SABRIL

Comprimidos

(VIGABATRINA )

Antiepilépticos (N3A)

COMPOSICIÓN

Comprimido recubierto contiene: Vigabatrina 500 mg, excipientes: almidon glicolato de sodio, celulosa microcristalina,dioxido de titanio, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 8000, polividona, cs.

CONTRAINDICACIONES: SABRIL esta contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad a la vigabatrina o a otros ingredientes de su formula.

EFECTOS SOBRE CONDUCCIÓN Y USO DE MAQUINARIA: Como regla general, pacientes con epilepsia no controlada, no estan autorizados para conducir vehiculos o manejar maquinaria potencialmente peligrosa. Se observo somnolencia en estudios clinicos por lo que los pacientes deben ser advertidos de tal posibilidad al inicio del tratamiento. Defectos visuales, que pueden afectar significativamente la habilidad para manejar y usar maquinaria han sido frecuentemente reportados en asociacion con SABRIL. Los pacientes deben ser evaluados por presencia de defectos en el campo visual. Los pacientes que manejan vehiculos, maquinas o que realizan trabajos peligrosos, deben tomar precauciones especiales

REACCIONES ADVERSAS: Los datos obtenidos de estudios de prevalencia sugieren que no menos de 1/3 de los pacientes que reciben vigabatrina desarrollaron defectos del campo visual(ver Advertencias y precauciones). Los efectos adversos estan principalmente relacionados con el sistema nervioso central: sedacion, somnolencia; fatiga, y deterioro o disminucion de la concentracion. En ninos los eventos adversos reportados mas frecuentemente son agitacion y excitacion. La incidencia de estos eventos indeseados es generalmente mayor al inicio del tratamiento y disminuye con el tiempo. Algunos pacientes pueden presentar aumento en la frecuencia de las convulsiones, incluyendo status epilepticus con vigabatrina. Pacientes con convulsiones mioclonicas pueden ser particularmente propensos a este efecto Los eventos adversos descritos a continuacion, en terminos de frecuencia segun la siguiente convencion: Muy comun (= 1/10); comun (= 1/100 a <1/10); poco comun(=1/1000 a <1/100); raro(= 1/10.000 a <1/1000);muy raro(<1/10000), se desconoce (no se puede estimar con la informacion disponible).

• * Investigaciones.

– Comun: Aumento de peso.

• Trastornos del sistema nervioso central:

– Muy comun: Somnolencia.

– Comun: Trastornos del habla, cefalea; mareo; parestesia; trastornos de la atencion y deterioro de la memoria; deterioro mental (trastornos en el pensamiento), temblores.

– Poco comun: Coordinacion anormal (ataxia); trastornos del movimiento, incluyendo distonia, dikinesia e hipertonia, solo o en un unico caso asociado con anormalidades en la imagen de la resonancia magnetica. Se ha reportado casos de edema citotoxico o relacionado con imagen anormal de la resonancia magnetica/ aumento en la intensidad de la señal.

– Raro: Encefalopatia**

– Muy raro: Neuritis optica.

• Trastornos oculares:

– Muy comun: Defectos del campo visual.

– Comun: vision borrosa, diplopia, nistagmus.

– Raro: Trastornos de la retina (como atrofia retinal periferica).

– Muy raro: Atrofia optica.

• Trastornos gastrointestinales:

– Comun: Nausea, dolor abdominal

• Trastornos de piel y tejido subcutáneo:

– Poco comun: rash.

– Raro: Angioedema.

• Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

– Muy Comun: Fatiga.

– Comun: Edema, irritabilidad.

• Trastornos psiquiátricos***

– Muy Comun: Excitacion (ninos), agitacion (ninos)

– Comun: Agitacion, agresividad, nerviosismo, depresion, reacciones paranoides

– Poco comun: Hipomania, mania, trastorno psicotico.

– Raro: Intento suicida.

– Muy raro: Alucinacion.

* El tratamiento cronico con vigabatrina puede estar asociado con una leve disminucion de la hemoglobina, que raramente alcanza significancia clinica. Se ha observado disminucion de alanino-transferasa y de aspartato-aminotransferasa, considerado como consecuencia de la inhibicion de estas transferasas por efecto de vigabatrina.

