STRATTERA

Cápsulas

(ATOMOXETINA )

Todos los demás antidepresivos (N6A9)

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Tratamiento inicial: Administración en niños y adolescentes de hasta 70 kg de peso – Se deberá iniciar la administración de STRATTERA® en una dosis diaria total de aproximadamente 0,5 mg/kg, la cual se debe aumentar al cabo de 3 días como mínimo hasta alcanzar una dosis diaria total objetivo de aproximadamente 1,2 mg/kg, ya sea en una sola dosis diaria por la mañana o en dosis divididas uniformemente por la mañana y a última hora de la tarde / primera hora de la noche. Dosis mayores de 1.2 mg/kg/día no han demostrado tener beneficios adicionales (ver Estudios clínicos). La dosis total diaria para niños y adolescentes no deberá ser superior a 1,4 mg/kg ó 100 mg, el que sea inferior. Administración en niños y adolescentes que pesan más de 70 kg y adultos. Se deberá iniciar la administración de STRATTERA® en una dosis diaria total de 40 mg, la cual se debe aumentar al cabo de 3 días como mínimo hasta alcanzar una dosis diaria total objetivo de aproximadamente 80 mg ya sea en una sola dosis diaria por la mañana o en dosis divididas uniformemente por la mañana y a última hora de la tarde / primera hora de la noche. Después de 2 a 4 semanas adicionales, la dosis total diaria puede ser incrementada hasta un máximo de 100 mg en pacientes que no hayan obtenido una respuesta óptima. No hay datos que sustenten que una dosis más alta sea más eficaz (ver Estudios clínicos). La dosis total diaria máxima recomendada en niños y adolescentes que pesan más de 70 kg y adultos es de 100 mg.

Tratamiento de mantenimiento y tratamiento prolongado: No hay evidencia disponible de los estudios controlados que indiquen cuánto tiempo los pacientes con ADHD deberán ser tratados con STRATTERA®. Sin embargo, en general se acepta que el ADHD puede requerir tratamiento farmacológico por períodos prolongados. No obstante, el médico que elige usar STRATTERA® por períodos prolongados deberá reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo del fármaco para cada paciente. Información general sobre la administración: STRATTERA® puede tomarse con o sin alimentos. STRATTERA® no empeora los tics en pacientes con ADHD y tics motores crónicos o Desorden de Tourette. La seguridad de dosis únicas superiores a 120 mg y de dosis diarias totales superiores a 150 mg no ha sido evaluada en forma sistemática. En pacientes con Trastorno por Déficit de atención / Hiperactividad (ADHD) que tengan insuficiencia hepática o enfermedad renal en etapa terminal se recomienda una cuidadosa y gradual administración de STRATTERA® hasta alcanzar la respuesta clínica deseada. El clearance de STRATTERA® puede verse reducido en pacientes con insuficiencia hepática. La atomoxetina puede exacerbar la hipertensión en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. La atomoxetina puede ser discontinuada sin necesidad de hacerlo en forma gradual. Instrucciones de uso/manipulación Las cápsulas de STRATTERA® no deben abrirse. Deben tomarse enteras. STRATTERA® es un irritante ocular. Si el contenido de la cápsula entra en contacto con el ojo, debe lavarse el ojo afectado inmediatamente con agua y obtener asesoramiento médico. Deben lavarse las manos y toda superficie potencialmente contaminada lo más pronto posible Ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática. Para los pacientes con ADHD que tienen insuficiencia hepática (IH), se recomienda efectuar el ajuste posológico de la siguiente manera: Para pacientes con IH moderada (Child-Pugh Clase B), deberán reducirse las dosis inicial y objetivo al 50% de la dosis normal (para pacientes sin IH). Para pacientes con IH severa (Child-Pugh Clase C), la dosis inicial y las dosis objetivo deberán reducirse al 25% de la dosis normal (ver Poblaciones especiales en farmacología clinica). Ajuste de la dosis para utilizar con un inhibidor de la CYP2D6 potente En niños y adolescentes de hasta 70 kg de peso corporal tratados con inhibidores de la CYP2D6 potentes, por ejemplo, paroxetina, fluoxetina, quinidina, el tratamiento con STRATTERA® debe iniciarse en dosis de 0,5 mg/kg/día y solamente debe aumentarse a la dosis objetivo usual de 1,2 mg/kg/día si los síntomas no mejoran después de 4 semanas y la dosis inicial es bien tolerada. En niños y adolescentes que pesan más de 70 kg y en adultos tratados con inhibidores de la CYP2D6 potentes, por ejemplo, paroxetina, fluoxetina, quinidina, el tratamiento con STRATTERA® deberá iniciarse en dosis de 40 mg/día y solamente debe aumentarse a la dosis objetivo usual de 80 mg/día si los síntomas no mejoran después de 4 semanas y la dosis inicial es bien tolerada.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

Mantener fuera del alcance de los niños. Conservar en su envase original en lugar fresco y seco a temperatura ambiente inferior a 30 °C. Proteger de la luz. No use este producto luego de la fecha de vencimiento indicada en el envase.

ELI LILLY INTERAMERICA INC. y CIA LTDA.

Carmencita 25, Of. 91 Las Condes

Telf.: 462-3200 • Fax: 462-3201

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CLASIFICACIÓN TERAPÉUTICA: Inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad: STRATTERA® está contraindicada en pacientes que son hipersensibles a la atomoxetina u otros componentes del producto (ver Advertencias).

