada con Enfermedad de Parkinson, fue reportado muy comúnmente o más frecuentemente que con placebo un empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana. También se reportaron alucinaciones. En estos estudios se requirió que el paciente esté estable con la dosis efectiva mas baja del anti-parkinsoniano antes de ingresar al estudio y que permanezca en la misma dosis durante el estudio. La olanzapina comenzó a razón de 2,5mg/día y se tituló hasta un máximo de 15mg/día basándose en el juicio del investigador.

FARMACOCINETICA: La fluoxetina (administrada como una dosis única de 60 mg o 60 mg diarios durante 8 días) originó un pequeño incremento en la concentración máxima promedio de la olanzapina (16 %) luego de una dosis de 5 mg, un incremento en el área bajo la curva (ABC) promedio (17 %) y una pequeña disminución en el clearance promedio aparente de olanzapina (16 %). La vida media terminal no se ve afectada, y por lo tanto el tiempo para alcanzar un estado estacionario no debería verse alterado. Las concentraciones generales de plasma en estado estacionario de olanzapina y fluoxetina cuando se dan como una combinación en los rangos de dosis terapéuticas eran comparables con aquellas típicamente alcanzadas con cada una de las monoterapias. Se espera que la farmacocinética de los componentes individuales caracterice en forma razonable la farmacocinética general de la combinación.

FÓRMULA CUALICUANTITATIVA

SYMBYAX 6/25

Cada CÁPSULA contiene:

Olanzapina 6 mg, fluoxetina base (como clorhidrato de fluoxetina) 25 mg, dimeticona, almidón pregelatinizado c.s.p.

SYMBYAX 12/25

Cada CÁPSULA contiene:

Olanzapina 12 mg, fluoxetina base (como clorhidrato de fluoxetina) 25 mg, dimeticona, almidón pregelatinizado c.s.p.

SYMBYAX 6/50

Cada CÁPSULA contiene:

Olanzapina 6 mg fluoxetina base (como clorhidrato de fluoxetina) 50 mg dimeticona, almidón pregelatinizado c.s.

SYMBYAX 12/50

Cada CÁPSULA contiene:

Olanzapina 12 mg, fluoxetina base (como clorhidrato de fluoxetina) 50 mg, dimeticona, almidón pregelatinizado c.s.p

INDICACIONES

SYMBYAX® está indicado para el tratamiento de episodios depresivos asociados con desórdenes bipolares. La eficacia de SYMBYAX® se estableció en dos estudios idénticamente diseñados, de 8 semanas, randomizados, doble ciegos. A diferencia de la depresión unipolar, no existen lineamientos establecidos para la cantidad de tiempo durante el cual los pacientes con desórdenes bipolares que sufran un cuadro depresivo importante deban ser tratados con agentes que contengan drogas antidepresivas. La efectividad de SYMBYAX® para el mantenimiento de respuesta antidepresiva en esta población de pacientes por más de 8 semanas no ha sido establecida en estudios clínicos controlados. Los médicos que optaron por utilizar SYMBYAX® por períodos de tiempo extendidos deberían reevaluar en forma periódica los beneficios y los riesgos a largo plazo de la droga para el paciente en particular.

INTERACCIONES

Los riesgos de usar SYMBYAX® en combinación con otras drogas no se han evaluado en forma extensiva en estudios sistemáticos. Las interacciones farmacológicas de los componentes individuales son aplicables a SYMBYAX®.

Agentes antihipertensivos: Como consecuencia del potencial de la olanzapina para inducir hipotensión, SYMBYAX® puede aumentar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos (ver Advertencias y precauciones especiales de uso – hipotensión ortostática).

Antidepresivos tricíclicos (ATCs): Dosis únicas de olanzapina no afectaron la farmacocinética de la imipramina o su metabolito activo, la desipramina. En dos estudios de fluoxetina, los niveles plasmáticos de imipramina y desipramina, previamente estables, se incrementaron > 2 a 10 veces cuando se administró fluoxetina en combinación. Esta influencia puede persistir durante tres semanas o más luego de discontinuar la fluoxetina. De esta manera, puede ser necesario reducir la dosis de ATCs y se debe monitorear temporalmente las concentraciones plasmáticas de ATCs cuando se coadministra SYMBYAX®, o cuando ha sido recientemente discontinuado.

Antiparkinsonianos: El componente olanzapina de SYMBYAX® puede antagonizar los efectos de levodopa y agonistas de dopamina.

Astemizol: Debido a la posibilidad de que fluoxetina pueda inhibir el metabolismo de astemizol, incrementando el riesgo de arritmias cardíacas, no se recomienda el uso concomitante.

Benzodiazepinas: Las dosis múltiples de olanzapina no influenciaron la farmacocinética del diazepam y su metabolito activo N-desmetildiazepam. Sin embargo, la coadministración de diazepam con olanzapina potenció la hipotensión ortostática observada con la olanzapina. Cuando se administra en forma concurrente con la fluoxetina, la vida media del diazepam puede prolongarse en algunos pacientes. La coadministración de alprazolam y fluoxetina ha resultado en un aumento de la concentración plasmática de alprazolam y la consecuente disminución del desempeño psicomotor debido al incremento de los niveles de alprazolam.