** Reportes de sintomas encefalopaticos como sedacion marcada, estupor y confusion en asociados con una baja actividad de onda no especifica en el electroencefalograma fueron descritos rara vez al poco tiempo de iniciado el tratamiento con vigabatrina. Estas reacciones han sido completamente reversibles luego redisminuir la dosis o discontinuar la vigabatrina.

*** Durante el tratamiento con vigabatrina se han informado reacciones psiquiatricas. Estas reacciones ocurrieron en pacientes con o sin historia psiquiatrica y fueron usualmente reversibles cuando las dosis de vigabatrina fueron reducidas o discontinuadas gradualmente (ver Precauciones y advertencias). La depresion fue una reaccion psiquiatrica comun en los estudios clinicos pero rara vez requirio discontinuar la vigabatrina.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Adultos: Vigabatrina debe ser administrado por via oral una o dos veces al dia. La dosis inicial de 1 g (2 comprimidos) puede ser administrada como monoterapia o adicionada a la (s) droga(s) antiepilepticas(s) que el paciente este usando. Si fuera necesario, la posologia puede ser aumentada o reducida gradualmente en fracciones de 0,5 g semanalmente o a intervalos mayores dependiendo de la respuesta clinica y tolerancia del paciente. La eficacia maxima normalmente ocurre con rangos de dosis de 2 a 3 g/dia. Dosis superiores a 3 g/dia solo se deben usar en circunstancias excepcionales y con control permanente, debido a la posibilidad de eventos adversos. Los comprimidos pueden ser ingeridos antes o despues de las comidas.

Uso pediátrico:

Niños: La dosis inicial recomendada es de 40 mg/kg/dia. Las dosis de mantencion recomendadas son las siguientes:

Dosis superiores a 3g/dia solo se deben usar en circunstancias excepcionales y con control permanente, debido a la posibilidad de eventos adversos.

Infantes: Monoterapia para espasmos infantiles (Sindrome de West). La dosis inicial recomendada es de 50 mg/Kg/dia. Esta dosis puede ir ajustandose a lo largo de una semana, si es necesario hasta un maximo de 150 mg/Kg/dia. La respuesta normalmente ocurrira dentro de dos semanas. Dosis mayores han sido utilizadas en un numero reducido de pacientes.

Ancianos: Dado que vigabatrina es eliminado a traves de los rinones se debe ser cauto al administrar la droga a pacientes con clearence de creatinina inferior a 60 ml/min. Debido a un menor clearence en pacientes ancianos con funcion renal normal o disminuida, son necesarias precauciones similares en esta poblacion. Se deben considerar ajustes de dosis o de la frecuencia de administracion. Estos pacientes pueden requerir dosis de mantencion mas bajas y deben ser controlados ya que pueden aparecer efectos indeseados tales como sedacion o confusion (ver Precauciones).

Poblaciones especiales: Deterioro renal: ver punto anterior (ancianos).

Administración: Los comprimidos pueden ser tomados antes o despues de las comidas con un poco de agua.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Anticonvulsivante.

INDICACIONES: SABRIL esta indicado en:

• Tratamiento de epilepsia no controlada adecuadamente por otros medicamentos antiepilepticos.

• Como monoterapia para el tratamiento de convulsiones focales y convulsiones tonico clonicas generalizadas secundarias.

• Como monoterapia para el tratamiento de espasmos infantiles (Sindrome de West).

INTERACCIONES

Las interacciones con otras drogas son poco probables dado que vigabatrina no se metaboliza, no se liga a proteinas ni es un inductor de enzimas metabolizantes hepaticas del citocromo P450. Durante la administracion concomitante de vigabatrina, en algunos -pero no en todos- los ensayos clinicos se observo una disminucion de los niveles de fenitoina. En aquellos ensayos en que los niveles de fenitoína disminuyeron, la media de la disminucion estuvo entre 16% a 33%. Actualmente, no se conoce la naturaleza exacta de esta disminucion, sin embargo en dichos ensayos clinicos la interaccion no fue clinicamente relevante. Las concentraciones plasmaticas de carbamazepina, fenobarbital, primidona, y valproato de sodio tambien fueron controladas en ensayos clinicos, y no se detectaron interacciones clinicamente relevantes.

