REDUCTIL® 15 MG

Cápsulas

(SIBUTRAMINA )

Agentes antiobesidad, excluyendo productos dietéticos (A8A)

DOSIFICACION Y ADMINISTRACIÓN

Adultos: La dosis de inicio recomendada es de 10 mg de clorhidrato de sibutramina monohidratada oral una vez al día en la mañana ingerida entera con un vaso de agua. La cápsula se puede tomar con o sin alimentos.

Si un paciente no ha perdido por lo menos 2 kilogramos en las primeras 4 semanas del tratamiento, el médico debe considerar una reevaluación de la terapia que puede incluir el aumento de la dosis a 15 mg o la discontinuación de la sibutramina.

Los cambios de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca deben ser considerados al tomar decisiones con respecto a la titulación de la dosis.

No se recomiendan dosis superiores a los 15 mg diarios.

La dosis de 5 mg debe ser reservada para los pacientes que no toleran la dosis de 10 mg (opcional).

Pacientes ancianos: La sibutramina sólo se ha evaluado en un número pequeño de pacientes mayores. La mayor frecuencia de función hepática, renal o cardíaca disminuida, y enfermedad concomitante o terapia con otros fármacos en este grupo etario se deben considerar al seleccionar una dosis.

Niños: La sibutramina no se ha estudiado en niños menores de 16 años de edad. No se puede hacer ninguna recomendación sobre dosificación.

Duración del tratamiento: Se ha demostrado que el uso de la sibutramina es seguro y eficaz por hasta dos años en estudios doble-ciego, placebo-controlados.

ALMACENAMIENTO: Conservar por debajo de 25° C (77° F). Proteja las cápsulas del calor y la humedad. No utilice más allá de la fecha de vencimiento.

ABBOTT LABORATORIES DE CHILE LTDA.

Avda. El Salto 5380 - Huechuraba Telf.: 750 6000 / Fax: 7506095 - 7506096 E-mail: labo@abbott.com / www.abbott.com

CONTRAINDICACIONES

• Antecedentes, o presencia, de trastorno significativo de alimentación.

• Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de sibutramina monohidratada o a cualquier otro componente del producto.

• Uso concomitante de inhibidores de monoamino oxidasa (IMAOs). Se debe respetar un intervalo de por lo menos dos semanas después de la discontinuación de IMAOs, antes de iniciar la terapia con sibutramina. (Ver INTERACCIONES DE DROGA.)

• Uso concomitante de otros agentes de reducción de peso que actúan a nivel central.

DESCRIPCION DEL PRODUCTO: El clorhidrato de sibutramina monohidratada es un agente de administración oral para el tratamiento de la obesidad. Químicamente, el ingrediente activo es una mezcla racémica de los enantiómeros (+) y (-) del ciclobutanemetanamine, 1-(4-chlorofenil) -N, N-dimetil-a-(2-metilpropil)- clorhidrato, monohidrato, y tiene una fórmula empírica de C17H29CL2NO. Su peso molecular es 334,33.

El Clorhidrato de Sibutramina monohidratada es un polvo cristalino color blanco a crema con una solubilidad de 2,9 mg/mL en agua en un pH 5,2. Su coeficiente de partición en octanol:agua es de 30,9 a pH 5.0.

Cada CÁPSULA contiene: 5 mg de clorhidrato de sibutramina monohidratada (equivalente a 4,18 mg de sibutramina); 10 mg de clorhidrato de sibutramina monohidratada (equivalente a 8,37 mg de sibutramina); 15 mg de clorhidrato de sibutramina monohidratada (equivalente a 12,55 mg de sibutramina).

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, colorantes de la cápsula (colorante FD&C Azul N°2, dióxido de titanio, óxido de hierro negro).

ESTUDIOS CLINICOS SELECCIONADOS

Dos años de duración: (SB 1048- Estudio STORM): Este fue un estudio a dos años sobre mantenimiento de peso en 605 pacientes con un IMC de 30-45, quienes recibieron una dieta reducida en calorías, consejos sobre ejercicio, y modificación del comportamiento. Durante seis meses, fase abierta, cuando todos los pacientes recibieron 10 mg diarios de sibutramina, 94% de los pacientes alcanzaron una pérdida de peso =5%. La pérdida de peso media fue 11,9 kg (26 libras). Los pacientes que alcanzaron una pérdida del peso =5% durante esta fase fueron elegidos para ser randomizados para un adicional de 18 meses en la fase doble-ciego, placebo-controlada. Durante esta fase, los médicos tuvieron la opción de aumentar la dosis de sibutramina o placebo a 15 mg si ocurría una re-ganancia de peso, y adicionalmente a una dosis máxima de 20 mg si de nuevo ocurría un aumento del peso.

