REYATAZ

Cápsulas

(ATAZANAVIR )

Inhibidores de la proteasa (J5C2)

POSOLOGÍA

Adultos: Las cápsulas de REYATAZ deben ser tomadas con la comida. La dosis oral recomendada de REYATAZ es como sigue:

• Pacientes sin Experiencia con la Terapia: REYATAZ 400 mg (dos cápsulas de 200 mg) una vez al día tomadas con la comida. No hay datos con respecto al uso de REYATAZ/ritonavir en pacientes sin experiencia con la terapia.

• Pacientes con Experiencia con la Terapia: REYATAZ 300 mg (una cápsula de 300 mg o dos cápsulas de 150 mg) una vez al día más ritonavir 100 mg una vez al día tomado con la comida. No se recomienda REYATAZ sin ritonavir para pacientes con experiencia con el tratamiento con falla virológica previa. La eficacia y la seguridad del REYATAZ con ritonavir en dosis mayores que 100 mg una vez al día no han sido establecidas. El uso de dosis mayores de ritonavir podría alterar el perfil de seguridad del atazanavir (efectos cardíacos, hiperbilirrubinemia) y, por lo tanto, no se recomienda. Los prescriptores deben consultar la información de prescripción completa para ritonavir cuando se usa este agente.

• Importante información sobre la dosificación:

– Efavirenz:En pacientes sin experiencia previa con el tratamiento que reciben efavirenz y REYATAZ, la dosis recomendada de REYATAZ es 300 mg con ritonavir 100 mg y efavirenz 600 mg (todos una vez al día). Las recomendaciones de la dosificación para efavirenz y REYATAZ en el tratamiento de pacientes con experiencia no han sido establecidas.

– Didanosina: Cuando se coadministra con didanosina tamponada o con formulaciones con cubierta entérica, REYATAZ debe ser administrado (con comida) 2 horas antes o 1 hora después de la didanosina.

– Tenofovir disoproxil fumarato: Cuando se coadministra con tenofovir, se recomienda que REYATAZ 300 mg sea administrado con 100 mg de ritonavir y 300 mg de tenofovir (todos como una sola dosis diaria con la comida). REYATAZ sin ritonavir no debe ser coadministrado con tenofovir. Antagonistas de los receptores H2.

• Pacientes sin experiencia con el tratamiento: REYATAZ 400 mg una vez al día con la comida por lo menos 2 horas antes y por lo menos 10 horas después del antagonista de los receptores H2 o REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg una vez al día con la comida, sin necesidad de separación del antagonista de los receptores H2.

• Pacientes con experiencia con el tratamiento: REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg una vez al día con la comida por lo menos 2 horas antes y por lo menos 10 horas después del antagonista de los receptores H2.

COMPOSICIÓN: Las cápsulas de REYATAZ están disponibles para la administración oral en concentraciones que contienen el equivalente de 100 mg, 150 mg, 200 mg o 300 mg de atazanavir como sulfato de atazanavir y los siguientes ingredientes inactivos: crospovidona, monohidrato de lactosa y estearato de magnesio. Las cascarillas de las cápsulas contienen los siguientes ingredientes inactivos: gelatina, FD&C Azul #2, dióxido de titanio, óxido de hierro negro, óxido de hierro rojo y óxido de hierro amarillo. Las cápsulas están impresas con tinta que contiene shellac, dióxido de titanio, FD&C Azul # 2, alcohol isopropílico, hidróxido de amonio, propilenglicol, alcohol n-butílico, simeticona y alcohol deshidratado

CONTRAINDICACIONES: REYATAZ está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de sus ingredientes, incluyendo atazanavir. La coadministración de REYATAZ está contraindicada con medicamentos que son altamente dependientes de la CYP3A para la depuración y para lo cual concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con eventos serios y/o con riesgo de la vida. Estos medicamentos son presentados en la Tabla 1.

tabla1: medicamentos que estan contraindicados con REYATAZ debido a interacciones potenciales mediadas por el CYP450