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): STRATTERA® no deberá ser tomada junto con un IMAO, ni dentro de las 2 semanas después de interrumpir la administración de un IMAO. No deberá iniciarse el tratamiento con un IMAO dentro de las 2 semanas después de interrumpir la administración de STRATTERA®. Para el caso de otros fármacos que afectan las concentraciones cerebrales de monoaminas y que se han tomado combinados con un IMAO, se informaron casos de reacciones serias, a veces fatales (incluyendo hipertermia, rigidez, mioclono, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales y alteraciones en el estado mental que comprenden agitación extrema que progresa a delirio y coma. Algunos casos presentaron características que se asemejaban al síndrome neuroléptico maligno. Dichas reacciones pueden ocurrir cuando estos fármacos se administran concomitantemente o cercanos a su discontinuación.

Glaucoma de ángulo estrecho: En estudios clínicos, el uso de STRATTERA® estuvo asociado con un mayor riesgo de midriasis y, por consiguiente, no se recomienda su uso en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.

DESCRIPCIÓN

STRATTERA® (clorhidrato de atomoxetina) es un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina. El clorhidrato de atomoxetina es el isómero R(-) determinado por difracción de rayos X. La denominación química es (-)-N-metil-3-fenil-3-(o-toliloxi)-clorhidrato de propilamina. La fórmula molecular es C17H21NO•HCl, que corresponde a un peso molecular de 291,82. El clorhidrato de atomoxetina es un sólido de color blanco a prácticamente blanco cuya hidrosolubilidad es de 27.8 mg/mL. Las cápsulas de STRATTERA® son para administración oral únicamente. Cada cápsula contiene clorhidrato de atomoxetina equivalente a 10, 18, 25, 40 ó 60 mg de atomoxetina. Las cápsulas también contienen como excipientes almidón pregelatinizado y dimeticona. Las cápsulas mismas son fabricadas a base de gelatina, lauril sulfato sódico y otros ingredientes inactivos.

REACCIONES ADVERSAS

Se administró STRATTERA® a 2,067 niños o adolescentes con ADHD y a 270 adultos con ADHD en estudios clínicos. Durante los estudios clínicos de ADHD, 169 pacientes recibieron tratamiento por más de un año y 526 pacientes por más de 6 meses. La información que se presenta en las tablas siguientes y en el texto que las acompaña no se puede utilizar para predecir la incidencia de efectos secundarios en el curso del ejercicio médico normal donde tanto las características de los pacientes como otros factores difieren de los que se observaron predominantemente en los estudios clínicos. De manera similar, las frecuencias citadas no pueden compararse con datos obtenidos de otras investigaciones clínicas que incluyeron tratamientos, usos o investigadores diferentes. La información citada le ofrece al médico una base para calcular la contribución relativa de los factores farmacológicos y no farmacológicos a la incidencia de efectos adversos en la población estudiada. Estudios clínicos en niños y adolescentes Razones para suspender el tratamiento debido a efectos adversos en estudios clínicos en niños y adolescentes.- En estudios de tratamiento agudo controlados con placebo realizados en niños y adolescentes, el 3.5% (15/427) de los pacientes que recibieron atomoxetina y el 1.4% (4/294) de los tratados con placebo suspendieron el fármaco debido a efectos secundarios. En todos los estudios (incluyendo estudios abiertos y a largo plazo), 5% de los metabolizadores extensivos (ME) y 7% de los metabolizadores deficientes (MD) suspendieron el tratamiento debido a un efecto adverso. Entre los pacientes tratados con STRATTERA®, los efectos reportados por más de 1 paciente como razón para suspender el tratamiento fueron agresión (0.5%, N=2); irritabilidad (0.5%, N=2); somnolencia (0.5%, N=2); y vómito (0.5%, N=2). Efectos adversos más frecuentes en estudios agudos controlados con placebo en niños y adolescentes.-Los efectos adversos más frecuentes que se asocian con el uso de STRATTERA® en niños y adolescentes se enumeran en la Tabla 1.

Tabla 1: Eventos adversos comunes emergentes del tratamiento asociados con el uso de STRATTERA® en estudios agudos (hasta 9 semanas) en niños y adolescentes

Estudios clínicos en adultos razones para suspender el tratamiento debido a efectos adversos en estudios controlados con placebo en adultos: En los estudios agudos controlados con placebo realizados en adultos, el 8.5% (23/270) de los pacientes tratados con atomoxetina y el 3.4% (9/266) de los tratados con placebo suspendieron la terapia debido a efectos adversos. Entre los pacientes tratados con STRATTERA®, los efectos reportados por más de 1 paciente como razón para suspender el tratamiento fueron insomnio (1.1%, N=3); dolor torácico (0.7%, N=2); palpitaciones (0.7%, N=2) y retención urinaria (0.7%, N=2). Efectos adversos observados comúnmente en estudios agudos controlados con placebo en adultos.- Los efectos adversos más frecuentes asociados con el uso de STRATTERA® en adultos se enumeran en la Tabla 2.

Tabla 2: Eventos adversos comunes emergentes del tratamiento asociados con el uso de STRATTERA® en estudios agudos (hasta 9 semanas) en adultos

1 Basado en la cantidad total de hombres (STRATTERA®, n = 174; placebo, n = 172). 2Basado en la cantidad total de mujeres (STRATTERA®, n = 95; placebo, n = 91).

