RAVALGEN

Comprimidos recubiertos

(CLOPIDOGREL )

Antagonistas del receptor ADP (difosfato de adenosina) (B1C2)

VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIFICACIÓN (POSOLOGÍA):

Vía de administración: Oral.

Adultos y ancianos: Clopidogrel debe administrarse en una toma única diaria de 75 mg con o sin alimentos.

Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes menores de 18 años.

COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Clopidogrel 75 mg. Excipientes c.s.p.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier componente del producto. Insuficiencia hepática severa. Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal. Lactancia materna (ver Embarazo y lactancia).

REACCIONES ADVERSAS: La seguridad de clopidogrel fue evaluada en mas de 11300 pacientes y fue comparada con la indicación de ácido acetilsalisílico 325 mg/día.

Trastornos hemorrágicos: La incidencia global de hemorragia para pacientes tratados tanto con clopidogrel como ácido acetilsalicílico fue del 9,3%. La incidencia de los casos graves fue del 1,4% para clopidogrel y del 1,6% para ácido acetilsalicílico. En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de hemorragia gastrointestinal observada fue del 2,0%, y requirió hospitalización en un 0,7%. En pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico, los porcentajes correspondientes fueron del 2,7% y 1,1%, respectivamente. La incidencia de otras hemorragias fue superior en el grupo clopidogrel comparado con ácido acetilsalicílico (7,3% versus 6,5%). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos graves fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6% versus 0,4%). Los efectos adversos reportados más frecuentemente en ambos grupos de tratamiento fueron: Púrpura/equimosis/ hematoma y epistaxis. Otros efectos adversos comunicados con menos frecuencia fueron: Hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,4% en pacientes que recibieron clopidogrel y del 0,5% en pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico.

Hematológicos: Sobre 9599 pacientes medicados con clopidogrel se observó neutropenia grave (< 0,45 x 109/l) en 4 pacientes (0,04%) tratados con clopidogrel y en 2 pacientes del grupo ácido acetilsalicílico (0,02%). La incidencia de trombocitopenia grave (<80 x 109/l) fue del 0,2% para clopidogrel y del 0,1% para ácido acetilsalicílico.

Gastrointestinales: La incidencia global de efectos gastrointestinales (por ejemplo, dolor abdominal, dispepsia, gastritis y estreñimiento) en pacientes que recibieron clopidogrel fue significativamente menor en aquellos que recibieron ácido acetilsalicílico (27,1% versus 29,8%). Además, el número de efectos adversos que provocaron discontinuación prematura y permanente del tratamiento fue menor en el grupo clopidogrel comparado con ácido acetilsalicílico (3,2% versus 4,0%). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos considerados como clínicamente graves no fue significativamente diferente en los grupos (3,0% versus 3,6%). Los efectos observados con mayor frecuencia en ambos grupos fueron dolor abdominal, dispepsia, diarrea y náuseas. Otros efectos menos frecuentes fueron estreñimiento, alteraciones dentales, vómitos, flatulencia y gastritis. Los casos de diarrea observados en el grupo de clopidogrel tuvieron una frecuencia significativamente superior a los casos observados con ácido acetilsalicílico (4,5% versus 3,4%). La incidencia de diarrea grave fue similar en ambos grupos (0,2% versus 0,1%). La incidencia de úlceras gástricas, pépticas o duodenales fue del 0,7% para clopidogrel y el 1,2% para ácido acetilsalicílico. Trastornos de piel y anexos: La incidencia global de trastornos de piel y anexos fue significativamente superior con clopidogrel (15,8%) en comparación con ácido acetilsalicílico (13,1%). La incidencia de eventos graves fue similar con ambos tratamientos (0,7% versus 0,5%). Hubo un número de pacientes con rash cutáneo significativamente superior en el grupo tratado con clopidogrel en comparación con el grupo tratado con ácido acetilsalicílico (4,2% versus 3,5%). En el grupo clopidogrel se produjo un número significativamente superior de casos de pacientes con prurito en comparación con el grupo tratado con ácido acetilsalicílico (3,3% versus 1,6%).

Trastornos del sistema nervioso central y periférico: La incidencia global de los trastornos del sistema nervioso central y periférico (cefalea, mareos, vértigos y parestesia) fue significativamente menor en pacientes con clopidogrel en comparación con ácido acetilsalicílico (22,3% versus 23,8%).