Tabla 2: mediamentos que no deben ser administrados con REYATAZ

INDICACIONES: REYATAZ está indicado en combinación con otros agentes antiretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1. Esta indicación está basada en los análisis de los niveles de ARN VIH-1 plasmáticos y los reciuentos de células CD4+ de estudios controlados de 48 semanas de duración en pacientes sin experiencia y en pacientes con experiencia con antiretrovirales. Los siguientes puntos deberán ser considerados cuando se inicie la terapia con REYATAZ: En los pacientes con experiencia con antiretrovirales con falla virológica previa, se recomienda la coadministración de REYATAZ/ritonavir. En el Estudio AI424-045, REYATAZ/ritonavir y lopinavir/ritonavir fueron similares para la medición del resultado de la eficacia primaria de la diferencia promediada por el tiempo en el cambio en el nivel de ARN VIH desde la basal. Este estudio no fue lo suficientemente grande como para alcanzar una conclusión definitiva de que REYATAZ/ritonavir y lopinavir/ritonavir son equivalentes en la medición del resultado de la eficacia secundaria de las proporciones por debajo del límite inferior de detección de ARN VIH (véase Descripción de los Estudios Clínicos). El número de mutaciones del inhibidor de proteasa primario basal afecta la respuesta virológica a REYATAZ/ritonavir. No hay datos con respecto al uso de REYATAZ/ritonavir en pacientes sin experiencia con la terapia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Atazanavir es metabolizado en el hígado por la CYP3A. Atazanavir es un inhibidor de la CYP3A dependiente del metabolismo, con un valor de Kinact de 0,05 a 0,06 min-1 y un valor de Ki de 0,84 a 1,0 µM. Atazanavir también es un inhibidor directo de la UGT1A1 (Ki=1,9 µM) y de la CYP2C8 (Ki=2,1 µM). REYATAZ no debe ser administrado concurrentemente con medicamentos con ventana terapéutica estrecha que sean sustratos de la CYP3A, UGT1A1, o de la CYP2C8 No se espera interacciones clínicamente significativas entre atazanavir y los sustratos de las isoenzimas CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2, o CYP2E1. Se ha demostrado que in vivo atazanavir no induce su propio metabolismo ni aumenta la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por CYP3A . En un estudio de dosis múltiple, REYATAZ disminuyó la proporción urinaria de cortisol 6ß-OH endógeno a cortisol versus la basal, indicando que la producción de CYP3A no fue inducida. Los fármacos que inducen la actividad de CYP3A pueden aumentar la depuración de atazanavir, resultando en una disminución de las concentraciones plasmáticas. La coadministración de REYATAZ y otros medicamentos que inhiben la CYP3A pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atazanavir. Los estudios de interacción de medicamentos fueron realizados con REYATAZ y otros medicamentos con posibilidad de ser coadministrados y algunos medicamentos comúnmente usados como prueba para las interacciones farmacocinéticas. Ver tablas 1 y 2.

PRECAUCIONES

Hiperbilirrubinemia: La mayoría de los pacientes que toman REYATAZ experimentan elevaciones asintomáticas en la bilirrubina indirecta relacionada con la inhibición de la UDP-glucuronosil transferasa (UGT). La hiperbilirrubinemia es reversible cuando se suspende el REYATAZ. Las elevaciones de las transaminasas hepáticas que ocurren con la hiperbilirrubinemia debieran ser evaluadas por la posibilidad de etiologías alternas. No hay datos a largo plazo disponibles para los pacientes que experimentan elevaciones persistentes de la bilirrubina total >5 veces el LSN (ULN). Puede considerarse una terapia antiretroviral alternativa al REYATAZ si la ictericia o el icterus escleral (de la esclerótica) asociados con las elevaciones de la bilirrubina represente preocupaciones cosméticas para los pacientes. No se recomienda una reducción de la dosis de atazanavir ya que la eficacia a largo plazo de las dosis reducidas no ha sido establecida.

