SEVORANE

Líquido

(SEVOFLURANO )

Anestésicos generales inhalados (N1A1)

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Premedicación: La premedicación debe ser seleccionada según la necesidad individual del paciente, y según el criterio del anestesista.

Anestesia quirúrgica: Debe conocerse cuál es la concentración de sevoflurano liberada por el vaporizador durante la anestesia. Esto puede ser logrado usando un vaporizador calibrado específicamente para el sevoflurano.

Inducción: La dosificación debe ser individualizada y titulada de acuerdo al efecto deseado, según la edad y el estado clínico del paciente. Un barbitúrico de corta acción u otro agente intravenoso de inducción puede ser administrado seguido de la inhalación de sevoflurano. La inducción con el sevoflurano puede realizarse con oxígeno o en combinación con mezclas de oxígeno y óxido nitroso. Para la inducción de la anestesia, las concentraciones inspiradas del sevoflurano de hasta 8%, generalmente producen anestesia quirúrgica en menos de dos minutos en adultos y niños.

Mantenimiento: Los niveles quirúrgicos de anestesia pueden mantenerse con concentraciones de sevoflurano entre 0.5 y 3%, con o sin el uso concomitante de óxido nitroso.

tabla1. valores de la cam para pacientes adultos y pediátricos de acuerdo a la edad

Emergencia: Los tiempos de emergencia son generalmente cortos después de la anestesia con sevoflurano. Por lo tanto, los pacientes pueden requerir alivio temprano del dolor post-operatorio.

ALMACENAMIENTO: El sevoflurano debe ser almacenado a temperatura ambiente, entre 15° y 30°C (59° a 86ºF).

Se ha demostrado que el sevoflurano es estable durante el período definido por la fecha de vencimiento en la etiqueta.

CONTRAINDICACIONES: El sevoflurano no debe ser utilizado en pacientes con sensibilidad conocida al sevoflurano o a otros agentes halogenados o con susceptibilidad genética conocida o con sospecha de hipertermia maligna.

DESCRIPCIÓN: Sevoflurano es un agente anestésico líquido no inflamable administrado por vaporización. Es un derivado fluorado del éter metil-isopropílico. Sevoflurano se identifica químicamente como fluorometil 2, 2, 2-trifluoro-1-(trifluorometil)-etil-éter y tiene un peso molecular de 200.05.

Sevoflurano tiene las siguientes propiedades físicas y químicas:

**Ecuación para presión de vapor (calculada) mmHg:

Distribución de coeficientes de partición a 37 °C:

Componente medio/coeficiente de partición gaseoso a 25 °C para polímeros utilizados comúnmente en aplicaciones médicas:

El sevoflurano es no inflamable y no explosivo según lo definido por los requisitos de la Comisión Electrotécnica Internacional 601-2-13.

El sevoflurano es un líquido claro, incoloro. Sevoflurano no es pungente. Es mezclable con etanol, éter, cloroformo y benceno de petróleo y es levemente soluble en agua.

La degradación del Sevoflurano: El Sevoflurano es estable cuando está almacenado bajo condiciones normales de iluminación. Ninguna degradación perceptible de sevoflurano ocurre en presencia de ácidos fuertes o del calor. El Sevoflurano no corroe el acero inoxidable, latón, aluminio, latón níquel-plateado, latón cromo-plateado, o a la aleación de berilio de cobre.