Biperideno: Las dosis múltiples de olanzapina no influenciaron la farmacocinética del biperideno.

Carbamazepina: La terapia con carbamazepina (200 mg dos veces por día) provoca un incremento de aproximadamente el 50 % del clearance de olanzapina. Este incremento se debe probablemente al hecho de que la carbamazepina es un inductor potente de la actividad de CYP1A2. Dosis diarias más altas de carbamazepina pueden causar un incremento aún mayor del clearance de olanzapina. Los pacientes con dosis estables de carbamazepina han desarrollado concentraciones plasmáticas elevadas del anticonvulsivante y toxicidad clínica al anticonvulsivante luego de comenzado el tratamiento concomitante con fluoxetina.

Ciproheptadina: La ciproheptadina puede revertir el efecto terapéutico de la fluoxetina.

Clozapina: Se ha observado el aumento de los niveles de clozapina en sangre en pacientes que reciben fluoxetina en forma concomitante.

Terapia electroconvulsiva (TEC): No existen estudios clínicos que establezcan el beneficio del uso combinado de la TEC y la fluoxetina. Ha habido escasos reportes de convulsiones prolongadas en pacientes sometidos a tratamiento con fluoxetina que han recibido tratamiento de TEC.

Etanol: El etanol (45 mg/70 kg dosis única) no ha tenido un efecto sobre la farmacocinética de la olanzapina. Sin embargo, la coadministración del etanol con SYMBYAX® puede potenciar la sedación y la hipotensión ortostática.

Fluvoxamina: La fluvoxamina, un inhibidor de CYP1A2, reduce el clearance de olanzapina. Esto resulta en un incremento promedio en olanzapina Cmax, luego de la administración de la fluvoxamina, del 54 % en mujeres no fumadoras y del 77 % en hombres fumadores. El aumento promedio del área bajo la curva (ABC) de la olanzapina es del 52 % y del 108 %, respectivamente. Se deberían considerar dosis menores del componente olanzapina de SYMBYAX® en pacientes que reciben un tratamiento concomitante con fluvoxamina.

Fenitoína: Los pacientes que consumen dosis estables de fenitoína han desarrollado niveles plasmáticos elevados de fenitoína con una toxicidad clínica luego del comienzo del tratamiento concomitante con fluoxetina.

Haloperidol: Se ha observado el aumento de los niveles de haloperidol en sangre en pacientes que reciben fluoxetina en forma concomitante.

Litio: Las dosis múltiples de olanzapina no influenciaron la farmacocinética del litio. Ha habido reportes tanto de aumento como de disminución de los niveles de litio cuando el mismo es administrado junto con la fluoxetina. Se han informado también casos de toxicidad al litio y un aumento de los efectos serotoninérgicos. Los niveles de litio deben monitorearse en pacientes que toman SYMBYAX® conjuntamente con litio.

Inhibidores de la monoamino oxidasa: ver la sección CONTRAINDICACIONES.

Maprotilina: La fluoxetina puede duplicar los niveles plasmáticos de la maprotilina. Moclobemida. Debido a su potencial efecto de desarrollo del síndrome serotoninérgico, los inhibidores irreversibles de la monoamino oxidasa no deben usarse concomitantemente con fluoxetina.

Pimozida: Un único caso informado ha sugerido los posibles efectos adictivos de pimozida y fluoxetina que provocan bradicardia.

Sumatriptano: Ha habido pocos informes posteriores a la comercialización que describen pacientes con debilitamiento, hiperreflexia y falta de coordinación luego del uso de un ISRS y sumatriptano. Si el tratamiento con sumatriptano y un ISRS (por ejemplo fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, o citalopram) está clínicamente garantizado, se aconseja la observación apropiada del paciente.

Teofilina: Las dosis múltiples de olanzapina no afectaron la farmacocinética de la teofilina o sus metabolitos.

Tioridazina: Ver Contraindicaciones y advertencias y precauciones especiales de uso.

Trazodona: La fluoxetina puede duplicar los niveles plasmáticos de la trazodona.

Triptofano: Cinco pacientes que recibían fluoxetina en combinación con triptofano experimentaron reacciones adversas, incluidos agitación, irritabilidad y distrés gastrointestinal.

Valproato: Estudios in vitro con microsomas de hígado humano determinaron que la olanzapina tiene poco potencial para inhibir la vía metabólica más importante, la glucuronidación, del valproato. Asimismo, el valproato tiene escaso efecto sobre el metabolismo de la olanzapina in vitro. De este modo, es poco probable que tenga lugar una interacción farmacocinética clínicamente significativa entre la olanzapina y el valproato.

Warfarina: La warfarina (dosis única de 20 mg) no afectó la farmacocinética de la olanzapina. Dosis únicas de olanzapina no afectaron la farmacocinética de la warfarina. Se han informado efectos anticoagulantes alterados, incluido el aumento de hemorragia, cuando se administra fluoxetina junto con warfarina. Los pacientes que reciben warfarina deben recibir un monitoreo cuidadoso de la coagulación cuando se inicia o se interrumpe la terapia con SYMBYAX®.