Erupción: En estudios clínicos controlados (n=1597), ocurrió erupción (todos los grados, independientemente de la causalidad) en 21% de los pacientes tratados con REYATAZ. La mediana del tiempo para el comienzo de la erupción fue 8 semanas después del inicio de REYATAZ y la mediana de la duración de la erupción fue 1,3 semanas. Las erupciones generalmente fueron maculopapulares leves a moderadas de la piel. La dosificación con REYATAZ a menudo fue continuada sin interrupción en los pacientes que desarrollaron erupción. La tasa de descontinuación debido a la erupción en los estudios clínicos fue 0,4%. REYATAZ debe ser descontinuado si se desarrolla una erupción severa. En los pacientes que reciben REYATAZ se han reportado casos de síndrome de Stevens-Johnson y de eritema multiforme.

Alteración de la Función Hepática y Toxicidad: Atazanavir es principalmente metabolizado por el hígado; debe tenerse precaución cuando se administra este fármaco a pacientes con alteración de la función hepática debido a que pueden aumentar las concentraciones de atazanavir. Los pacientes con infecciones virales basales por hepatitis B o C, o marcadas elevaciones en las transaminasas previo al tratamiento pueden tener un riesgo aumentado para el desarrollo de nuevas elevaciones en las transaminasas o de descompensación hepática. No hay datos de estudios clínicos sobre el uso de REYATAZ/ritonavir en pacientes con cualquier grado de alteración de la función hepática.

Nefrolitiasis: Se han reportado casos de nefrolitiasis durante la vigilancia postmercadeo en pacientes infectados con VIH y que recibían terapia con atazanavir. Debido a que estos eventos se reportaron voluntariamente durante la práctica clínica, no pueden establecerse estimados de la frecuencia. Si ocurren signos o síntomas de nefrolitiasis, debe considerarse la interrupción temporal o la descontinuación de la terapia.

Resistencia/Resistencia Cruzada: Se han observado varios grados de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa. La resistencia al atazanavir puede no descartar el uso subsiguiente de otros inhibidores de la proteasa.

Hemofilia: Ha habido reportes de aumento de sangramiento incluyendo hematomas espontáneos de la piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se dio Factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos reportados, el tratamiento con los inhibidores de la proteasa fue continuado o reintroducido. No se ha establecido una relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y estos eventos.

Redistribución de la Grasa: La redistribución/acumulación de la grasa corporal, incluyendo la obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), agotamiento periférico, consunción facial, aumento de tamaño de las mamas, y "apariencia cushingoide" han sido observados en pacientes que reciben terapia antiretroviral. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos actualmente se desconocen. No se ha establecido una relación causal.

Síndrome de Reconstitución Inmune: El Síndrome de Reconstitución Inmune ha sido informado en pacientes tratados con terapia antiretroviral de combinación, incluyendo REYATAZ. Durante la fase inicial del tratamiento antiretroviral de combinación, los pacientes cuyo sistema inmune responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunísticas indolentes o residuales (tales como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci, o tuberculosis), las cuales pueden requerir evaluación y tratamiento adicionales.

PRESENTACIONES: Envase plástico con cierre de seguridad para niños conteniendo 60 cápsulas de 150 y 200 mg y 30 cápsulas de 300 mg.

BRISTOL - MYERS SQUIBB DE CHILE

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PROPIEDADES

Composición química y propiedades físicas del principio activo: El nombre químico para el sulfato de atazanavir es el ácido dimetil éster sulfato (3S,8S,9S,12S)-3,12-Bis(1,1-dimetiletil)-8-hidroxi-4,11-dioxo-9-(fenilmetil)-6[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-2,5,6,10,13-pentaazatetradecanodioico (1:1). Su fórmula molecular es C38H52N6O7• H2SO4, el cual corresponde a un peso molecular de 802,9 (sal de ácido sulfúrico). El peso molecular de la base libre es 704,9. El sulfato de atazanavir es un polvo cristalino de color blanco a amarillo pálido. Es altamente soluble en agua (4 - 5 mg/mL, equivalente de base libre) siendo el pH de una solución saturada en agua alrededor de 1,9 a 24 ± 3°C.

Acción Farmacológica: Atazanavir es un azapéptido inhibidor de la proteasa (IP) del VIH-1. El compuesto inhibe selectivamente el procesamiento específico del virus de las proteínas virales Gag y Gag Pol en células infectadas con VIH-1, previniendo así la formación de viriones maduros.