La degradación química puede ocurrir sobre la exposición de anestésicos inhalatorios al absorbente del CO2 dentro de la máquina de anestesia. Cuando se utiliza, según lo descrito, con absorbentes frescos, la degradación del sevoflurano es mínima, y los degradantes son imperceptibles o no tóxicos. La degradación de Sevoflurano y la formación subsiguiente de degradantes son realzadas por el aumento de la temperatura del absorbente, el absorbente de CO2 desecado (especialmente los que contienen hidróxido de potasio e.j. Baralyme), aumenta la concentración de sevoflurano y disminuye el flujo fresco de gas. El Sevoflurano puede experimentar degradación alcalina por dos caminos. El primero resulta de la pérdida de fluoruro del hidrógeno con la formación del éter fluorometil pentafluoroisopropanil (EFPI o conocido más comúnmente como compuesto A). El segundo camino para la degradación del sevoflurano ocurre solamente en la presencia de los absorbentes desecados de CO2 y conduce a la disociación del sevoflurano en el hexafluoroisopropanol (HFIP) y formaldehído. El HFIP es inactivo, no-genotóxico, rápidamente glucoronisado, eliminado, y tiene toxicidad comparable al sevoflurano. El formaldehído está presente durante procesos metabólicos normales. Frente a una exposición a un absorbente altamente desecado, el formaldehído puede degradarse más, en metanol y formato. El formato puede contribuir a la formación de monóxido de carbono, en presencia de alta temperatura. El metanol puede reaccionar con el compuesto A para formar el compuesto metoxi además del producto Compuesto B. El compuesto B puede experimentar la eliminación adicional del HF para formar los compuestos C, D, y E. Con los absorbentes altamente desecados, especialmente aquellos que contienen hidróxido de potasio (e.j. Baralyme), puede ocurrir formación del formaldehído, metanol, monóxido de carbono, compuesto A y quizás alguno de sus degradantes, compuesto B, C, y D.

Degradación de los ácidos de Lewis: Por lo menos 300 ppm de agua se agregan como un Inhibidor de los ácidos de Lewis. No se utiliza ningún otro aditivo o estabilizador químico.

EVENTOS ADVERSOS: Como con todos los anestésicos inhalatorios potentes, sevoflurano puede causar depresión cardiorespiratoria en forma dosis-dependiente. La mayoría de los eventos adversos son leves a moderados en severidad y transitorios en la duración. Se han observado náuseas y vómitos en el período postoperatorio, secuelas comunes de la cirugía y la anestesia general, que pueden ser debidos a la inhalación anestésica, a otros agentes de administración intra-operatoria o postoperatoria, y a la respuesta del paciente al procedimiento quirúrgico.

Datos de eventos adversos derivados de los estudios clínicos controlados

• Los eventos adversos más frecuentes (=10%) considerados probablemente relacionados con la administración del sevoflurano fueron: náuseas, vómitos, aumento de la tos, e hipotensión.

• En pacientes adultos los eventos adversos más frecuentes (=10%) fueron: náuseas, vómitos e hipotensión.

• En pacientes ancianos los eventos adversos más frecuentes (=10%) fueron: hipotensión, náuseas, y bradicardia.

• En pacientes pediátricos los eventos adversos más frecuentes (=10%) fueron: vómitos, agitación, aumento de la tos, y náuseas.

El tipo, la severidad, y la frecuencia de los eventos adversos en pacientes que recibieron sevoflurano fueron comparables a los eventos adversos en pacientes con drogas de referencia.

Los eventos adversos más frecuentes (>1%) considerados probablemente relacionados con la administración del sevoflurano fueron: náuseas, vómitos, aumento de la tos, hipotensión, agitación, somnolencia, escalofríos, bradicardia, vértigo, aumento en la salivación, trastorno respiratorio, hipertensión, taquicardia, laringismo, y fiebre.

Las elevaciones transitorias de la glucosa y del recuento de leucocitos en sangre pueden ocurrir, así como con el uso de otros agentes anestésicos.

Los aumentos transitorios en niveles de fluoruro inorgánico sérico pueden ocurrir durante y después de la anestesia con sevoflurano. Las concentraciones máximas del fluoruro inorgánico se alcanzaron en el plazo de dos horas de finalizada la anestesia con sevoflurano y retornaron a los niveles pre-operatorios, generalmente en el plazo de 48 horas. En ensayos clínicos, las concentraciones elevadas del fluoruro no estuvieron asociadas a deterioro de la función renal.

Fueron reportados episodios ocasionales de cambios transitorios en las pruebas de función hepática con sevoflurano y agentes de referencia.

En el programa clínico de Abbott, que incluyó 5560 pacientes/voluntarios, fueron reportados 17 muertes (9 sevoflurano, 8 isoflurano). Todas las muertes fueron consideradas de origen desconocido o no tener ninguna relación a la droga del estudio.