Drogas que interfieren con la hemostasis (AINEs, aspirina, warfarina, etc.): La liberación de serotonina mediante plaquetas juega un papel importante en la hemostasis. Los estudios epidemiológicos de caso-control y diseño de cohortes que han demostrado una relación entre el uso de drogas que interfieren con la recaptación de serotonina y el acaecimiento de una hemorragia gastrointestinal superior también han demostrado que el uso simultáneo de un AINE o aspirina potenciaron el riesgo de hemorragia (ver Advertencias y precauciones especiales de uso - hemorragia anormal). Por ello, se les deber advertir a los pacientes sobre el uso de tales drogas junto con SYMBYAX®. Drogas anticolinérgicas - Su uso concomitante puede incrementar los efectos anticolinérgicos debido a la presencia de olanzapina. Drogas metabolizadas por medio de CYP1A2, CYP2D6 y otras isoenzimas del citrocomo P450 – El metabolismo de la olanzapina puede ser afectado por inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P450, especialmente la actividad del CYP1A2. El clearance de olanzapina fue aumentado por la co-administración de carbamazepina o por fumar. Conocidos potentes inhibidores de la actividad del CYP1A2 pueden disminuir el clearance de olanzapina. La olanzapina no es un potente inhibidor de la actividad del CYP1A2. La farmacocinética de la teofilina, una droga principalmente metabolizada por el CYP1A2, no es alterada por la olanzapina. Debido a que la fluoxetina es un potencial inhibidor de la isoenzima del citrocromo CYP2D6, terapias con medicaciones que son predominantemente metabolizadas por el sistema CYP2D6 y que tengan un índice terapéutico relativamente estrecho deben ser iniciadas al límite inferior del rango de dosis si es que el paciente está recibiendo concomitantemente SYMBYAX® o lo ha tomado en las 5 semanas previas. Si SYMBYAX® es añadido al régimen terapéutico de un paciente que viene recibiendo medicaciones como las antes descritas, una reducción de la dosis de la medicación original debe ser considerada. La fluoxetina también inhibe las isoenzimas CYP3A, CYP2C9 y la CYP2C19 por lo tanto deberían considerarse posibles interacciones con medicamentos que son metabolizados por estas isoenzimas como por ejemplo nifedipino (CYP3A), diclofenaco (CYP2C9) y omeprazol (CYP2C19). Drogas metabolizadas por la isoenzima CYP3A4. En un estudio de interacción in vivo que incluía co-administración de fluoxetina con dosis simples de Terfenadina (sustrato de la CYP3A4) no ocurrieron aumentos de las concentraciones plasmáticas de Terfenadina durante la administración concomitante con fluoxetina. Además, estudios in vitro han demostrado que el ketoconazol (un potente inhibidor de la actividad del CYP3A4) es por lo menos 100 veces más potente que la fluoxetina y la norfluoxetina como inhibidor del metabolismo de diversos sustratos para esta enzima incluyendo astemizol, cisaprida y midazolam. Esta data indica que la magnitud de la inhibición de la actividad de la CYP3A4 por la fluoxetina no parece ser de significancia clínica. Efectos de otros fármacos sobre la olanzapina. La fluoxetina produce un pequeño aumento (media de 16%) en la concentración máxima de olanzapina y una pequeña disminución (media de 16%) en la eliminación de olanzapina. La magnitud del impacto de este factor es pequeña en comparación con la variabilidad global entre los individuos y, por lo tanto, no se recomienda habitualmente hacer modificaciones de la dosis. Los agentes que inducen enzimas del tipo CYP1A2 o glucuronil transferasa, tales como omeprazol y rifampicina, pueden causar un aumento en la depuración de olanzapina. Los inhibidores de la CYP1A2 podrían inhibir potencialmente la eliminación de olanzapina. La fluvoxamina, un inhibidor del citocromo CYP1A2, disminuye el clearance de olanzapina. Los efectos de los inhibidores del CYP1A2, como la fluvoxamina y algunas fluoroquinolonas, sobre SYMBYAX® no han sido evaluados. A pesar de que la olanzapina es metabolizada por múltiples sistemas enzimáticos, la inducción o la inhibición de una sola enzima puede cambiar de manera significativa el clearance de olanzapina. Por lo tanto, tal vez sea necesario considerar un aumento de la dosis (para inducción) o una disminución de la dosis (para inhibición) cuando se administran fármacos específicos.

Drogas depresoras de acción central: Pueden ocasionar depresión sinérgica así como hipotensión ortostática debido a la presencia de olanzapina.