Después de dos años de tratamiento, 69% de los pacientes tratados con sibutramina (comparado con 42% con placebo) mantuvieron al menos 5% de la reducción del peso, mientras 46% de los pacientes tratados (comparado con 20% con placebo) mantuvieron al menos 10% de la reducción del peso. También después de dos años, alrededor de 43% de los pacientes tratados con sibutramina mantuvieron 80% o más de su pérdida de peso original (p.e., su pérdida de peso a los 6 meses) comparado con 16% con placebo. La media de la pérdida de peso desde el peso corporal inicial al objetivo fue de 21 libras para los pacientes con sibutramina y 12 libras para los pacientes con placebo.

Lípidos Séricos: En estudios clínicos en hombres, la sibutramina mostró tener efecto sobre la pérdida de peso aumentando la saciedad. Datos también disponibles demuestran un efecto termogénico de la sibutramina atenuando la declinación adaptativa de la tasa metabólica en reposo durante la pérdida del peso. La pérdida de peso inducida por sibutramina se acompaña por cambios beneficiosos en los lípidos séricos y en el control glicémico en pacientes con dislipidemia y diabetes tipo 2, respectivamente. (SB 2056, SB 2059, SB 4070)

Diabetes: En pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2 la pérdida de peso con sibutramina se asoció con reducciones en la hemoglobina A1c. Igualmente, en pacientes obesos con dislipidemia, la pérdida de peso se asoció con aumentos en colesterol HDL y reducciones de triglicéridos. (SB 5075, SB 5078, SB 6085).

REACCIONES ADVERSAS

Reacciones Durante los Estudios Clínicos: La mayoría de los efectos colaterales reportados con sibutramina ocurrieron al inicio del tratamiento (durante las primeras cuatro semanas). Su severidad y frecuencia disminuyeron a través del tiempo. Estos efectos generalmente eran no serios, no exigieron discontinuación del tratamiento y fueron reversibles.

Los efectos colaterales observados en estudios clínicos fase II/III se enumeran a continuación por sistema corporal (muy común >1/10, común =1/10 y >1/100):

Hipertensión e Incremento de la Frecuencia Cardíaca en Estudios Clínicos: Se han observado aumentos en reposo de la presión sanguínea sistólica y diastólica en el rango de 1-3 mm Hg y aumentos en el pulso de 3-5 latidos por minuto. En relación a placebo, un número pequeño de pacientes experimentó aumentos sostenidos en la presión sanguínea y el pulso en reposo. En estudios placebo controlados, eventos adversos clínicamente relevantes que se asociaron con aumentos en la presión sanguínea y el pulso han sido raros en el tratamiento con sibutramina y han ocurrido en incidencias similares a aquellos observados con placebo.

Reacciones de Estudios Clínicos Fase IV o Vigilancia Post-comercialización: Eventos adversos adicionales clínicamente significativos observados en estudios clínicos y durante vigilancia post-comercialización se enumeran a continuación por sistema corporal:

• Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Trombocitopenia

• Trastornos del sistema inmune: Se han informado reacciones alérgicas de hipersensibilidad que van desde erupciones leves de la piel y urticaria a angioedema y anafilaxis.

• Trastornos psiquiátricos: Raramente se han reportado casos de depresión, psicosis, manía, ideas suicidas y suicidio en pacientes en tratamiento con sibutramina. Sin embargo, no se ha establecido una relación entre estos eventos y el uso de sibutramina. Si cualquiera de estos eventos ocurre durante el tratamiento con sibutramina, se debe considerar la discontinuación.

• Trastornos del sistema nervioso: Convulsiones, alteración transitoria de la memoria a corto plazo.

• Trastornos oculares: Visión borrosa.

• Trastornos gastrointestinales: Diarrea, vómitos.

• Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. Alopecia, rash, urticaria.

• Trastornos renales y urinarios: Nefritis intersticial aguda, retención urinaria.

• Trastornos del sistema reproductivo: Eyaculación anormal/(orgasmo), impotencia, trastornos del ciclo menstrual, metrorragia.

• Hallazgos de laboratorio alterados: Incremento reversible de las enzimas hepáticas.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Mientras que los estudios reproductivos en animales han mostrado que la sibutramina no es teratogénica, la seguridad de sibutramina en el embarazo en humanos no se ha establecido y por lo tanto la sibutramina no se recomienda en el embarazo. Las mujeres con potencial de tener un embarazo deben emplear un método adecuado de anticoncepción mientras toman sibutramina.