Actividad Antiviral In Vitro: Atazanavir muestra actividad anti-VIH-1 con una concentración efectiva 50% promedio (CE50) de 2 a 5 nM en ausencia de suero humano, contra una variedad de aislados de laboratorio y clínicos de VIH-1 cultivados en células mononucleares de sangre periférica, macrófagos, células CEM-SS y células MT-2. ATV tiene actividad contra aislados del virus VIH-1 Grupo M subtipos A, B, C, D, AE, AG, F, G y J en cultivo celular. ATV tiene una actividad variable contra los aislados de VIH-2 (1,9 a 32 nM), con valores de CE50 por encima de los valores de CE50 de aislados que fallaron. Estudios de combinación de dos fármacos con atazanavir mostraron una actividad antiviral aditiva a antagonística, in vitro, con abacavir y con los NNRTIs (delavirdina, efavirenz y nevirapina) y una actividad antiviral aditiva in vitro con los IPs (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir), NRTIs (didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina), el inhibidor de la fusión del VIH-1, enfuvirtida, y dos compuestos usados en el tratamiento de la hepatitis viral, adefovir y ribavirina, sin aumento de la citotoxicidad.

Resistencia:

• In vitro: Los aislados de VIH-1 con una disminución de la sensibilidad al atazanavir han sido seleccionados in vitro y obtenidos de pacientes tratados con atazanavir o con atazanavir/ritonavir. Los aislados de VIH-1 de tres cepas virales diferentes, que eran 93 a 183 veces resistentes a atazanavir fueron seleccionados in vitro por 5 meses. Las mutaciones en estos virus de VIH-1 que contribuyeron a la resistencia a atazanavir incluían I50L, N88S, I84V, A71V, y M46I. También se observaron los cambios en los sitios de clivaje de la proteasa después de la selección del fármaco. Virus recombinantes que contenían la mutación I50L fueron cultivados alterados y mostraron un aumento en la sensibilidad in vitro a otros IPs (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir). Las sustituciones I50L y I50V dieron origen a una resistencia selectiva a atazanavir y amprenavir, respectivamente, y no parecía ser resistencia cruzada.

Estudios Clínicos de Pacientes No Expuestos Previamente al Tratamiento: Los aislados clínicos resistentes a atazanavir de pacientes que no habían sido expuestos al tratamiento quienes experimentaron una falla virológica desarrollaron una mutación I50L (después de un promedio de 50 semanas de terapia con atazanavir), a menudo en combinación con una mutación A71V. En los pacientes que no habían sido expuestos al tratamiento, los aislados virales que desarrollaron la mutación I50L mostraron resistencia fenotípica al atazanavir pero retuvieron la sensibilidad in vitro a otros IPs (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir); sin embargo, no hay datos clínicos disponibles para demostrar el efecto de la mutación I50L sobre la eficacia de los IPs administrados subsiguientemente.

Estudios Clínicos de Pacientes con Experiencia con el Tratamiento: En contraste, de los estudios de pacientes con experiencia con el tratamiento con atazanavir o con atazanavir/ritonavir, la mayoría de los aislados resistentes a atazanavir de pacientes que experimentaron falla virológica desarrollaron mutaciones que estaban asociadas con la resistencia a múltiples IPs y mostraron una disminución de la sensibilidad a múltiples IPs. Las mutaciones de la proteasa más comunes a desarrollar en los aislados de pacientes que fallaron el tratamiento con atazanavir 300 mg una vez al día y ritonavir 100 mg una vez al día (junto con tenofovir y un NRTI) incluyeron V32I, L33F/V/I, E35D/G, M46I/L, I50L, F53L/V, I54V, A71V/T/I, G73S/T/C, V82A/T/L, I85V y L89V/Q/M/T. Otras mutaciones que se desarrollaron durante el tratamiento con atazanavir/ritonavir incluyeron E34K/A/Q, G48V, I84V, N88S/D/T y L90M, y ocurrieron en menos del 10% de los aislados de los pacientes. Generalmente, si estaban presentes múltiples mutaciones de resistencia a IP en el VIH-1 del paciente en la basal, la resistencia a atazanavir se desarrolló a través de mutaciones asociadas con la resistencia a otros IPs y podía incluir el desarrollo de la mutación I50L. La mutación I50L ha sido detectada en pacientes con experiencia con el tratamiento que experimentaron una falla virológica después del tratamiento a largo plazo. También emergieron cambios en el sitio de descomposición de la proteasa con el tratamiento con ATV pero su presencia no se correlacionó con el nivel de resistencia al ATV.