ADVERTENCIAS: Defectos del campo visual (ver tambien “Precauciones” y “Reacciones adversas): Fueron informados en aproximadamente 1/3 de los pacientes que recibieron vigabatrina. El riesgo en hombres puede ser mayor que en mujeres. Sobre la base de datos actualmente disponibles (mayo 2002), el patron habitual es la constriccion concentrica del campo visual de ambos ojos, la cual generalmente es mas marcado en el area nasal que en la temporal. En el campo visual central (dentro de los 30 grados de excentricidad) se observa frecuentemente un defecto nasal anular. La agudeza visual central no se deteriora. La mayoria de los pacientes con defectos confirmados de perimetria no habian notado previamente en forma espontanea ningun sintoma (eran asintomatico), aun en los casos en los que se observo un defecto severo en perimetria. Por lo tanto este efecto no deseado puede ser detectado solo por perimetria sistematica (metodo que, en general, puede practicarse en pacientes con mas de nueve anos de edad; (ver “Precauciones”). Los casos severos de defectos de campo visual pueden tener consecuencias practicas para el paciente. Las evidencias disponibles sugieren que los defectos de campo visual son irreversibles aun despues de la suspensión de vigabatrina. Luego de discontinuar el tratamiento un deterioro del campo visual no puede ser excluido. El inicio del problema puede ocurrir despues de meses o anos de tratamiento con vigabatrina. En un estudio clinico abierto se ha demostrado una posible asociacion entre el riesgo de defectos del campo visual y el grado de exposicion a vigabatrina, ambos en terminos de dosis diaria (desde 1 gramo a mas de 3 gramos) y en terminos de la duracion del tratamiento. Los datos derivados de la seleccion sistematica de participantes en ensayos clinicos, parecen indicar que el riesgo de desarrollar defectos del campo visual con la continuacion del uso de vigabatrina es bajo, si el paciente no ha presentado tales defectos despues de 3 a 4 anos de tratamiento. No se recomienda usar vigabatrina en pacientes con cualesquier defecto, preexistente del campo visual cinicamente significativo, Sobre la base de los datos actualmente disponibles (mayo 2002), los defectos del campo visual pueden ser consecuencia del aumento del nivel de GABA en la retina.