Drogas con acción a nivel del sistema nervioso central: Se recomienda tener precaución con drogas activas a nivel del SNC, tales como loxapina, molindon, fenotiazina y tioxanteno, debido al potencial incremento de sus efectos adversos. Se han observado cambios en los niveles sanguíneos de fenitoína, carbamacepina, haloperidol, clozapina, diacepam, alprazolam, litio, imipramina y desipramina; incluyendo en algunos casos manifestaciones clínicas de toxicidad en pacientes tomando fluoxetina, un componente de SYMBYAX®. Se debe de considerar utilizar regímenes de dosificación conservadores de los medicamentos concomitantes y vigilancia del estado clínico. Drogas fuertemente unidas a proteínas plasmáticas – La unión in vitro de SYMBYAX® con proteínas de plasma humano es similar a los componentes individuales. La interacción entre SYMBYAX® y otras drogas altamente unidas a proteínas no ha sido totalmente evaluada. Debido a que la fluoxetina, un componente de SYMBYAX®, se une firmemente a las proteínas plasmáticas, la administración de fluoxetina a un paciente que esté tomando otro medicamento que también se una fuertemente a las proteínas (por ejemplo; coumadin, digitoxina), puede causar un cambio en las concentraciones plasmáticas de cualquiera de ellos resultando en un evento adverso. Inversamente, pueden generarse eventos adversos como resultado del desplazamiento de la fluoxetina de las proteínas plasmáticas por otros medicamentos que se unan mas fuertemente a ellas.

Drogas hepatotóxicas: se recomienda precaución al usar drogas hepatotóxicas con olanzapina.

Drogas serotonérgicas: Incrementan el riesgo de desarrollo del síndrome de serotonina. Vida Media de Eliminación. Lo prolongado de las vidas medias de fluoxetina y su metabolito principal, norfluoxetina, potencialmente pueden tener consecuencias cuando se prescriben medicamentos que puedan interactuar con alguno de ellos, después de la suspensión de SYMBYAX®.

ACCIÓN FARMACOLOGICA

Si bien el mecanismo exacto de SYMBYAX® es desconocido, se ha propuesto que la activación de 3 sistemas neurales monoaminérgicos (serotonina, norepinefrina, y dopamina) es responsable de su efecto antidepresivo mejorado. Esto fue corroborado por estudios realizados en animales en los que la combinación olanzapina/fluoxetina ha demostrado que produce incrementos sinergísticos en la liberación de norepinefrina y dopamina en la corteza prefrontal en comparación con cada uno de los componentes cuando actúan solos, así como también los incrementos en serotonina. La olanzapina es un agente antipsicótico con una alta afinidad a la unión con los siguientes receptores: serotonina 5HT2A/2C (Ki=4 y 11 nM, respectivamente), dopamina D1-4 (Ki=11 a 31 nM), muscarínico M1-5 (Ki=1,9 a 25 nM), histamina H1 (Ki=7 nM), y receptores a1 adrenérgicos (Ki=19 nM). La olanzapina se une débilmente con receptores GABAA, BZD, y ß-adrenérgicos (Ki>10 µM). La fluoxetina es un inhibidor del transportador de serotonina y constituye también un inhibidor débil de los transportadores de norepinefrina y dopamina. El antagonismo a los receptores que no sean la dopamina y 5HT2 con afinidades receptoras similares puede explicar algunos de los otros efectos terapéuticos y secundarios de la olanzapina. El antagonismo de la olanzapina hacia los receptores muscarínicos M1-5 puede explicar sus efectos anticolinérgicos. El antagonismo hacia los receptores de histamina H1 por parte de la olanzapina puede explicar la somnolencia que se observa con el uso de esta droga. El antagonismo hacia los receptores a1-adrenérgicos por parte de la olanzapina puede explicar la hipotensión ortostática observada con el uso de esta droga. La fluoxetina tiene relativamente una escasa afinidad con los receptores muscarínicos, a1-adrenérgicos, e histamina H1.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO

Agravamiento clínico y riesgo de suicidio El uso de antidepresivos con indicación aprobada por ensayos clínicos controlados en adultos con depresión mayor y otras condiciones psiquiátricas deberá establecerse en un marco terapéutico adecuado a cada paciente en particular. Esto incluye: a) que la indicación sea hecha por médicos que puedan monitorear rigurosamente la emergencia de cualquier signo de agravamiento o aumento de la ideación suicida, como así también cambios conductuales con síntomas del tipo de agitación; b)que se tengan en cuenta los resultados de los últimos ensayos clínicos controlados; c)que se considere que el beneficio clínico debe justificar el riesgo potencial Han sido reportados en pacientes adultos y pediátricos tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o con otros antidepresivos con mecanismo de acción compartida tanto para el desorden depresivo mayor como para otras indicaciones (psiquiátricas y no psiquiátricas) los siguientes síntomas: Ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad (agresividad), impulsividad, acatisia, hipomanía y manía. Aunque la causalidad ante la aparición de éstos síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas no ha sido establecida, existe la inquietud de que dichos síntomas puedan ser precursores de ideación suicida emergente. Los familiares y quienes cuidan a los pacientes pediátricos y/o adultos deberían ser alertados acerca de la necesidad de seguimiento de los pacientes en relación tanto de los síntomas descritos como de la aparición de ideación suicida y reportarlo inmediatamente a los profesionales tratantes. Dicho seguimiento debe incluir la observación diaria de los pacientes por sus familiares o quienes estén a cargo de sus cuidados. Si se toma la decisión de discontinuar el tratamiento, la medicación debe ser reducida lo más rápidamente posible, pero teniendo en cuenta que la discontinuación abrupta puede asociarse con ciertos síntomas. SYMBYAX no está aprobado para su uso en el tratamiento de ninguna indicación en pacientes pediátricos. (ver Advertencia y precauciones especiales de uso, suicidio).