Disfunción sexual masculina y femenina: La atomoxetina parece deteriorar la función sexual en algunos pacientes. Los cambios en el deseo sexual, la función sexual, y la satisfacción sexual no son evaluados adecuadamente en la mayoría de los estudios clínicos debido a que requieren especial atención y debido a que los pacientes y los médicos pueden ser renuentes a discutirlos. En consecuencia, los estimados de la incidencia de relación sexual no deseada y la función citada en el prospecto del producto es probable que subestimen la incidencia real. En la siguiente tabla se observa la incidencia de efectos colaterales sexuales informados al menos por el 2% de pacientes adultos tratados con STRATTERA® en estudios controlados con placebo.

Tabla 3

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados para evaluar la disfunción sexual con el tratamiento con STRATTERA®. Si bien es difícil saber el riesgo exacto de disfunción sexual asociado con el uso de STRATTERA®, los médicos deberían interrogar como rutina acerca de dichos posibles efectos colaterales. Informes espontáneos posteriores a la comercialización La siguiente lista de efectos indeseables (reacciones adversas al fármaco) se basa en informes espontáneos posteriores a la comercialización, y se han proporcionado los índices de los informes correspondientes. Trastornos vasculares — Muy infrecuentes (<0,01%): inestabilidad vascular periférica y/o fenómeno de Raynaud (nuevo inicio y exacerbación de la afección preexistente). Sistema Urogenital — Muy infrecuentes (<0,01%): erección peniana prolongada o dolorosa.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacodinamia y modo de acción: Se desconoce el mecanismo exacto mediante el cual la atomoxetina produce sus efectos terapéuticos en el trastorno por déficit de atención / hiperactividad (sus siglas en Inglés ADHD), pero se cree que está relacionado con la inhibición selectiva de la proteína transportadora de norepinefrina pre-sináptica, determinada en estudios ex vivo de captación y depleción de neurotransmisores.

Farmacocinética: La farmacocinética de la atomoxetina fue evaluada en más de 400 niños y adolescentes en determinados estudios clínicos, principalmente los que utilizaban estudios farmacocinéticos poblacionales. También se obtuvieron datos farmacocinéticos individuales con dosis únicas y en estado constante en niños, adolescentes y en adultos. Cuando las dosis se normatizaron en mg/kg, se observaron valores similares para la vida media, la Cmáx, y para el ABC en niños, adolescentes y adultos. El clearance y el volumen de distribución después del ajuste por peso corporal también fueron similares.

Absorción y distribución: La atomoxetina se absorbe rápidamente después de la administración oral, con una biodisponibilidad absoluta de alrededor del 63% en metabolizadores rápidos (MRs) y del 94% en metabolizadores lentos (MLs). Se alcanzan concentraciones máximas en plasma (Cmáx) aproximadamente 1 a 2 horas después de la administración. STRATTERA® puede ser administrado con las comidas o fuera de ellas. La administración de STRATTERA® con una comida estándar rica en grasas no afectó el grado de absorción oral de la atomoxetina (ABC), pero disminuyó la tasa de absorción, lo cual dio como resultado una Cmáx un 37% menor, y una demora en el Tmáx de 3 horas. En estudios clínicos realizados con niños y adolescentes, la administración de STRATTERA® durante las comidas dio como resultado una Cmáx un 9% más baja. El volumen de distribución en estado constante después de la administración intravenosa es de 0,85 L/kg, lo cual indica que la atomoxetina se distribuye principalmente hacia el agua total del organismo. El volumen de distribución es similar en todo el rango de peso de los pacientes luego de la normalización por peso corporal. En concentraciones terapéuticas, el 98% de la atomoxetina en plasma se une a proteínas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo y eliminación: La atomoxetina se metaboliza principalmente a través de la vía enzimática CYP2D6. Los individuos con actividad reducida en esta vía (MLs) tienen concentraciones plasmáticas más elevadas de atomoxetina en comparación con los individuos que tienen actividad normal (MRs). Para los MLs, el ABC de la atomoxetina y Cmáx son alrededor de 10 veces y 5 veces mayor, respectivamente, que en los MRs. Hay pruebas de laboratorio disponibles para identificar MLs de CYP2D6. La administración concomitante de STRATTERA® con inhibidores potentes de la CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina o quinidina, da como resultado un aumento sustancial en la exposición plasmática de la atomoxetina, por lo que puede requerirse un ajuste de la dosis (ver Interacciones droga a droga). La atomoxetina no inhibió ni indujo la vía de CYP2D6. El principal metabolito oxidativo formado, independientemente del estado de CYP2D6, es el 4-hidroxiatomoxetina, el cual es glucuronizado. El 4-hidroxiatomoxetina es equipotente a la atomoxetina como inhibidor del transportador de norepinefrina pero circula en el plasma en concentraciones mucho más bajas (el 1% de la concentración de la atomoxetina en MRs y el 0,1% de la concentración de atomoxetina en MLs). El 4-hidroxiatomoxetina es formado principalmente por CYP2D26, pero en los MLs, el 4-hidroxiatomoxetina es formado por varias otras enzimas del citocromo P450 a una tasa más lenta. El N-desmetilatomoxetina es formado por CYP2C19 y otras enzimas del citocromo P450, pero tiene una actividad farmacológica sustancialmente menor en comparación con la atomoxetina y circula en el plasma en concentraciones más bajas (5% de la concentración de atomoxetina en MRs y 45% de la concentración de atomoxetina en MLs). El clearance medio aparente en plasma después de la administración oral en MRs adultos es de 0,35 L/h/kg y la vida media promedio es de 5,2 horas. Luego de la administración oral de atomoxetina en MLs, el clearance medio aparente es de 0,03 L/h/kg y la vida media de 21,6 horas. La vida media de eliminación del 4-hidroxiatomoxetina es similar a la del N-desmetilatomoxetina (6 a 8 horas) en pacientes MR, mientras que la vida media del N-desmetilatomoxetina es mucho más prolongada en los metabolizadores lentos (34 a 40 horas). La atomoxetina se excreta principalmente como 4-hidroxiatomoxetina-O-glucurónido, en su mayoría en la orina (más del 80% de la dosis) y en menor grado en las heces (menos del 17% de la dosis). Sólo una pequeña fracción de STRATTERA® se excreta como atomoxetina sin modificar (menos del 3% de la dosis), lo cual indica biotransformación.

Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: En comparación con individuos sanos, la exposición a la atomoxetina (ABC) es elevada en MRs con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) (aumento doble) y severa (Child-Pugh Clase C) (aumento cuádruple). Se recomienda ajustar la dosis para pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (ver Posologia y administración). Insuficiencia renal – Los pacientes MR con insuficiencia renal terminal tuvieron una mayor exposición sistémica a la atomoxetina que los individuos sanos (aumento del alrededor del 65%), pero no se observó diferencia cuando se corrigió la exposición para la dosis mg/kg. Por lo tanto, STRATTERA® puede ser administrado a pacientes con ADHD con insuficiencia renal terminal o insuficiencia renal de menor grado utilizando el régimen posológico usual.

Ancianos: No se ha evaluado la farmacocinética de la atomoxetina en pacientes ancianos.

Niños: La farmacocinética de la atomoxetina en niños y adolescentes es similar a la observada en adultos. No se ha evaluado la farmacocinética de la atomoxetina en niños menores de 6 años.

Sexo: El sexo de los pacientes no incidió en las tasas de ventajas o desventajas obtenidas de la atomoxetina.

Origen étnico: El origen étnico no incidió en las tasas de ventajas o desventajas de la atomoxetina (con la excepción de que los MLs son más comunes en caucásicos).

FÓRMULA CUALI – CUANTITATIVA

Cada CÁPSULA de STRATTERA® 10 mg contiene: Atomoxetina (como clorhidrato) 10 mg, excipientes (dimeticona, almidón pregelatinizado).c.s.

Cada CÁPSULA de STRATTERA® 18 mg contiene: Atomoxetina (como clorhidrato) 18 mg, excipientes (dimeticona, almidón pregelatinizado) c.s.

Cada CÁPSULA de STRATTERA® 25 mg contiene: Atomoxetina (como clorhidrato) 25 mg, excipientes (dimeticona, almidón pregelatinizado) c.s.

Cada CÁPSULA de STRATTERA® 40 mg contiene: Atomoxetina (como clorhidrato) 40 mg Excipientes (dimeticona, almidón pregelatinizado) c.s.

Cada CÁPSULA de STRATTERA® 60 mg contiene: Atomoxetina (como clorhidrato) 60 mg, excipientes (dimeticona, almidón pregelatinizado) c.s.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Se estableció la eficacia de STRATTERA® en el tratamiento del ADHD en 6 estudios aleatorios doble-ciegos controlados con placebo realizados en niños, adolescentes y adultos que cumplían los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico 4ª edición (DSM-IV) para el trastorno por déficit de atención / hiperactividad (véase INDICACIONES Y USO). Niños y adolescentes La eficacia de STRATTERA® para el tratamiento del ADHD se estableció en 4 estudios aleatorizados doble-ciegos controlados con placebo realizados en pacientes pediátricos (entre 6 y 18 años de edad). Cerca de una tercera parte de los pacientes cumplían los criterios del DSM-IV para el subtipo con déficit de atención y dos terceras partes cumplían los criterios tanto para el subtipo con déficit de atención como para el subtipo hiperactivo/impulsivo (ver Indicaciones y uso). Se evaluaron los signos y síntomas de ADHD comparando el cambio promedio desde el inicio hasta el punto final del estudio en los pacientes tratados con STRATTERA® y con placebo utilizando un análisis de intención de tratar para el resultado primario; el investigador administró y calificó la puntuación total de la escala de evaluación de ADHD-IV-Versión para los padres (ADHDRS, por sus siglas en inglés), incluyendo las subescalas para hiperactividad/impulsividad y déficit de atención. Cada punto de la escala de evaluación (ADHDRS) se correlaciona directamente con un criterio sintomático de ADHD en el DSM-IV. Adultos La eficacia de STRATTERA® para el tratamiento del ADHD en personas adultas se estableció en 2 estudios clínicos aleatorizados, doble-ciegos, controlados con placebo realizados en pacientes mayores de 18 años de edad que cumplían los criterios de ADHD según el DSM-IV. Los signos y síntomas de ADHD se evaluaron con la Escala Conners de evaluación de adultos con ADHD - versión para el tamizado de pacientes (CAARS, por sus siglas en inglés) administrada por el investigador, la cual incluye 30 puntos. La medida primaria de eficacia fue la puntuación total (18 puntos) de síntomas de ADHD (la suma de las subescalas de déficit de atención e hiperactividad/impulsividad de la escala CAARS) evaluada comparando el cambio promedio entre la línea de base y el punto final con el análisis de intención de tratar.