PRECAUCIONES: Vigabatrina debe usarse con precaucion en los pacientes con antecedentes de psicosis, depresion o problemas de comportamiento. Eventos psiquiatricos (agitacion, depresion, pensamiento anormal, reacciones paranoicas) se han reportado durante la terapia con vigabatrina. Estos eventos han ocurrido en pacientes con y sin historia psiquiatrica y generalmente se revierten cuando se reduce o se discontinua gradualmente la dosis de vigabatrina. En ensayos clinicos, se observo depresion en menos de 10% de los pacientes y rara vez requirio discontinuar el tratamiento. Eventos menos comunes incluyen sintomas psicoticos. Poco despues de la iniciacion del tratamiento con vigabatrina raramente hubo reportes de sintomas encefalopaticos tales como sedacion marcada, estupor y confusion en asociacion con actividad de onda lenta no especifica en el electroencefalograma. Los factores de riesgo para el desarrollo de estas reacciones incluyen: dosis iniciales mas altas que las recomendadas, abrupto aumento de dosis (mas altos que los recomendados) y falla renal. Estos eventos revirtieron despues de reducir la dosis o de suspender vigabatrina (ver Reacciones adversas). En razon de la frecuencia de efectos indeseables de tipo psiquiatrico, el tratamiento con vigabatrina debe ser supervisado, sobre todo en pacientes que hayan presentado antecedentes psiquiatricos. Defectos en el campo visual: Ver Precauciones y Reacciones adversas). No se recomienda el uso de vigabatrina en pacientes con algun defecto preexistente del campo visual clínicamente significativo. Antes de iniciar el tratamiento con vigabatrina todos los pacientes deben realizar una consulta oftalmologica que incluya examen del campo visual. Para detectar defectos del campo visual - si fuera posible - deben realizarse, antes del inicio del tratamiento y en intervalos de seis meses, analisis adecuados (perimetria) usando perimetria estandarizada estatica (tales como Humphrey u Octopus) o perimetria cinetica (tal como Goldmann). El metodo de eleccion para detectar el defecto visual asociado con vigabatrina es perimetria estatica. En muy escasas oportunidades se puede practicar una perimetria en ninos menores de 9 anos de edad. Actualmente no hay un metodo establecido para diagnosticar o excluir defectos del campo visual en ninos en quienes no se pueda practicar una perimetria estandarizada. Varios parametros electroretinograficos parecen estar correlacionados con el defecto del campo visual asociado a vigabatrina; por lo tanto, la electroretinografia puede llegar a ser util en los casos de adultos que no puedan cooperar con la perimetria o en ninos menores de tres anos de edad. Sobre la base de los datos disponibles, las respuestas del primer potencial oscilatorio y la fluctuacion de 30 Hz del electroretinograma parecen estar correlacionadas con el defecto del campo visual asociado a vigabatrina. Estas respuestas estan demoradas y reducidas mas alla de los limites normales. Tales cambios no han sido observados en pacientes sin defecto del campo visual tratados con vigabatrina. A los pacientes y al personal prestador de servicios de la salud se les debe dar una detallada explicacion de la frecuencia e implicancia del desarrollo de defectos del campo visual durante el tratamiento con vigabatrina. Indicar a los pacientes que deben informar cualquier problema nuevo sintoma que pueda ser asociado con constriccion del campo visual. Si se desarrollan sintomas visuales, el paciente debe ser referido al oftalmologo. Si durante el seguimiento se identifican defectos del campo visual, la decision de continuar o suspender vigabatrina debe estar basada en una evaluacion individual riesgo-beneficio. Si se resuelve continuar el tratamiento, se debe hacer un seguimiento mas frecuente (perimetria) para detectar la progresion o los defectos con riesgo para la vista. Como ocurre con otras drogas antiepilepticas, algunos pacientes pueden experimentar con vigabatrina aumento de la frecuencia de crisis convulsivas – inclusive status epilepticus – o aparicion de otros tipos de dichas crisis. En casos raros puede presentarse inicio o exacerbacion de mioclonus (ver “Reacciones adversas”). El retiro abrupto de vigabatrina puede ocasionar crisis convulsivas por rebote, tal como ocurre con otras drogas antiepilepticas; por lo tanto se recomienda que sea gradual la reduccion de la dosis para suspender el tratamiento (un periodo de 2 a 4 semanas). Dado que vigabatrina se elimina por rinon, se debe ser cauto cuando se administra la droga a personas con clearance de creatinina inferior a 60 ml/min. Las mismas precauciones se requieren en ancianos debido a que en esta poblacion el clearance esta disminuido tanto tengan funcion renal normal o disminuida Estos pacientes debe controlarse estrechamente por la posibilidad de que sean afectados por eventos adversos tales como sedacion o confusion.

PRESENTACIÓN: Envase con 60 comprimidos recubiertos de 500 mg.

Venta bajo receta medica.

SANOFI - AVENTIS DE CHILE S.A.

Presidente Riesco 5435 piso 17-18 Las condes

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CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES

Codigo ATC: N03A G0A.