Experiencia Post-comercialización: Existen escasos informes de hepatitis postoperatoria. Además, han habido escasos informes post-marketing de daño hepático y necrosis hepática asociada a uso de agentes anestésicos volátiles potentes, incluyendo sevoflurano. Sin embargo, la real incidencia y relación de sevoflurano a estos eventos no se ha podido establecer con certeza.

Como con otros agentes anestésicos:

• Se han reportado casos de movimiento distónico con resolución espontánea en niños que recibieron sevoflurano para la inducción de la anestesia, con una relación incierta con sevoflurano.

• En ocasiones extremadamente raras pueden ocurrir reacciones convulsivas similares a las crisis después de la administración del sevoflurano. Los eventos reportados fueron de corta duración y no hubo evidencia de ninguna anormalidad durante la emergencia de la anestesia o en el período postoperatorio.

• Han sido reportados raros eventos de hipertermia maligna (véanse CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES) y reacciones alérgicas, tales como rash, urticaria, prurito, broncoespasmo, reacciones anafilácticas o anafilactoideas (ver CONTRAINDICACIONES).

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacodinámica: En una variedad de especies animales incluyendo el hombre, el sevoflurano ha demostrado ser un agente de rápida acción y no irritante. Su administración se ha asociado a una pérdida suave y rápida de conciencia durante la inducción inhalatoria y a una recuperación rápida después de la discontinuación de la anestesia.

La inducción se logra con un mínimo de excitación o muestras de irritación del tracto respiratorio superior, sin evidencia de secreciones excesivas dentro del árbol traqueobronquial y sin estímulo del sistema nervioso central. En los estudios pediátricos en los cuales la inducción fue realizada con máscara, la incidencia de tos fue estadística y significativamente más baja con el sevoflurano que con el halotano.

Como otros potentes anestésicos inhalatorios, el sevoflurano deprime la función respiratoria y la presión arterial en relación a la dosis.

En ambos, perros y seres humanos, el umbral arritmogénico inducido por epinefrina para el sevoflurano era comparable a la del isoflurano y más alta que la del halotano. Los estudios en perros han demostrado que el sevoflurano no reduce la perfusión colateral del miocardio. En estudios clínicos, la incidencia de isquemia del miocardio y de infarto del miocardio en pacientes de alto riesgo de isquemia miocárdica, fue comparable entre sevoflurano e isoflurano.

Los estudios en animales han demostrado que el flujo sanguíneo regional (e.j., circulación hepática, renal, cerebral) se mantiene adecuadamente con el sevoflurano. En ambos estudios en animales (perros, conejos) y en los estudios clínicos, los cambios en la neurohemodinamia (la presión intracraneal, flujo sanguíneo cerebral/velocidad de flujo sanguíneo, rango metabólico cerebral para el oxígeno, y la presión de perfusión cerebral) fueron comparados entre el sevoflurano y el isoflurano. El sevoflurano tiene efecto mínimo sobre la PIC (presión intracraneal) y preserva la sensibilidad al CO2.

Sevoflurano no afecta la capacidad de concentración renal, incluso después de la exposición anestésica prolongada, hasta aproximadamente nueve horas.

• Concentración alveolar mínima: La concentración alveolar mínima (CAM) es la concentración a la cual el 50% de la población probada no se mueve en respuesta a un solo estímulo de la incisión de la piel. Para los equivalentes del CAM para el sevoflurano para las varias categorías de edad, vea la sección DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN.

El valor de CAM del sevoflurano en oxígeno fue determinado en 2,05% para un adulto de 40 años. Como con otros agentes halogenados, el CAM disminuye con la edad y con la adición del óxido nitroso.

Farmacocinética:

• Solubilidad: La baja solubilidad del sevoflurano en la sangre sugeriría que las concentraciones alveolares podrían aumentar rápidamente en la inducción y disminuir rápidamente en la suspensión del agente inhalado. Esto fue confirmado en un estudio clínico donde fueron medidas las concentraciones inspiradas y de fin de espiración (FI y FA). El valor de FA/FI (washin) en 30 minutos para el sevoflurano fue 0,85. El valor de FA/FAO (washout) en cinco minutos fue 0,15.