INDICACIONES

STRATTERA® está indicada para el tratamiento del Trastorno por Déficit de Atención/Hiperactividad (sus siglas en Inglés ADHD) en niños de 6 años de edad o mayores, adolescentes y adultos. El diagnóstico de ADHD (DSM-IV) implica la presencia de síntomas de hiperactividad-impulsividad o de déficit de atención que causan deterioro y que estaban presentes antes de los 7 años de edad. Los síntomas deben ser persistentes, deben ser más severos que los típicamente observados en individuos en un nivel de desarrollo similar, deben causar deterioro clínicamente significativo, por ejemplo, a nivel social, académico u ocupacional, y debe estar presentes en 2 ó más contextos, es decir, en la escuela (o en el trabajo) y en el hogar. Es preferible que los síntomas no se asocien o se expliquen por la presencia de otro trastorno mental. Para el tipo déficit de atención, por lo menos 6 de los siguientes síntomas deben haber persistido durante 6 meses como mínimo: falta de atención a los detalles/errores por descuido, falta de atención sostenida, falta de atención cuando se le habla, falta de continuidad con el cumplimiento de tareas, desorganización, evita realizar tareas que demanden esfuerzo mental sostenido, pierde las cosas, se distrae con facilidad, olvidadizo. Para el tipo Hiperactivo-Impulsivo, por lo menos 6 de los siguientes síntomas deben haber persistido durante 6 meses como mínimo: movimiento constante de las manos y los dedos y/o del cuerpo en general, se levanta del lugar donde debería estar sentado, correr o trepar en momentos inoportunos, dificultad para realizar actividades que requieran silencio y quietud, la persona está en estado de actividad permanente, habla demasiado, responde impulsivamente, no esperar su turno antes de hablar y es entrometida. Para recibir un diagnóstico de tipo combinado, deben tener síntomas tanto de déficit de atención e hiperactivo-impulsivo. Consideraciones diagnósticas especiales Se desconoce la etiología específica del ADHD, y no existe una sola prueba diagnóstica. El diagnóstico adecuado requiere el uso no sólo de recursos médicos sino también recursos psicológicos educativos y sociales especiales. El aprendizaje puede o no deteriorarse. El diagnóstico debe basarse en los antecedentes y la evaluación completos del paciente y no solamente en la presencia de la cantidad de características del DSM-IV requerida. Necesidad de un programa de tratamiento completo STRATTERA® está indicada como parte integral de un programa de tratamiento total para el ADHD que puede incluir otras medidas (psicológicas, educacionales, sociales) para pacientes con este síndrome. El tratamiento farmacológico puede no estar indicado para todos los pacientes con este síndrome. El tratamiento farmacológico no es para usar en el paciente que presenta síntomas secundarios a factores ambientales y/u otros trastornos psiquiátricos primarios, incluida la psicosis. Es esencial que los niños y adolescentes con este diagnóstico tengan una escolaridad apropiada y con frecuencia es beneficioso el apoyo psicosocial. Cuando las medidas de apoyo solas no bastan, la decisión de prescribir un tratamiento farmacológico dependerá de la evaluación del médico sobre la cronicidad y la severidad de los síntomas del paciente. Uso a largo plazo La eficacia del uso a largo plazo de STRATTERA„µ, es decir, durante más de 9 semanas en pacientes infantiles y adolescentes y 10 semanas en pacientes adultos, no ha sido evaluada sistemáticamente en estudios controlados. Por consiguiente, el médico que elige usar STRATTERA„µ por períodos prolongados deberá reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo de la medicación para cada paciente (ver Posología y administración ).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Actividad de la CYP2D6 y concentración plasmática de la atomoxetina – La atomoxetina es metabolizada principalmente por la vía CYP2D6 en 4-hidroxiatomoxetina. Para una misma dosis de STRATTERA®, los metabolizadores lentos (MLs) de CYP2D6 tienen un área bajo la curva (ABC) diez veces mas grande y una concentración máxima cinco veces mayor que los metabolizadores rápidos (MRs). Aproximadamente 7% de la población de raza caucásica son metabolizadores lentos. En los MRs, los inhibidores de la CYP2D6 aumentan las concentraciones plasmáticas en estado constante de la atomoxetina con exposiciones similares a las observadas en los MLs. En los MRs tratados con paroxetina o fluoxetina, el área bajo la curva (ABC) de la atomoxetina es alrededor de seis a ocho veces mayor que con atomoxetina únicamente y la concentración máxima en estado constante (C máx ec ) es de tres a cuatro veces superior. Un lento ajuste de dosis de STRATTERA® puede ser necesario en aquellos pacientes que también estén tomando inhibidores de la CYP2D6, por ej. paroxetina, fluoxetina, y quinidina. Los estudios in vitro sugieren que la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 a MLs no aumentará las concentraciones en plasma de la atomoxetina. Efecto de la atomoxetina sobre las enzimas del citocromo P450 – La atomoxetina no produjo una inhibición o inducción clínicamente importante de las enzimas del citocromo P450, incluidas CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 y CYP2C9.

Albuterol: El albuterol (600 mcg iv durante 2 horas) indujo aumentos en la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Estos efectos fueron potenciados por la atomoxetina (60 mg administrados dos veces al día durante 5 días) y fueron más notables después de la administración concomitante inicial de albuterol y atomoxetina. STRATTERA® debe administrarse con precaución a pacientes tratados con albuterol mediante terapia sistémica (vía oral o intravenosa) o con otros agonistas beta2 (por ejemplo salbutamol) debido a que la acción de estos medicamentos sobre el sistema cardiovascular puede potenciarse y dar como resultado un aumento de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial.