Farmacodinamia: Vigabatrina es efectiva como anticonvulsivante en diversos modelos experimentales de epilepsia. El mecanismo de accion es atribuido a la inhibicion dosis-dependiente de la enzima GABA-transaminasa (GABA-T) y al consecuente aumento de los niveles del neurotransmisor inhibidor GABA. Pruebas clinicas controladas de corto y largo plazo han demostrado que el vigabatrina reduce la frecuencia de crisis convulsivas cuando se administra ya sea como terapia adicional en pacientes con epilepsia no satisfactoriamente controlada por tratamiento convencional o como monoterapia en espasmos infantiles. La eficacia es particularmente marcada en pacientes con crisis convulsivas parciales complejas. En dos estudios doble-ciego controlados con placebo de pacientes epilepticos que recibieron vigabatrina durante 4 meses y en estudios no controlados, inclusive un estudio de 16 pacientes pediatricos que recibieron vigabatrina durante 1 a 30 meses (promedio, 11 meses), las imagenes por resonancia magnetica no mostraron ninguna alteracion o anormalidad sugerentes de edema intramielinico. Despues de 4 meses de tratamiento, no se observo ninguna alteracion estadisticamente importante en las latencias de los analisis de potencial visual evocado (PVE), de potencial somatosensorial evocado (PSE) y de los potenciales evocados del cerebro (PEC) entre los pacientes que recibieron vigabatrina o placebo. No se observaron alteraciones en PVE y PSE en estudios no controlados con pacientes que fueron seguidos durante mas de 9 anos. Muestras post mortem y quirurgicas de tejido cerebral de pacientes que habian tomado vigabatrina no mostraron evidencia de edema intramielinico.

Farmacocinética: Vigabatrina es soluble en agua y se absorbe rapidamente por el tracto gastrointestinal. En voluntarios sanos, las concentraciones maximas se alcanzaron en las 2 primeras horas despues de la administracion. La ingesta de alimentos disminuye la tasa pero no altera el grado de absorcion de vigabatrina. La droga se distribuye ampliamente, con un volumen aparente de distribucion poco mayor que el del agua corporal total. Las concentraciones en plasma y liquido cefalorraquideo estan relacionadas linealmente a la dosis en el rango de dosis recomendado. No hay correlacion directa entre la concentracion en plasma y la eficacia. La duracion del efecto de la droga depende de la tasa de resintesis de enzima mas que de la concentracion en plasma de la droga. Vigabatrina no induce las enzimas hepaticas del citocromo P450 ni se metaboliza extensivamente. Tampoco se une a las proteinas del plasma Vigabatrina es eliminado del plasma con una vida-media terminal de 5-8 horas. Aproximadamente el 70% de una dosis oral unica se recupera en la orina como droga no modificada en las primeras 24 horas despues de la administracion.

SOBREDOSIFICACIÓN

Sintomas: En los casos de sobre dosificacion reportados, las dosis mas usuales fueron entre 7,5 a 30 g, sin embargo, hay relatos de ingestion de hasta 90 g. Aproximadamente 50% de los casos incluian ingestiones multiples de drogas. Cuando fueron informados, los sintomas mas comunes incluyeron: somnolencia o coma; otros sintomas informados con menos frecuencia incluyen vertigo, cefalea, psicosis, depresion respiratoria o apnea, bradicardia, hipotension, agitacion, irritabilidad, confusion comportamiento anormal, o trastornos del habla. No fueron reportadas muertes resultantes de sobredosis..

Manejo: No hay antidoto especifico. Se recomiendan emplear las medidas habituales de soporte. Se deben considerar medidas para remover la droga no absorbida. El carbon activado no adsorbe significativamente la vigabatrina segun lo observado en un estudio in vitro. Se desconoce la efectividad de la hemodialisis para el tratamiento de la sobredosis de vigabatrina. En informes aislados de pacientes con falla renal que recibieron dosis terapeuticas de vigabatrina, la hemodiálisis redujo la concentracion plasmatica de vigabatrina en un 40% a 60%.

Interferencia con pruebas de laboratorio y diagnóstico: Vigabatrina puede llevar a una disminucion en la medicion de la actividad plasmatica de alanina aminotransferasa (ALT) y, en menor escala, de aspartato aminotransferasa (AST). La magnitud de la supresion de ALT fue informada entre 30 a 100%. De alli que, estas pruebas hepaticas sean cuantitativamente no confiables en pacientes que estan tomando vigabatrina. Vigabatrina puede aumentar la cantidad de aminoacidos en orina, llevando posiblemente a una prueba falso positiva para ciertas enfermedades metabolicas geneticas raras (ej. aciduria alfa aminoadipica). Se especula que este efecto debe ser debido a la inhibicion por vigabatrina, de otras transaminasas y, ademas de los potenciales falsos positivos para pruebas de laboratorio, no tiene otra relevancia clinica conocida.