Eventos alergicos y rash: En los estudios clínicos controlados de SYMBYAX®, la incidencia general de rash o eventos de alergias en pacientes tratados con SYMBYAX® fue similar a la obtenida en los pacientes tratados con fluoxetina. En pacientes que han tomado fluoxetina se han reportado rash y a veces eventos sistémicos progresivos que involucran piel, riñón, hígado o pulmón. SYMBYAX debe discontinuarse si al momento de la aparición del rash o de los demás fenómenos alérgicos posibles no se puede identificar una etiología alternativa. Síndrome neuroléptico maligno (SNM) – Se ha informado un complejo de síntomas potencialmente fatales que en algunas oportunidades se lo conoce como SNM en relación con la administración de drogas antipsicóticas, incluida la olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son la hiperpirexia, la rigidez muscular, la alteración de las facultades mentales, y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión sanguínea irregular, taquicardia, diaforesis, y disritmia cardíaca). Los signos adicionales incluyen una creatin fosfoquinasa elevada, mioglobinuria (rabdomiolisis), e insuficiencias renales agudas. Las manifestaciones clínicas del SNM o la presencia de fiebre alta sin manifestación de SNM, requiere la discontinuación de drogas antipsicóticas. Disquinesia tardía: Los pacientes tratados con antipsicóticos pueden desarrollar un síndrome que consiste en movimientos disquinéticos involuntarios potencialmente irreversibles. Aunque la prevalencia de este síndrome parece ser mayor entre personas de edad avanzada, especialmente del sexo femenino, es imposible fiarse en los cálculos de prevalencia para predecir, al comienzo del tratamiento con antipsicóticos, cuáles pacientes son propensos a desarrollar el síndrome. La incidencia de movimientos disquinéticos en pacientes tratados con SYMBYAX® fue infrecuente. Sin embargo, debido a que el riesgo de una disquinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo a tratamientos que contienen antipsicóticos, debe considerarse una reducción de la dosis o discontinuación de la terapia de SYMBYAX® si es que signos y síntomas de disquinesia tardía aparecen en el paciente. Dichos síntomas pueden tornarse peores o incluso pueden surgir luego de la discontinuación del tratamiento. El tratamiento crónico con antipsicóticos debe ser generalmente reservado para pacientes que sufren de una enfermedad crónica que se conoce responde a medicamentos antipsicóticos y para quienes la alternativa, igualmente efectiva, pero potencialmente menos dañina de tratamiento no ha sido evaluada o no es apropiada. En pacientes que requieran de un tratamiento crónico, la dosis mas pequeña y los tratamientos de corta duración que produzcan respuestas clínicas satisfactorias deben ser buscados. La necesidad de continuar con el tratamiento debe ser evaluada periódicamente. Seguridad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionadas con demencia: La eficacia de SYMBYAX® no ha sido establecida en pacientes de edad avanzada con psicosis y/o disturbios de la conducta relacionados con Demencia. SYMBYAX® no está autorizado para el tratamiento de psicosis relacionadas con Demencia en pacientes de edad avanzada, no recomendándose su uso en este grupo de pacientes debido a un incremento en la mortalidad y al riesgo de accidente cerebrovascular. En estudios placebo-controlados con olanzapina en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionadas con demencia, la incidencia de muerte en los pacientes tratados con olanzapina fue significativamente mayor que en los tratados con placebo (3.5% versus 1.5% respectivamente). Los factores de riesgo que podrían predisponer a éste tipo de pacientes a incrementrar la tasa de mortalidad cuando son tratados con olanzapina incluyen: edad mayor a 80 años, sedación, uso concomitante de benzodiazepinas o presencia de condiciones pulmonares (por ejemplo; neumonía con o sin aspiración).

Potencial interacción con tioridazina: La administración de la tioridazina produce una prologación, relacionada con la dosis, del intervalo QTc la cual está asociada con arritmias ventriculares serias tales como arritmias tipo Torsades de Pointes y muerte súbita. Este riesgo se espera incremente con la inhibición, fluoxetina-inducida, del metabolismo de la tioridazina.

Hiperglucemia y diabetes mellitus: Se han registrado episodios de hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o la muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo olanzapina sola así como olanzapina tomada concomitantemente con fluoxetina. Es difícil evaluar la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las anormalidades de la glucemia, no sólo por la posibilidad de que exista un riesgo mayor subyacente de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia, sino por la creciente incidencia de diabetes mellitus en la población general. Dados estos factores que complican el cuadro, no es posible entender por completo la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y los efectos adversos relacionados con la hiperglucemia. No obstante, los estudios epidemiológicos sugieren que existe un mayor riesgo de episodios adversos relacionados con hiperglucemia y asociados con el tratamiento en pacientes que reciben los antipsicóticos atípicos. No se dispone de cálculos exactos sobre el riesgo de sufrir efectos adversos relacionados con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que inician un tratamiento con antipsicóticos atípicos deben evaluarse con regularidad a fin de detectar un deterioro en el control de la glucemia. Los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad, historia familiar de diabetes) que inician un tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a un examen de glucemia en ayunas al comienzo de la terapia y periódicamente durante el tratamiento. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser evaluado en busca de síntomas de hiperglucemia tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollen síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de la glucemia en ayunas. En algunos casos la hiperglucemia se resuelve al suspender el antipsicótico atípico; sin embargo, algunos pacientes tienen que continuar el tratamiento antidiabético a pesar de haber suspendido el fármaco bajo sospecha.