Alcohol: El consumo de etanol con STRATTERA® no modificó los efectos tóxicos del etanol. Desipramina – La administración concomitante de STRATTERA® (40 ó 60 mg dos veces por día durante 13 días) con desipramina, un compuesto modelo para drogas metabolizadas por la CYP2D6 (dosis única de 50 mg) no alteró la farmacocinética de la desipramina. No se recomienda ajustar la dosis para las drogas metabolizadas por la CYP2D6.

Metilfenidato: La administración concomitante de metilfenidato con STRATTERA® no aumentó los efectos cardiovasculares más que los observados con la administración del metilfenidato solo.

Midazolam: La administración concomitante de STRATTERA® (60 mg dos veces por día durante 12 días) con midazolam, un compuesto modelo para las drogas metabolizadas por la CYP3A4, (dosis única de 5 mg) dio como resultado un aumento del 15% en el ABC de midazolam. No se recomienda ajustar la dosis para las drogas metabolizadas por la CYP3A.

Drogas que afectan la norepinefrina: La administración concomitante de drogas que afectan la norepinefrina con STRATTERA® debe ser hecha con precaución dado el potencial efecto farmacológico aditivo o sinérgico que se pueda presentar.

Drogas con alta unión a proteínas plasmáticas: Se realizaron estudios in vitro sobre el desplazamiento de droga utilizando atomoxetina y otras drogas con alta unión a proteínas en concentraciones terapéuticas. La atomoxetina no afectó la unión de la warfarina, el ácido acetilsalicílico, la fenitoína, o el diazepam a la albúmina humana. Del mismo modo, estos compuestos tampoco afectaron la unión de la atomoxetina a la albúmina humana.

Drogas que afectan el pH gástrico: Las drogas que aumentan el pH gástrico (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio, omeprazol) no tuvieron efecto sobre la biodisponibilidad de STRATTERA®.

Agentes presores: Debido a posibles efectos sobre la presión arterial, STRATTERA® deberá ser utilizado con cuidado con agentes presores. Pruebas de laboratorio No se requieren pruebas de laboratorio de rutina.

ADVERTENCIAS

Efectos hepáticos: Los informes llevados a cabo durante la etapa de post-mercadeo indican que STRATTERA® puede causar lesión hepática grave en casos inusuales. La administración de STRATTERA® debe discontinuarse en pacientes con ictericia o con resultados de laboratorio que evidencien lesión hepática, y no debe ser reiniciada. Toxicidad hepática, manifestada por enzimas hepáticas elevadas y bilirrubina con ictericia, ha sido raramente reportada. Si bien no se ha detectado evidencia de lesión hepática en pruebas clínicas realizadas en aproximadamente 6000 pacientes, durante los primeros dos años de experiencia post-mercadeo se reportaron, entre más de 2 millones de pacientes, 2 casos con niveles marcadamente elevados de enzimas hepáticas y bilirrubina en ausencia de otros factores que justifiquen dicha alteración. Dichas reacciones pueden manifestarse algunos meses después de haber comenzado la terapia, pero las anormalidades de los resultados de laboratorio pueden continuar empeorando durante algunas semanas después de interrumpir la administración de la droga. Los pacientes descritos líneas arriba se recuperaron de su lesión hepática y no necesitaron un transplante de hígado. Sin embargo, en un pequeño porcentaje de pacientes podría desarrollarse una lesión hepática grave relacionada con la droga, convertirse en deficiencia hepática aguda y provocar la muerte o bien requerir un transplante de hígado. Dada la posibilidad de que no se hayan informado todos los casos ocurridos, no es factible brindar una estimación exacta de la verdadera incidencia de estos eventos.

Eventos alérgicos: Si bien fueron infrecuentes, se informaron reacciones alérgicas como edema angioneurótico, urticaria y rash con el uso de STRATTERA®.

Crecimiento: Durante el tratamiento con STRATTERA® se deberá controlar el crecimiento. En estudios con tratamiento agudo (hasta 9 semanas), los pacientes tratados con STRATTERA® perdieron 0,4 kg en promedio, mientras que los pacientes tratados con placebo aumentaron 1,5 kg en promedio. En un estudio controlado en el que los pacientes fueron asignados aleatoriamente a placebo o a 1 de las 3 dosis de atomoxetina, el 1,3%, el 7,1%, el 19,3% y el 29,1% de los pacientes perdieron por lo menos el 3,5% de su peso corporal en los grupos tratados con placebo, y con dosis de 0,5; 1,2 y 1,8 mg/kg/día de STRATTERA®, respectivamente. En los estudios con tratamiento agudo, los pacientes tratados con STRATTERA® crecieron 0,9 cm en promedio, mientras que los pacientes tratados con placebo crecieron 1,1 cm en promedio. No hay datos controlados con placebo a largo plazo para evaluar el efecto de STRATTERA® sobre el crecimiento. El peso y la estatura fueron evaluados en estudios abiertos de 12 y 18 meses, y se compararon las tasas de crecimiento promedio con las curvas de crecimiento normal. Los pacientes tratados con STRATTERA® durante por lo menos 18 meses aumentaron 6,5 kg en promedio mientras que el percentil del peso promedio disminuyó ligeramente de 68 a 60. Para este mismo grupo de pacientes, el aumento promedio de estatura fue de 9,3 cm con una leve disminución en el percentil de la estatura promedio de 54 a 50. En los pacientes tratados durante por lo menos 6 meses, el aumento de peso promedio fue menor para los MLs en comparación con los MRs (+0,7 kg en comparación con +3,0 kg), mientras que el crecimiento promedio para los pacientes ML fue de 4,3 cm y el crecimiento promedio para los pacientes MR fue de 4,4 cm. Se desconoce si la estatura o el peso final en el adulto son afectados por el tratamiento con STRATTERA®. Los pacientes que requieren tratamiento a largo plazo deberán ser controlados y deberá considerarse la interrupción del tratamiento en pacientes que no crecen o aumentan de peso de manera satisfactoria.