• Distribución: No se han investigado los efectos del sevoflurano en el desplazamiento de drogas desde las proteínas plasmáticas y las proteínas tisulares. Otros anestésicos volátiles fluorados han demostrado desplazar drogas desde las proteínas plasmáticas y de los tejidos, in vitro. El significado clínico de esto es desconocido. Los estudios clínicos no han demostrado ningún efecto desfavorable cuando el sevoflurano se administra a pacientes que toman drogas que están altamente ligadas y tienen un volumen pequeño de distribución (e.j., fenitoína).

• Metabolismo: La rápida eliminación pulmonar del sevoflurano reduce al mínimo la cantidad de anestésico disponible para el metabolismo. En seres humanos < 5% del sevoflurano absorbido se metaboliza vía citocromo isoforma P450 2E1 a hexafluorisopropanol (HFIP), con liberación de fluoruro inorgánico y dióxido de carbono (o de un fragmento de un carbón). Una vez que está formado HFIP se conjuga rápidamente con el ácido glucurónico y es eliminado como metabolito urinario. No han sido identificados otros caminos metabólicos para el sevoflurano. Es el único anestésico volátil fluorado que no es metabolizado a ácido trifluoroacético.

• Ión Fluoruro: Las concentraciones del ión fluoruro son influenciadas por la duración de la anestesia, la concentración administrada de sevoflurano, y la composición de la mezcla del gas anestésico.

La desfluoración del sevoflurano no es inducible por los barbitúricos.

Aproximadamente el 7% de los adultos evaluados para las concentraciones de fluoruro inorgánico en el programa clínico de Abbott experimentaron concentraciones mayores de 50 µM; no se observó ningún efecto clínicamente significativo sobre la función renal en cualquiera de estos individuos.

ABUSO Y DEPENDENCIA DE LA DROGA: Ninguna conocida.

INDICACIONES Y USO: El sevoflurano puede ser utilizado para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general en adultos y pacientes pediátricos para la cirugía ambulatoria y no ambulatoria.

ADVERTENCIAS: El Sevoflurano debe ser administrado sólo por personas entrenadas en la administración de la anestesia general. Se debe disponer del equipamiento necesario para mantener una vía aérea permeable, ventilación mecánica y oxigenación, y resucitación circulatoria.

Puesto que los niveles de la anestesia se pueden alterar fácil y rápidamente, sólo los vaporizadores calibrados específicamente para sevoflurano deben ser utilizados. La hipotensión y la depresión respiratoria aumentan a medida que se profundiza la anestesia.

Hipertermia maligna: En individuos susceptibles, los agentes anestésicos de inhalación potente, incluyendo sevoflurano, pueden desencadenar un estado hipermetabólico del músculo esquelético que conduce a la alta demanda de oxígeno y al síndrome clínico conocido como hipertermia maligna. En estudios clínicos, fue reportado un caso de hipertermia maligna. En cerdos genéticamente susceptibles, el sevoflurano indujo hipertermia maligna. El síndrome clínico está caracterizado por hipercapnia, y puede incluir rigidez muscular, taquicardia, taquipnea, cianosis, arritmias, y/o inestabilidad de la presión arterial. Algunos de estos signos no específicos pueden también aparecer durante la anestesia ligera, hipoxia aguda, hipercapnia e hipovolemia.

El tratamiento de la hipertermia maligna incluye la discontinuación de los agentes desencadenantes, la administración intravenosa de dantroleno sódico, y el uso de terapia de apoyo (consultar información de prescripción para dantroleno sódico intravenoso por información adicional sobre el manejo del paciente.) La falla renal puede aparecer más tarde, y el flujo urinario debe ser vigilado y apoyado si es posible.

Se ha asociado al uso de agentes anestésicos inhalatorios raros aumentos en los niveles plasmáticos de potasio que han originado arritmias y muerte en pacientes pediátricos durante el período postoperatorio. Pacientes con enfermedad neuromuscular latente así como evidente, particularmente distrofia muscular de Duchenne, parecen ser más vulnerables. El uso concomitante de succinilcolina se ha asociado a la mayoría, pero no en todos estos casos. Estos pacientes también presentaron elevaciones significativas de los niveles plasmáticos de la kinasa de la creatina y en algunos casos cambios en la composición de la orina con mioglobinuria. A pesar de la semejanza a la hipertermia maligna, ninguno de estos pacientes presentó signos o síntomas de rigidez muscular o estado hipermetabólico. Se recomienda la intervención temprana y agresiva en el tratamiento de la hipercalemia y de las arritmias resistentes, al igual que subsecuente evaluación para enfermedad neuromuscular latente.