Eventos adversos cerebrovasculares (sus siglas en Inglés CVAE), incluyendo accidentes cerebrovasculares, en pacientes de edad avanzada con demencia: Eventos adversos cerebrovasculares (por ejemplo accidente cerebrovascular, isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal, fueron reportados en estudios clínicos con olanzapina en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionadas con Demencia.

En estudios placebo-controlado, hubo una alta incidencia de eventos adversos cerebrovasculares en pacientes tratados con olanzapina comparado con los tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los pacientes que experimentaron un evento cerebrovascular habían conocido de factores de riesgo pre-existentes asociados con un incremento del riesgo para eventos adversos cerebrovasculares (por ejemplo historia de eventos adversos cerebrovasculares previos, ataque isquémico transitorio, hipertensión, fumar cigarrillos) y los presentaron con condiciones médicas concurrentes y/o medicamentos concomitantes teniendo una asociación temporal con eventos adversos cerebrovasculares. SYMBYAX® no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis y/o disturbios de la conducta relacionados con demencia. Suicidio: Pacientes, tanto adultos como niños, con desorden depresivo mayor pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y/o una exacerbación de la ideación y conducta suicida o presentar cambios inusuales en su conducta estén ellos o no tomando antidepresivos. Dicho riesgo puede persistir aunque ocurra una remisión significativa. Una supervisión cercana de los pacientes de alto riesgo debería acompañar a la terapia inicial. La práctica clínica con los tratamientos antidepresivos indica que el riesgo de suicidio podría incrementarse en las primeras fases de la recuperación. No obstante los pacientes que vienen siendo tratados con antidepresivos deben ser observados estrechamente respecto del empeoramiento clínico de su depresión y de sus tendencias suicidas, especialmente al inicio de la terapia o cuando se realizan cambios de dosis (incrementos o disminuciones), se deberían considerar cambios en el régimen terapéutico (incluyendo la posibilidad de discontinuación de la medicación) en aquellos donde su depresión es persistentemente peor o en aquellos donde la exacerbación de las tendecias suicidas es severa, aparece en forma brusca o no fue parte de los síntomas que presentaba el paciente. Las prescripciones de SYMBYAX® deberán ser por la cantidad menor de cápsulas compatible con el buen manejo del paciente, a fin de reducir el riesgo de sobredosis. Aunque SYMBYAX® no está aprobado para su uso en pacientes pediátricos, análisis de datos individuales y grupales de estudios de algunos antidepresivos en condiciones psiquiátricas muestran un potencial incremento del riesgo de pensamientos y conductas suicidas en pacientes pediátricos comparados con placebo. Los datos de seguridad y eficacia obtenidos en adultos con desorden depresivo mayor no se pueden extrapolar a la población pediátrica. Los médicos tratantes deben instar a sus pacientes a que reporten en cualquier momento cualquier pensamiento o sentimiento aflictivo que tengan. Hipotensión ortostática: SYMBYAX® puede inducir a la hipotensión ortostática asociada con mareos, taquicardia, bradicardia, y en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el período inicial de titulación de la dosis. SYMBYAX® deberá utilizarse con un cuidado especial en pacientes con enfermedades cardiovascular conocidas (antecedentes de infarto de miocardio o isquemia, paro cardíaco, o anormalidades en la conducción), problemas cerebrovasculares, o condiciones que predispondrían al paciente a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia, y el tratamiento con medicaciones antihipertensivas). Hemorragia anormal: Informes de casos publicados han documentado que hubo episodios de hemorragias en pacientes tratados con drogas que interfieren con la recaptación de serotonina. Los estudios epidemiológicos posteriores, tanto de caso-control como de diseño de cohortes, demostraron una relación entre la utilización de drogas que interfieren con la recaptación de serotonina y la hemorragia gastrointestinal superior. Se deberá advertir a los pacientes respecto del riesgo de sangrado relacionado con el uso concomitante de SYMBYAX® con Antiinflamatorios no Esteroideos (AINEs), aspirina, u otras drogas que afectan la coagulación.

Manía/Hipomanía: Los pacientes deben ser monitoreados de cerca respecto del desarrollo de síntomas de manía/hipomanía durante el tratamiento con SYMBYAX. Regulación de la temperatura corporal: La interrupción de la habilidad del cuerpo de reducir su temperatura central se ha atribuido a las drogas antipsicóticas. Se recomienda el cuidado apropiado para la prescripción de SYMBYAX® para pacientes que experimentarán condiciones que pueden contribuir a la elevación de la temperatura central del cuerpo, por ejemplo, el ejercicio dificultoso, la exposición al calor extremo, la ingesta de medicación concomitante con actividad anticolinérgica, o la deshidratación.