Ideación suicida: En estudios clínicos en niños y adolescentes, se observó con mayor frecuencia ideación suicida (pensamientos suicidas) en pacientes tratados con STRATTERA® (5/1357 pacientes, 0.37%) en comparación con aquellos tratados con placebo (0/851 pacientes, 0%). No hubo suicidios en dichos estudios. Todos los acontecimientos ocurrieron en niños de 12 años de edad o menos y durante el primer mes de tratamiento. No se sabe si el riesgo de ideación suicida en pacientes pediátricos se extiende al uso de largo plazo. Un análisis similar en pacientes adultos tratados con STRATTERA® no reveló ningún aumento del riesgo de ideación ni de conducta suicida asociado con el uso de STRATTERA®. Los pacientes pediátricos que estén siendo tratados con STRATTERA® deben ser observados en lo que respecta al surgimiento de pensamientos suicidas o comportamiento suicida. Se han observado los siguientes síntomas con STRATTERA®: Ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre la emergencia de tales síntomas y la emergencia de impulsos suicidas, se sospecha que tales síntomas representen precursores a una suicidalidad emergente. En consecuencia, debe vigilarse a los pacientes tratados con STRATTERA® para detectar la emergencia de tales síntomas. Debe considerarse un cambio de régimen terapéutico, incluida la posibilidad de suspender el medicamento, en pacientes que sufren suicidalidad emergente o síntomas que podrían ser precursores a una suicidalidad emergente, especialmente si estos síntomas son intensos o abruptos en el inicio o no eran parte de los síntomas que presentaba el paciente originalmente. Debe alertarse a los familiares y a las personas que cuidan a los pacientes pediátricos bajo tratamiento con STRATTERA® acerca de la necesidad de monitorear a los pacientes para detectar la emergencia de agitación, irritabilidad, cambios insólitos en la conducta y los otros síntomas descritos anteriormente, así como la emergencia de suicidalidad, y de notificar tales síntomas inmediatamente a los profesionales de la salud.

Detección del trastorno bipolar en los pacientes: Por lo general, debe prestarse especial atención al tratar el Trastorno por Déficit de Atención/Hiperactividad (sus siglas en inglés ADHD) en pacientes con trastorno bipolar comórbido debido a la posibilidad de precipitar un episodio mixto / maníaco en pacientes que corren el riesgo de contraer trastorno bipolar. No se sabe si alguno de los síntomas descritos anteriormente representarían tal conversión. Sin embargo, antes de iniciar el tratamiento con STRATTERA®, debe examinarse adecuadamente a los pacientes con síntomas depresivos comórbidos para determinar si corren el riesgo de contraer trastorno bipolar. Tal examen debe incluir una historia psiquiátrica detallada, incluida una historia familiar de suicidio, trastorno bipolar y depresión