Mujeres en lactancia: No se sabe si la sibutramina se excreta en la leche materna y por lo tanto no se recomienda la administración de sibutramina durante la lactancia.

FARMACOLOGIA CLINICA

Propiedades Farmacodinámicas: La sibutramina produce sus efectos terapéuticos predominantemente vía sus metabolitos aminos activos primarios y secundarios (metabolito 1 y metabolito 2), los cuales son inhibidores de la recaptación de noradrenalina, serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) y dopamina. En tejido cerebral humano, el metabolito 1 y el metabolito 2 son =3 veces más potentes como inhibidores in vitro de la recaptación de noradrenalina y serotonina que de la recaptación de dopamina. Las muestras plasmáticas tomadas de voluntarios tratados con sibutramina causaron inhibición significativa tanto de la recaptación de noradrenalina (73%) como de la recaptación de serotonina (54%) sin inhibición significativa de la recaptación de dopamina (16%). Ni la sibutramina ni sus metabolitos son agentes liberadores de monoaminas ni son inhibidores de monoamino oxidasa. No tienen afinidad con una gran número de receptores de neurotransmisores, incluyendo serotoninérgicos (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A , 5-HT2C), adrenérgicos (b1, b2, b3, a1, a2), dopaminérgicos (tipo D1, tipo D2), muscarínicos, histaminérgicos (H1), y recetores de benzodiazepinas y NMDA.

En modelos animales usando ratas magras en crecimiento y ratas obesas, la sibutramina produce una reducción en el aumento del peso corporal. Esto se cree es resultado de su impacto en la ingesta de alimentos, p.e., por incremento de la saciedad, en tanto el incremento de la termogénesis también contribuye a la pérdida de peso. Estos efectos se han mostrado que son mediados por la inhibición de la recaptación de serotonina y de noradrenalina.

Propiedades Farmacocinéticas

• Farmacocinética General: La sibutramina se absorbe bien y sufre un extenso metabolismo de primer paso. Los niveles plasmáticos máximos (Cmax) se alcanzaron 1.2 horas después de una dosis oral única de 20 mg de clorhidrato de sibutramina monohidratada. La vida media del compuesto madre es 1.1 horas. Los metabolitos farmacológicamente activos 1 y 2 alcanzan la Cmax en tres horas con vidas medias de eliminación de 14 y 16 horas, respectivamente. Las cinéticas lineales se han demostrado sobre el rango de dosis de 10 mg a 30 mg, sin cambios relacionados con la dosis en las vidas medias de eliminación, pero sí un aumento dosis proporcional en las concentraciones plasmáticas. Frente a dosis repetidas, las concentraciones estado estable de los metabolitos 1 y 2 se alcanzaron dentro de 4 días, con una acumulación de aproximadamente 2 veces. La farmacocinética de la sibutramina y de sus metabolitos en sujetos obesos es similar a aquellas en sujetos con peso normal.

La unión de la sibutramina y sus metabolitos 1 y 2 a las proteínas plasmáticas alcanza aproximadamente 97%, 94% y 94%, respectivamente. El metabolismo hepático es la principal vía de eliminación de la sibutramina y sus metabolitos activos 1 y 2. Otros metabolitos (inactivos) 5 y 6 se excretan principalmente vía urinaria, con una proporción orina:heces de 10:1. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos indicaron que CYP3A4 es la isoenzima principal del citocromo P450 responsable del metabolismo de la sibutramina. In vitro, no hubo indicación de una afinidad con CYP2D6, una baja capacidad enzimática implicada en interacciones farmacocinéticas con varias drogas. Otros estudios in vitro han revelado que la sibutramina no tiene efecto significativo en la actividad de las isoenzimas principales P450, incluyendo CYP3A4. Los citocromos P450 implicados en el metabolismo posterior del metabolito 2 mostraron ser (in vitro) CYP3A4 y CYP2C9. Aunque no hay datos actualmente, es probable que CYP3A4 también esté involucrado en el metabolismo posterior del metabolito 1.

• Poblaciones Especiales

– Género: Los datos disponibles relativamente limitados, no proporcionan hasta ahora evidencia de una diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de hombres y mujeres.

– Ancianos: El perfil farmacocinético observado en sujetos ancianos sanos (edad media 70 años) fue similar al observado en sujetos jóvenes sanos.

– Daño renal: La disposición de los metabolitos de sibutramina 1, 2, 5 y 6, se estudiaron en pacientes con variados grados de función renal. La sibutramina en sí misma no fue medible.