PRESENTACIONES

SYMBYAX 6/25 mg: Envase por 7, 14, 21, 28 y 56 cápsulas.

SYMBYAX 6/50 mg: Envase por 7, 14, 21, 28 y 56 cápsulas

SYMBYAX 12/25 mg: Envase por 7, 14, 21, 28 y 56 cápsulas.

SYMBYAX 12/50 mg: Envase por 7, 14, 21, 28 y 56 cápsulas.

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METABOLISMO Y ELIMINACIÓN SYMBYAX®

La terapia con SYMBYAX® produjo concentraciones estacionarias de norfluoxetina similares a aquéllas vistas con la fluoxetina en el rango de dosis terapéutica. Olanzapina – La olanzapina muestra una farmacocinética lineal por sobre el rango de la dosis clínica. Sus rangos de vida media de 21 a 54 horas (percentil 5º a 95º; promedio de 30 horas), y rangos de clearance de plasma aparente entre las 12 y las 47 L/hr (percentil 5º a 95º; promedio de 25 L/hr). Aproximadamente entre el 57 % y el 30 % de la dosis fue recuperada en la orina y en la materia fecal, respectivamente. Los metabolitos de mayor circulación eran los 10-N-glucuronidos, presentes en estado estacionario al 44 % de la concentración de olanzapina, y 4"-N-desmetil olanzapina, presentes en estado estacionario al 31 % de la concentración de olanzapina. Ambos metabolitos carecen de actividad farmacológica en las concentraciones observadas. La glucuronidación directa y la oxidación por CYP450 constituyen las vías metabólicas principales para la olanzapina. Los estudios in vitro mostraron que CYP1A2, CYP2D6, y el sistema flavina monooxigenasa se encuentran involucrados en la oxidación de la olanzapina. La oxidación por medio de CYP2D6 parecería ser una vía metabólica menor in vivo, dado que el clearance de olanzapina no se ve reducido en personas que se encuentren carentes de esta enzima. Fluoxetina La fluoxetina se metaboliza en forma extensiva en el hígado a su único metabolito activo identificado, la norfluoxetina, por medio de CYP2D6. Existe una cantidad de metabolitos no identificados. Acumulación y Eliminación Lenta La eliminación relativamente lenta de la fluoxetina (vida media de eliminación de 1 a 3 días luego de la administración aguda, y de 4 a 6 días luego de la administración crónica) y su metabolito activo, la norfluoxetina (vida media de eliminación de 4 a 16 días luego de la administración aguda y crónica) , lleva a una importante acumulación de estas especies activas cuando se utiliza en forma crónica y a la obtención demorada del estado estacionario aún cuando se utiliza una dosis fija.

Poblaciones especiales geriátricos: En base a perfiles farmacocinéticos individuales de olanzapina y fluoxetina, la farmacocinética de SYMBYAX® podría alterarse en pacientes geriátricos. Deberá tenerse precaución en la dosificación de los ancianos, especialmente si existieran otros factores que pudieran además influir en el metabolismo de la droga y/o en la sensibilidad farmacodinámica.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de SYMBYAX® no ha sido estudiada en pacientes que sufren insuficiencia renal. Sin embargo, las farmacocinéticas individuales de la olanzapina y la fluoxetina no difieren significativamente en pacientes por insuficiencia renal. No es necesario el ajuste rutinario de la dosis de SYMBYAX® con motivos de insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: En base a los perfiles farmacocinéticos individuales de la olanzapina y la fluoxetina, la farmacocinética de SYMBYAX® puede verse alterada en pacientes con insuficiencia hepática. Debe considerarse la dosis inicial mínima para pacientes con insuficiencia hepatica.

Género: El clearance de olanzapina es aproximadamente 30 % inferior en mujeres que en hombres. Sin embargo, no se registraron diferencias aparentes entre los hombres y las mujeres en la efectividad o en los efectos adversos. Las modificaciones en la dosificación en base al género no deberían ser necesarias.

Fumadores: El clearance de olanzapina es un 40 % superior en fumadores que en no fumadores, sin embargo no es necesario realizar modificaciones de rutina en la dosificación.

Racial: No se llevó a cabo ningún estudio de farmacocinética de SYMBYAX® para investigar los efectos en las diferentes razas. Los resultados obtenidos de la comparación de un estudio cruzado de olanzapina entre los datos obtenidos en Japón y en los Estados Unidos sugirió que la exposición a la olanzapina puede ser alrededor de 2 veces mayor en los japoneses cuando se administran dosis equivalentes. Los datos relativos a la eficacia y a la efectividad obtenidos de los estudios clínicos de la olanzapina, sin embargo, no sugirieron diferencias clínicamente significativas entre pacientes caucásicos, pacientes de ascendencia africana, y una tercera categoría agrupada que incluye a pacientes asiáticos e hispánicos. No es necesario realizar modificaciones de rutina de la dosificación con motivo de la raza de la persona.