PRECAUCIONES

Generales efectos sobre la presión arterial y la frecuencia cardiaca: STRATTERA® deberá ser utilizado con cuidado en pacientes con hipertensión, taquicardia o enfermedad cardiovascular o cerebrovascular debido a que puede aumentar la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Muchos pacientes experimentan un ligero incremento del pulso (en promedio menos de 10 pulsaciones por minuto) y/o un incremento de la presión arterial (promedio menor a 5 mmHg) cuando están tomando STRATTERA®. Para muchos pacientes, esos cambios no son clínicamente importantes. El pulso y la presión arterial deberán ser medidos al inicio, luego de los aumentos de la dosis de STRATTERA®, y periódicamente durante el tratamiento. Hipotensión ortostática ha sido también reportada. Úsese con precaución en todas aquellas condiciones que pueden predisponer al paciente a una hipotensión. En estudios controlados con placebo en niños, los pacientes tratados con STRATTERA® experimentaron un aumento promedio en la frecuencia cardiaca de alrededor de 6 latidos/minuto en comparación con los pacientes tratados con placebo. En ningún paciente pediátrico se observó aumento de la frecuencia cardiaca de por lo menos 25 latidos/minutos y una frecuencia cardiaca de por lo menos 110 latidos/minuto en más de una ocasión. Se identificó taquicardia como evento adverso en el 1,5% (5/340) de estos pacientes pediátricos en comparación con el 0,5% (1/207) de los pacientes tratados con placebo. El aumento de la frecuencia promedio en los metabolizadores rápidos fue de 6,7 latidos/minuto, y en los metabolizadores lentos de 10,4 latidos/minuto. Los pacientes pediátricos tratados con STRATTERA® experimentaron aumentos promedio de alrededor de 1,5 mmHg en las presiones arteriales sistólica y diastólica en comparación con placebo. En estudios controlados con placebo realizados en adultos, los pacientes tratados con STRATTERA® experimentaron un aumento promedio en la frecuencia cardiaca de 5 latidos/minuto en comparación con los pacientes tratados con placebo. La taquicardia fue identificada como un evento adverso para el 3% (8/269) de estos pacientes adultos tratados con atomoxetina en comparación con el 0,8% (2/263) de los pacientes tratados con placebo. Los pacientes adultos tratados con STRATTERA® experimentaron aumentos promedio en las presiones arteriales sistólica (alrededor de 3 mm Hg) y diastólica (alrededor de 1 mm Hg) en comparación con el placebo. En ningún paciente adulto se detectó presión arterial sistólica o diastólica elevada en más de una ocasión. Se observó hipotensión ortostática en pacientes que recibían STRATTERA®. En estudios controlados de corto plazo realizados en niños y adolescentes, el 1,8% (6/340) de los pacientes tratados con STRATTERA® experimentó síntomas de hipotensión postural en comparación con el 0,5% (1/207) de los pacientes tratados con placebo. STRATTERA® deberá ser utilizado con cuidado en cualquier condición que pueda predisponer a los pacientes a hipotensión. Efectos en el flujo urinario vesical: En estudios controlados de ADHD en adultos, los índices de retención urinaria (3%, 7/269) y de intermitencia urinaria durante la micción (3%, 7/269) aumentaron en los pacientes tratados con atomoxetina en comparación con los pacientes tratados con placebo (0%, 0/263). Dos pacientes adultos tratados con atomoxetina y ningún paciente tratado con placebo discontinuaron los estudios clínicos controlados debido a retención urinaria. Un síntoma de retención urinaria o de intermitencia urinaria durante la micción deberá ser considerado potencialmente relacionado con la atomoxetina. Comportamiento Agresivo o de Hostilidad: Un comportamiento agresivo o de hostilidad es mayormente observado en niños y adolescentes con ADHD. Este comportamiento ha sido reportado en estudios clínicos y durante el post-mercadeo de algunas medicaciones indicadas para el tratamiento de ADHD. Aunque no hay evidencia concluyente que indique que STRATTERA® cause un comportamiento agresivo o de hostilidad, dicho comportamiento fue mas frecuentemente observado en estudios clínicos en niños y adolescentes tratados con STRATTERA® que en aquellos tratados con placebo (proporción total de riesgo de 1.33 – no estadísticamente significativa). Pacientes iniciando tratamiento para ADHD deben ser monitoreados para la aparición o empeoramiento del comportamiento agresivo o de hostilidad.

Efectos en la capacidad para conducir automóviles y usar maquinarias: Los pacientes deberán tener cuidado al conducir vehículos u operar maquinaria peligrosa hasta que tengan la certeza razonable de que la atomoxetina no afecta su desempeño.

Uso en niños: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de STRATTERA® en niños menores de 6 años de edad. La eficacia de STRATTERA® después de 18 meses de tratamiento y su seguridad después de 2 años de tratamiento no han sido evaluadas en forma sistemática. Cualquiera que considere el uso de STRATTERA® en un niño o en un adolescente debe evaluar los posibles riesgos contra la necesidad clínica (véase Advertencias, ideación suicida).

Uso en ancianos: La seguridad y eficacia de STRATTERA® no han sido establecidas en pacientes geriátricos.

ABUSO Y DEPENDENCIA DE FÁRMACOS

Clase de sustancia controlada STRATTERA® no es una sustancia controlada. Dependencia física y psicológica: En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo sobre abuso potencial en adultos que comparó los efectos de STRATTERA® y placebo, STRATTERA® no estuvo asociado con un patrón de respuesta que sugería propiedades estimulantes o euforizantes. Los datos provenientes de estudios clínicos realizados en más de 2.000 niños, adolescentes y adultos con ADHD y en más de 1.200 adultos con depresión demostraron sólo incidentes aislados de desviación de uso o auto administración inapropiada asociada con STRATTERA®. No hay evidencia de síntoma de rebote o eventos adversos que sugieran un síndrome por discontinuación de la medicación o de abstinencia.

SOBREDOSIS

Experiencia en humanos: Existe limitada experiencia clínica con sobredosis de atomoxetina sin embargo ninguna fatalidad fue observada. Durante el post-mercadeo de STRATTERA® han habido reportes no fatales de sobredosis agudas y crónicas de atomoxetina. Los síntomas que acompañaron a dichas sobredosis agudas y crónicas mas comúnmente reportados fueron: somnolencia, agitación, hiperactividad, comportamiento anormal y síntomas gastrointestinales. La mayoría de estos eventos fueron de leves a moderados. Asimismo, se han informado de signos y síntomas consistentes con una activación del Sistema Nervioso Simpático como por ejemplo midriasis, taquicardia, sequedad de la boca. Todos los pacientes se recuperaron luego de estos eventos. En algunos casos de sobredosis que involucran a atomoxetina, se han reportado convulsiones. También han habido reportes fatales de sobredosis agudas que involucran una ingestión mixta de atomoxetina con al menos alguna otra droga. Manejo de la sobredosis Una vía aérea debe ser establecida. Se recomienda un monitoreo de los signos cardíacos y vitales así como medidas sintomáticas y de soporte apropiadas. El lavado gástrico puede ser indicado si se realiza lo mas pronto posible después de la ingestión. El carbón activado puede ser útil para limitar su absorción. Dada la elevada unión a las proteínas plasmáticas de la atomoxetina, la diálisis no aparece como algo útil en el tratamiento de la sobredosis.