Resistencia Cruzada: Se ha observado resistencia cruzada entre los IPs. Los análisis fenotípicos y genotípicos basales de los aislados de los estudios clínicos con atazanavir de pacientes con experiencia con IP demostraron que aislados con resistencia cruzada a múltiples IPs tenían resistencia cruzada a atazanavir. Más del 90% de los aislados con mutaciones que incluían I84V o G48V eran resistentes a atazanavir. Más del 60% de los aislados que contenían L90M, G73S/T/C, A71V/T, I54V, M46I/L, o un cambio en V82 eran resistentes a atazanavir, y 38% de los aislados que contenían una mutación D30N, además de otros cambios, eran resistentes a atazanavir. Los aislados resistentes a atazanavir también tenían resistencia cruzada a otros IPs, con >90% de los aislados resistentes a indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir, y 80% resistentes a amprenavir. En los pacientes con experiencia con el tratamiento, los aislados virales resistentes a IP que desarrollaron la mutación I50L, además de otras mutaciones asociadas a la resistencia a IP, también tenían resistencia cruzada a otros IPs. El análisis genotípíco y/o fenotípico del virus basal puede ayudar a determinar la sensibilidad a atazanavir antes del inicio de la terapia con atazanavir/ritonavir. En general, tanto el número como el tipo de mutaciones basales IP afectaron la tasa de respuesta en los pacientes con experiencia con el tratamiento. En el grupo con atazanavir/ritonavir, los pacientes tuvieron menores tasas de respuesta cuando 3 o más mutaciones basales de IP, que incluían una mutación en la posición 36, 71, 77, 82, o 90, estaban presentes en comparación con pacientes con mutaciones 1-2 IP incluyendo una de estas mutaciones.

Farmacocinética: La farmacocinética del atazanavir fue evaluada en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados con VIH después de la administración de REYATAZ 400 mg una vez al día y después de la administración de REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg una vez al día

• Absorción: Atazanavir es rápidamente absorbido con un Tmáx de aproximadamente 2,5 horas. Atazanavir demuestra una farmacocinética no lineal con aumentos más que proporcionales a la dosis en los valores de AUC y la Cmáx por encima del rango de dosis de 200-800 mg una vez al día. El estado estable se alcanza entre los Días 4 y 8, con una acumulación de aproximadamente 2,3 veces.

• Efectos de la Comida: La administración de REYATAZ con la comida aumenta la biodisponibilidad y reduce la variabilidad farmacocinética. La administración de una sola dosis de 400 mg de REYATAZ con una comida ligera (357 kcal, 8,2 g de grasa, 10,6 g de proteína) resultó en un aumento de 70% en el AUC y un 57% de aumento en la Cmáx en relación con el estado de ayuno. La administración de una sola dosis de 400 mg de REYATAZ con una comida alta en grasas (721 kcal, 37,3 g de grasa, 29,4 g de proteína) resultó en un aumento promedio de 35% en el AUC sin cambios en Cmáx en relación con el estado de ayuno. La administración de REYATAZ con una comida ligera o con una comida alta en grasas disminuyó el coeficiente de variación del AUC y de Cmáx por aproximadamente la mitad en comparación con el estado de ayuno.

• Distribución: Atazanavir se une en 86% a las proteínas séricas humanas y la unión a las proteínas es independiente de la concentración. Atazanavir se une tanto a la glicoproteína ácida alfa1 (GAA) como a la albúmina a una extensión similar (89% y 86%, respectivamente). En un estudio de múltiples dosis en pacientes infectados con VIH dosificados con 400 mg de REYATAZ una vez al día con una comida ligera por 12 semanas, atazanavir fue detectado en el fluido cerebroespinal y el semen. La proporción fluido cerebroespinal/ plasma para el atazanavir (n=4) estaba en un rango de 0,0021 y 0,0226 y la proporción fluido seminal/plasma para el atazanavir (n=5) estaba en un rango de 0,11 y 4,42.