Efectos combinados: Los efectos combinados de la edad, el consumo de tabaco, y el género podría traer aparejadas diferencias farmacocinética sustanciales en poblaciones. El clearance de olanzapina en hombres jóvenes fumadores, por ejemplo, podría ser 3 veces superior al de las mujeres ancianas no fumadoras. La modificación de la dosificación de SYMBYAX® podría ser necesaria en pacientes que presenten una combinación de factores que podrían resultar en un metabolismo más lento del componente de la olanzapina.

SOBREDOSIFICACIÓN SYMBYAX

Desde que se lanzó la olanzapina en el mercado, se han comunicado casos de eventos adversos relacionados con el uso combinado de fluoxetina y olanzapina. Se define una sobredosis de terapia combinada como la ingestión confirmada o sospechada de una dosis de olanzapina de 20 mg o mayor en combinación con una dosis de fluoxetina de 80 mg o mayor. Al 1° de febrero de 2002, se habían comunicado 12 casos de sobredosis por terapia combinada, en la mayoría de los cuales se habían usado sustancias adicionales. Los eventos adversos relacionados con estos informes incluyeron somnolencia; alteración del nivel de conciencia (coma, letargo); alteraciones de la función neurológica (ataxia, confusión, convulsiones, disartria); arritmias; y muerte. En los casos de muertes también hubo exposición a sustancias adicionales como alcohol, tioridazina, oxicodona y propoxifeno. Durante los estudios clínicos pre-mercadeo con SYMBYAX®, 3 de 4 sujetos sobredosificados experimentaron síncope. Asimismo, se reportaron sobredosis de ambas, fluoxetina y olanzapina, en 5 sujetos. 4 de ellos experimentaron pérdida de la consciencia (3) o coma (1). No ocurrieron fatalidades. Olanzapina En los informes posteriores a la comercialización acerca de casos de sobredosis con olanzapina sola, se han comunicado síntomas en la mayoría de los casos. En los pacientes sintomáticos, los síntomas con = 10 % de incidencia incluyeron: agitación/agresividad, disartria, taquicardia, síntomas extrapiramidales varios y disminución del nivel de conciencia, desde sedación hasta coma. Entre los síntomas menos comunicados se encontraron los siguientes posibles eventos médicos serios: aspiración, paro cardiopulmonar, arritmias cardíacas, delirio, posible síndrome neuroléptico maligno, depresión/interrupción respiratoria, convulsión, hipertensión e hipotensión. En un caso de fallecimiento, se comunicó que la cantidad de ingestión aguda de olanzapina podía ser tan baja como 450 mg; sin embargo, en otro caso, se informó que un paciente sobrevivió una ingestión aguda de olanzapina de 1500 mg. Fluoxetina Los signos y síntomas más comunes relacionados con sobredosis no fatales fueron convulsiones, somnolencia, náusea, taquicardia y vómitos. Otros eventos adversos importantes comunicados en relación con la sobredosis de fluoxetina (sola o con varias drogas) incluyeron coma, delirio, anormalidades en el ECG (como, por ejemplo, prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular, incluidas arritmias tipo torsades de pointes), hipotensión, manías, eventos similares a los del síndrome neuroléptico maligno, pirexia, estupor y síncope. Manejo de sobredosis – Al manejar casos de sobredosis, se debe considerar la posibilidad de que se hayan utilizado varias drogas. En caso de sobredosis aguda, establezca y mantenga una vía de aire y asegure ventilación adecuada, que puede incluir intubación. No se recomienda la inducción de vómito ya que la posibilidad de obnubilación, convulsiones o reacciones distónicas de la cabeza y el cuello luego de la sobredosis pueden crear riesgo de aspiración. Se debe considerar efectuar un lavado gástrico (luego de la intubación si el paciente está inconsciente) y administrar un carbono activado junto con un laxante. Debido al gran volumen de distribución de olanzapina y fluoxetina, es probable que la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y las transfusiones no tengan buenos resultados. No se conoce antídoto específico para la sobredosis de fluoxetina o de olanzapina. En caso de hipotensión y colapso circulatorio deben tomarse medidas apropiadas, como administrar fluidos intravenosos y/o agentes simpatomiméticos. No use epinefrina, dopamina ni otros simpatomiméticos con actividad ß-agonista, dado que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión al inicio del bloqueo alfa inducido por la olanzapina. En Argentina:Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología: HOSPITAL DE PEDIATRIA RICARDO GUTIERREZ-Buenos Aires: (011) 4962-6666/2247. HOSPITAL NACIONAL ALEJANDRO POSADAS-Haedo ( Provincia de Buenos Aires): (011) 4654-6648/4658-7777.

ABUSO Y DEPENDENCIA DE DROGAS Dependencia física y psicológica – El potencial de abuso, tolerancia o dependencia física de SYMBYAX, como el de la fluoxetina y la olanzapina, no ha sido estudiado sistemáticamente en humanos. En consecuencia, los médicos deben evaluar con cuidado a los pacientes para ver si tienen antecedentes de abuso de drogas, seguir a esos pacientes de cerca, y observar si existen signos de uso indebido o de abuso de SYMBYAX® (por ejemplo, desarrollo de tolerancia, aumento de la dosis, conductas adictivas).