PRECAUCIONES

Generales: Durante el mantenimiento de la anestesia, la concentración creciente del sevoflurano produce disminución dosis dependiente en la presión arterial. La disminución excesiva de la presión arterial puede estar relacionada a la profundidad de la anestesia y en tales casos puede ser corregido disminuyendo la concentración inspirada de sevoflurano.

En pacientes con enfermedad arteriocoronaria como con todos los anestésicos, la mantención de la estabilidad hemodinámica es importante para evitar la isquemia del miocardio.

La recuperación de la anestesia general debe ser valorada cuidadosamente antes de que los pacientes sean dados de alta de la unidad de cuidado post-anestésico.

Aunque la recuperación de la conciencia después de la administración de sevoflurano generalmente ocurre dentro de minutos, no se ha estudiado el impacto en la función intelectual después de dos o tres días de la anestesia. Como con otros anestésicos, pequeños cambios de humor pueden persistir después de varios días de la administración. Se debe aconsejar a los pacientes que las actividades que requieren agilidad mental, por ejemplo el manejo de vehículo a motor o maquinaria peligrosa, se pueden ver alteradas por un cierto tiempo después de la anestesia general.

Reemplazo de absorbentes de CO2 desecados: Se han reportado casos raros de calor extremo, humo, y/o fuego espontáneo en la máquina de anestesia durante uso del sevoflurano conjuntamente con el uso del absorbente de CO2 desecado, específicamente aquellos que contenían el hidróxido de potasio (e.j. Baralyme). Un retraso inusual en el aumento o una declinación inesperada de la concentración inspirada del sevoflurano comparada al ajuste del vaporizador se puede asociar al calentamiento excesivo del frasco del absorbente de CO2.

Una reacción exotérmica realza la degradación del sevoflurano y de la producción de productos de degradación (ver DESCRIPCIÓN) puede ocurrir cuando el absorbente del CO2 se deseca, por ejemplo después de un período prolongado de flujo de gas seco a través del contenedor del absorbente de CO2. Se observaron degradantes del Sevoflurano (metanol, formaldehído, monóxido de carbono, y los compuestos A, B, C, y D) en el circuito respiratorio de una máquina de anestesia experimental usando absorbentes de CO2 desecados y concentraciones máximas de sevoflurano (8%) por largos períodos de tiempo (= 2 horas). Las concentraciones de formaldehído observadas en el circuito respiratorio de la máquina de anestesia (usando hidróxido de sodio que contienen los absorbentes) fueron consistentes con los niveles conocidos causantes de irritación respiratoria suave. Se desconoce la importancia clínica de los degradantes observados bajo este modelo experimental extremo.

Cuando el médico sospecha que el absorbente de CO2 puede estar desecado, debe substituirlo antes de la administración de sevoflurano. El indicador de color de la mayoría de los absorbentes del CO2 no cambia necesariamente como resultado de la desecación. Por lo tanto, la ausencia de cambio significativo de color no debe ser considerada como garantía de hidratación adecuada. Los absorbentes de CO2 deben ser substituidos en forma rutinaria sin importar el estado del indicador de color.

Daño Renal: Debido al pequeño número estudiado de pacientes con daño renal (creatinina sérica basal mayor de 1,5 mg/dL), la seguridad de la administración del sevoflurano en este grupo todavía no ha sido establecida completamente. Por lo tanto, el sevoflurano debe ser utilizado con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

Neurocirugía: En pacientes con riesgo de aumento de PIC (presión intracraneana), el sevoflurano debe ser administrado cautelosamente, conjuntamente con maniobras de reducción PIC tales como hiperventilación.

Interacción de drogas: Se ha demostrado que el sevoflurano es seguro y eficaz cuando es administrado concomitantemente con una amplia variedad de agentes utilizados comúnmente en situaciones quirúrgicas, tales como agentes de acción sobre el sistema nervioso central, drogas autonómicas, relajantes del músculo liso, los agentes antiinfecciosos incluidos los aminoglicósidos, hormonas y análogos sintéticos, derivados sanguíneos y drogas cardiovasculares, incluida la epinefrina.