• Metabolismo: Atazanavir es extensamente metabolizado en humanos. Las principales vías de biotransformación de atazanavir en humanos consistían de monooxigenación y dioxigenación. Otras vías menores de biotransformación para el atazanavir o sus metabolitos consistían de glucuronidación, N-desalquilación, hidrólisis y oxigenación y deshidrogenación. Se han caracterizado dos metabolitos menores de atazanavir en el plasma. Ninguno de los metabolitos demostró actividad antiviral in vitro. Estudios in vitro usando microsomas hepáticos humanos sugirieron que atazanavir es metabolizado por la CYP3A.

• Eliminación: Después de una dosis única de 14C-atazanavir, 79% y 13% de la radioactividad total fue recuperada en las heces y en la orina, respectivamente. El fármaco intacto se encontró aproximadamente en 20% y 7% de la dosis administrada, en las heces y en la orina, respectivamente. La vida media de eliminación del atazanavir en voluntarios sanos (n=214) y pacientes adultos infectados con VIH (n=13) fue aproximadamente 7 horas al estado estable después de una dosis de 400 mg diarios con una comida ligera.

• Efectos Sobre el Electrocardiograma: Una prolongación del intervalo PR del electrocardiograma, dependiente de la concentración y de la dosis ha sido observada en voluntarios sanos que recibieron atazanavir. En un estudio controlado con placebo (AI424-076), el cambio máximo promedio (± DE) observado en el intervalo PR desde el valor predosis fue 24 (±15) mseg después de una dosis oral de 400 mg de atazanavir (n=65) en comparación con 13 (±11) mseg después de la dosificación con placebo (n=67). Las prolongaciones del intervalo PR en este estudio fueron asintomáticas. Hay información limitada sobre el potencial para una interacción farmacodinámica en humanos entre el atazanavir y otros medicamentos que prolongan el intervalo PR del electrocardiograma. Los efectos electrocardiográficos del atazanavir fueron determinados en un estudio de farmacología clínica en 72 sujetos sanos. Dosis orales de 400 mg y 800 mg fueron comparadas con placebo; no hubo efecto dependiente de la concentración del atazanavir sobre el intervalo QTc (usando la corrección de Fridericia). En 1793 pacientes infectados con VIH que recibían regímenes antiretrovirales, la prolongación del intervalo QTc fue comparable con los regímenes de atazanavir y los de comparación. Ninguno de los sujetos sanos o infectados con VIH tratados con atazanavir tuvo un intervalo QTc >500 mseg.

• Poblaciones Especiales:

– Edad/Género: Un estudio de la farmacocinética del atazanavir fue realizado en sujetos sanos jóvenes (n=29; 18-40 años) y en ancianos (n=30; =65 años). No se observó diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes debidas a la edad o al género.

– Raza: No hay datos suficientes para determinar si hay algún efecto de la raza sobre la farmacocinética del atazanavir.

– Pediatría: La farmacocinética del atazanavir en pacientes pediátricos está bajo investigación. No hay datos suficientes en este momento para recomendar una dosis.

– Alteración de la Función Renal: En sujetos sanos, la eliminación renal del atazanavir intacto fue aproximadamente 7% de la dosis administrada. No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con alteración de la función renal.

– Alteración de la Función Hepática: El atazanavir es metabolizado y eliminado primariamente por el hígado. REYATAZ ha sido estudiado en sujetos adultos con alteración hepática moderada a severa (14 sujetos Child-Pugh B y 2 Child-Pugh C) después de una dosis única de 400 mg. El AUC(0-8) promedio fue 42% mayor en los sujetos con alteración de la función hepática que en los voluntarios sanos. El promedio de la vida media del atazanavir en sujetos con alteración de la función hepática fue 12,1 horas en comparación con 6,4 horas en los voluntarios sanos. Se esperan aumentos en las concentraciones de atazanavir en pacientes con función hepática moderada o severamente alterada. La farmacocinética del REYATAZ en combinación con ritonavir no ha sido estudiada en sujetos con alteración de la función hepática.