El ABC de los metabolitos activos 1 y 2 generalmente no se afectaron por el deterioro renal, excepto que el ABC del metabolito 2 en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis fue aproximadamente la mitad de lo medido en sujetos normales (CLcr =80 mL/min). El ABC de los metabolitos inactivos 5 y 6 aumentó 2-3 veces en pacientes con deterioro moderado (30 mL/min < CLcr =60 mL/min), 8-11 veces en pacientes con deterioro severo (CLcr =30 mL/min) y 22-33 veces en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis comparada con sujetos normales. Aproximadamente 1% de la dosis oral se recuperó en el dializado como una combinación de metabolitos 5 y 6 durante el proceso de hemodiálisis, mientras los metabolitos 1 y 2 no fueron medibles en el dializado.

La sibutramina no se debe usar en pacientes con deterioro renal severo, incluyendo a pacientes con enfermedad renal en etapa Terminal en diálisis.

– Daño hepático: En sujetos con daño hepático moderado, la biodisponibilidad de los metabolitos activos 1 y 2 fue 24% más alta después de una dosis única de sibutramina.

INDICACIONES: La Sibutramina está indicada para el tratamiento de la obesidad, incluyendo pérdida de peso y el mantenimiento de la pérdida de peso, y se debe utilizar en conjunto con una dieta reducida en calorías.

La sibutramina se recomienda para los pacientes obesos con un índice de masa corporal (IMC) inicial =30 kg/m2, o =27 kg/m2 cuando existen otros factores de riesgo (e.j., hipertensión, diabetes, dislipidemia).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Presión sanguínea y pulso: El tratamiento con sibutramina se ha asociado con aumentos en la frecuencia cardíaca y/o la presión sanguínea. La presión sanguínea y el pulso se deben monitorear previo al inicio de la terapia y a intervalos regulares en los pacientes en tratamiento con sibutramina. En pacientes que presentan aumentos sostenidos clínicamente significativos, la dosis de sibutramina se debe disminuir o se debe discontinuar el tratamiento. La sibutramina se debe administrar con precaución en los pacientes con una hipertensión inadecuadamente controlada.

Enfermedad Cardiovascular Concomitante: Existe un potencial para aumentos de la frecuencia cardíaca y/o la presión sanguínea. Por lo tanto, la sibutramina no se debe usar en pacientes con una historia de enfermedad de arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias, o accidentes vasculares encefálicos.

Glaucoma: La sibutramina se debe usar con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.

Misceláneos: Las causas orgánicas de obesidad (e.j., hipotiroidismo no tratado) se deben excluir antes de prescribir sibutramina.

Epilepsia: La sibutramina se debe dar con precaución a pacientes con epilepsia.

Hipertensión Pulmonar: Aunque la sibutramina no se ha asociado con hipertensión pulmonar, ciertos agentes para la pérdida de peso de acción central que causan liberación de serotonina desde los terminales nerviosos (un mecanismo de acción diferente al de la sibutramina) se han asociado con hipertensión pulmonar, una enfermedad rara pero letal. En estudios clínicos pre-comercialización, no se reportaron casos de hipertensión pulmonar con sibutramina en cápsulas.

Alteración Renal: La sibutramina se debe usar con precaución en pacientes con alteración renal leve a moderada. La sibutramina no se debe utilizar en pacientes con alteración renal severa, incluyendo enfermedad renal en etapa terminal en diálisis (ver Farmacocinética: Alteración Renal).

Disfunción hepática: Pacientes con disfunción hepática severa no se han estudiado sistemáticamente, por lo tanto la sibutramina no se debe usar en estos pacientes.

Trastornos de sangrado: Han existido reportes de sangrado en pacientes que toman sibutramina. Mientras que la relación causal no es clara, se aconseja precaución en pacientes con predisposición a eventos de sangrado y a aquellos que tomen medicamentos concomitantes conocidos que afectan la hemostasis o función plaquetaria.

SOBREDOSIFICACION: Hay experiencia limitada de sobredosis con sibutramina. Los eventos adversos más frecuentemente observados asociados con sobredosis son taquicardia, hipertensión, cefalea y vértigos. El tratamiento debe consistir de medidas generales utilizadas en el manejo de la sobredosis tales como mantener vía aérea de acuerdo a necesidad, monitoreo cardíaco y de signos vitales, y medidas sintomáticas y de soporte general. Los resultados de un estudio en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis mostraron que los metabolitos de la sibutramina no se eliminaron en un grado significativo con la hemodiálisis