Barbitúricos: La administración de sevoflurano es compatible con los barbitúricos comúnmente usados en la práctica quirúrgica.

Benzodiazepinas y Opiáceos: Se espera que las benzodiazepinas y los opiáceos disminuyan la CAM del sevoflurano de manera semejante como sucede con otros anestésicos inhalatorios. La administración de Sevoflurano es compatible con benzodiazepinas y opiáceos comúnmente utilizados en la práctica quirúrgica.

Oxido nitroso: Como con otros anestésicos volátiles halogenados, la CAM del sevoflurano disminuye cuando es administrado conjuntamente con el óxido nitroso. La CAM equivalente se reduce en aproximadamente el 50% en adultos y en aproximadamente 25% en pacientes pediátricos.

Agentes Bloqueadores Neuromusculares: Como con otros agentes anestésicos inhalatorios el sevoflurano afecta la intensidad y la duración del bloqueo neuromuscular producido por los relajantes musculares no depolarizantes. Cuando se utiliza para suplementar la anestesia realizada con alfentanil-N2O, el sevoflurano refuerza el bloqueo neuromuscular producido con pancuronio, vecuronio o atracurio. Los ajustes de la dosificación para estos relajantes musculares cuando están administrados con el sevoflurano son similares a los requeridos con el isoflurano. No se ha estudiado el efecto del sevoflurano sobre la succinilcolina y la duración del bloqueo de la despolarización neuromuscular.

La reducción en la dosificación de los agentes de bloqueo neuromuscular durante la inducción de la anestesia puede dar lugar a un retraso en el inicio de las condiciones adecuadas para la intubación endotraqueal o la relajación inadecuada del músculo porque la potenciación de los agentes de bloqueo neuromuscular se observa algunos minutos después del comienzo de la administración del sevoflurano.

Entre los agentes no-depolarizantes, se han estudiado las interacciones del vecuronio, del pancuronio y del atracurio. En ausencia de pautas específicas: (1) para la intubación endotraqueal, no reducir la dosis de los relajantes musculares no depolarizantes; y, (2) durante el mantenimiento de la anestesia, la dosis de los relajantes musculares no depolarizantes es probable que deba reducirse en comparación con la usada durante la anestesia con N2O/opiáceo. La administración de dosis adicionales de relajantes musculares debe estar guiada por la respuesta a la estimulación nerviosa.

Embarazo categoría B: Los estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis de hasta 1 CAM no han revelado ninguna evidencia de deterioro en la fertilidad ni daño al feto debido al sevoflurano. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, el sevoflurano se debe utilizar durante embarazo, solamente si es claramente necesario.

Trabajo de parto y parto: En un ensayo clínico, la seguridad del sevoflurano fue demostrada en las madres y en los lactantes cuando se utilizó para la anestesia durante la cesárea. La seguridad del sevoflurano durante el trabajo de parto y el parto vaginal no ha sido demostrada.

Lactancia: No se sabe si el sevoflurano es excretado en la leche humana. Se debe tener precaución cuando el sevoflurano se administra a una mujer que amamanta.

Ancianos: La CAM (Concentración Alveolar Mínima) disminuye con el aumento de edad. La concentración de sevoflurano promedio para alcanzar la CAM en individuos de 80 años es aproximadamente el 50% de la requerida a los 20 años.

PRESENTACIÓN: Botellas color ámbar que contienen 50 ml, 100 ml o 250 ml de sevoflurano.

ABBOTT LABORATORIES DE CHILE LTDA.

Avda. El Salto 5380 - Huechuraba Telf.: 750 6000 / Fax: 7506095 - 7506096 E-mail: labo@abbott.com / www.abbott.com

SOBREDOSIFICACIÓN: Si ocurre sobredosificación, la siguiente conducta debe ser tomada: discontinúe la administración del sevoflurano, mantenga una vía aérea permeable, inicie ventilación asistida o controlada con oxígeno y mantenga una función cardiovascular adecuada.