Carcinogénesis, Mutagénesis y Alteración de la Fertilidad: Se realizaron estudios de carcinogenicidad de dos años en ratones y ratas con atazanavir. A altas dosis en ratones hembras, la incidencia de adenoma hepatocelular benigno se incrementó en exposiciones sistémicas 7,2 veces mayores que aquellas en humanos a la dosis clínica recomendada de 400 mg. Durante el estudio no hubo incremento en la incidencia de tumores en ratones machos a ninguna dosis. En ratas hubo una tendencia positiva, aunque no estadísticamente significativa, en la incidencia de neoplasias a exposiciones sistémicas hasta 5,7 veces mayores que aquellas en humanos a la dosis clínica recomendada de 400 mg. La relevancia clínica de los hallazgos carcinogénicos en ratones hembras es desconocida. Atazanavir dio respuesta positiva en una prueba de clastogenicidad in vitro usando linfocitos humanos primarios, en ausencia y en presencia de la activación metabólica. Atazanavir dio respuesta negativa en el ensayo de mutación reversa de Ames in vitro, de micronúcleos in vivo y las pruebas de reparación de ADN en ratas, y la prueba de daño al ADN in vivo en el duodeno de rata (ensayo cometa). A niveles de exposición sistémica al medicamento (AUC) igual a (en ratas macho) o dos veces (en ratas hembra) aquella a la dosis clínica humana (400 mg/día), atazanavir no produjo efectos significativos sobre el apareamiento, la fertilidad o el desarrollo embrionario temprano.

Embarazo:

• Embarazo Categoría B: A dosis maternas que producen niveles de exposición sistémica al fármaco iguales a (en conejos) o dos veces (en ratas) aquellas a la dosis clínica humana (400 mg una vez al día), atazanavir no produjo efectos teratogénicos. En la evaluación del desarrollo pre- y post-natal en ratas, atazanavir, a niveles de exposición maternalmente tóxicos del medicamento, dos veces aquellos a la dosis clínica humana, produjo pérdida de peso corporal o supresión de la ganancia de peso de la prole. La prole no fue afectada a una dosis más baja producida por una exposición materna equivalente a aquella observada en los humanos que recibieron 400 mg una vez al día. La hiperbilirrubinemia ocurrió frecuentemente durante el tratamiento con REYATAZ. No se sabe si REYATAZ administrado a la madre durante el embarazo exacerbará la hiperbilirrubinemia fisiológica y conducirá al kernicterus en los neonatos y los infantes jóvenes. En el período preparto, debe considerarse el control y una terapia alternativa al REYATAZ. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se han reportado casos de síndrome de acidosis láctica, algunas veces fatal e hiperlactatemia sintomática en pacientes (incluyendo mujeres embarazadas) que reciben REYATAZ en combinación con los análogos de nucleósidos, los cuales se sabe que están asociados con un aumento en el riesgo de síndrome de acidosis láctica. REYATAZ debe ser usado durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Madres Lactantes: Los Centros para el Control y la Prevención de las Enfermedades recomendaron que las madres infectadas con VIH no amamanten a sus infantes para evitar el riesgo de transmisión postnatal de VIH. No se sabe si atazanavir es secretado en la leche humana. Un estudio en ratas lactantes ha demostrado que atazanavir es secretado en la leche. Debido a tanto el potencial para la transmisión del VIH como al potencial para reacciones adversas serias en infantes lactantes, a las madres se les instruye para que no amamanten si están recibiendo REYATAZ.

Uso Pediátrico: El régimen de dosificación óptimo para el uso de REYATAZ en pacientes pediátricos no ha sido establecido. REYATAZ no debe ser administrado a pacientes pediátricos menores de 3 meses debido al riesgo de kernicterus.

Uso Geriátrico: Los estudios clínicos de REYATAZ no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si ellos responden en forma diferente a los pacientes jóvenes. Basados en una comparación de los valores farmacocinéticos promedio de una dosis única para Cmáx y el AUC, no se recomienda un ajuste de dosis basado en la edad. En general, debe tenerse la precaución apropiada en la administración y el control de REYATAZ en pacientes ancianos que reflejan la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal, o cardiaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia medicamentosa.