TOXICOLOGÍA: El sevoflurano tiene bajo nivel de toxicidad aguda en ratas, ratones, conejos, perros y monos. La inducción de la anestesia fue suave y rápida, sin rechazo, signos de jadeo u otras reacciones indeseables. Las muertes por exposición a concentraciones letales fueron debidas a paro respiratorio. Las exposiciones no fueron asociadas a alguna toxicidad orgánica específica o al desarrollo de toxicidad en los animales de laboratorio.

344 ratas Fischer fueron anestesiadas en el plazo de dos a tres minutos después del comienzo de la exposición al sevoflurano (1,4%) por hasta diez horas. No hubo defectos funcionales o morfológicos después de la administración del sevoflurano.

En un estudio de segmento I de reproducción, el sevoflurano no tuvo ningún efecto significativo en las capacidades reproductivas del macho o de la hembra en exposición a concentraciones de hasta 1,0 CAM (2,2%). Los estudios en ratas de los segmentos II y III indican que el sevoflurano no tiene un efecto tóxico selectivo sobre el desarrollo.

Compuesto A: En ratas Wistar, la LC50 del compuesto A fue de 1050 a 1090 ppm en animales expuestos durante una hora y 400 a 420 ppm en los animales expuestos durante tres horas (las concentraciones letales medias fueron aproximadamente 1070 y 330 a 490 ppm, respectivamente). En las ratas expuestas a 30, 60, o 120 ppm del compuesto A en un estudio de toxicidad crónica de ocho semanas (24 exposiciones, tres horas/exposición), no se observó evidencia aparente de toxicidad, con excepción de la pérdida de peso corporal en hembras en el último día del estudio.

A ratas Sprague-Dawley se les administró el compuesto A por vía nasal en un sistema abierto (25, 50, 100 o 200 ppm [0,0025 a 0,02%] de compuesto A). Los grupos de control se expusieron al aire. El umbral que se observó en el cual las alteraciones reversibles en los parámetros urinarios y clínicos indicativos de los cambios renales (aumentos dependientes de la concentración en BUN, creatinina, glucosa, cuociente de proteína/creatinina y cuociente de N-acetil-glucosamidasa /creatinina) fueron 114 ppm de compuesto A. Todas las lesiones histológicas fueron reversibles.

Puesto que la captación de los agentes por inhalación en roedores pequeños es substancialmente más alta que en seres humanos, niveles más altos de la droga, del compuesto A (producto de degradación de sevoflurano) o 2-bromo-2-cloro-1,1-difluoro etileno (BCDFE) (degradante/metabolito del halotano) se debe esperar en estos roedores. También, la actividad de la enzima clave (ß-lyasa) implicada en nefrotoxicidad del haloalkeno es diez veces mayor en la rata que en seres humanos.

Se ha reportado que las concentraciones del Compuesto A aumentan con el aumento de la temperatura del absorbedor, con el aumento de las concentraciones de sevoflurano y con disminución del flujo de gas fresco. Se ha reportado que la concentración del compuesto A aumenta significativamente con la deshidratación prolongada de Baralyme. En la situación clínica, la concentración más alta del compuesto A en el circuito de la anestesia con cal de soda como el absorbente del CO2 fue 15 ppm en pediatría y 32 ppm en adultos. Sin embargo, se han observado concentraciones de 61 ppm en pacientes conectados a sistemas con Baralyme como absorbente del CO2. El nivel del compuesto A en el cual la toxicidad ocurre en seres humanos no se conoce. Aunque la exposición al sevoflurano en sistemas de flujo bajos es limitada, no ha habido evidencia de disfunción renal atribuible al compuesto A.

Compuesto B: En la situación clínica, la concentración de compuesto B detectada en el circuito de la anestesia no excedió 1,5 ppm. La exposición a la inhalación del compuesto B en concentraciones de hasta 2400 ppm (0,24%) durante tres horas no dió lugar a efectos nocivos sobre parámetros renales o la histología tisular en las ratas Wistar.

Carcinogénesis: No se han realizado estudios en carcinogénesis. No se observó ningún efecto mutagénico en la prueba de Ames y no se indujo ninguna aberración cromosómica en células mamíferas cultivadas.