Trastornos hepáticos y biliares: La incidencia global de los trastornos hepáticos y biliares fue similar tanto en pacientes tratados con clopidogrel como en pacientes tratados con ácido acetilsalicílico (3,5% versus 3,4%).

DESTINO EN EL ORGANISMO (FARMACOCINÉTICA)

Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg/día. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de la molécula original son muy bajas y por debajo del límite de cuantificación (0,00025 mg/l) transcurridas dos horas tras su administración. La absorción es menos del 50% en base a la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel. Clopidogrel sufre un importante metabolismo hepático y su metabolito principal, que es inactivo, es el derivado carboxílico, que representa alrededor del 85% del compuesto circulante en plasma. El nivel plasmático máximo de este metabolito (aproximadamente 3 mg/l tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg) se alcanza aproximadamente al cabo de una hora después de la administración. Clopidogrel es un profármaco. El metabolito activo, un derivado tiol, se forma por oxidación de clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel e hidrólisis subsiguiente. El paso oxidativo está regulado primariamente por los isoenzimas 2B6 y 3A4 del citocromo P-450 y en menor medida por los 1A1, 1A2 y 2C19. El metabolito tiol activo, que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente y de forma irreversible a receptores plaquetarios, inhibiendo entonces la agregación plaquetaria. Este metabolito ha sido detectado en plasma. La cinética del metabolito principal circulante es lineal (las concentraciones plasmáticas aumentan proporcionalmente a la dosis) para el rango de dosis de clopidogrel comprendiendo entre 50 y 150 mg. In vitro, clopidogrel y el metabolito activo principal circulante se unen de forma reversible a proteínas plasmáticas humanas (98% y 94% respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para un amplio rango de concentraciones. Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50% se excreta por orina y aproximadamente el 46% por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal es de 8 horas tras administraciones únicas repetidas. Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel, los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal fueron menores en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/min.) en relación a pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min.) y a los niveles observados en otros estudios realizados en voluntarios sanos. Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos, la prolongación del tiempo de sangría fue similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel. Además, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes. La Cmáx de clopidogrel, tanto para dosis únicas como en el estado de equilibrio en cirróticos, fue muy superior a la observada en sujetos normales. Sin embargo, los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal junto con el efecto de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP y el tiempo de angría fueron comparables en ambos grupos.

Poblaciones especiales:

• Pacientes geriátricos. Las concentraciones del principal metabolito circulante es significativamente más altas en las personas de mayor edad (>/= 75 años) comparadas con voluntarios jóvenes sanos. Las personas mayores no requieren ajuste de dosis.

• Pacientes con insuficiencia renal. Después de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel por día, los niveles en plasma del principal metabolito circulante fueron más bajos en pacientes con severa insuficiencia renal (excreción de creatinina desde 5 a 15 mL/min) comparado con sujetos con insuficiencia renal (excreción de creatinina 30 a 60 mL/min), o sujetos sanos. Si bien la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue más baja (25%) que la observada en voluntarios sanos, la prolongación del tiempo de sangría fue similar a la de voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel por día. No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

• Sexo: No se observó una diferencia significativa en los niveles plasmáticos del principal metabolito circulante entre hombres y mujeres.

INTERACCIONES:

Ácido acetilsalicílico (AAS): Acido acetilsalicílico no modifica la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del ácido acetilsalicílico en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico dos veces al día durante 24 horas no aumentó significativamente el alargamiento del tiempo de sangría inducido por la administración de clopidogrel. Existe la posibilidad de una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un incremento de sangrado. Por tanto, el uso concomitante debe realizarse con precaución.

Warfarina: Debido a que no se ha demostrado la seguridad de la administración conjunta de warfarina con clopidogrel debe realizarse con precaución la coadministración ambas medicaciones.

Heparina: En un estudio clínico realizado en individuos sanos, clopidogrel no requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, que conlleve un incremento de sangrado. Por tanto, el uso concomitante debe realizarse con precaución.

Trombolíticos: La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, rt-PA y heparina se estudió en pacientes que habían sufrido infarto de miocardio recientemente. La incidencia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada cuando se administraron conjuntamente rt-PA y heparina con ácido acetilsalicílico. No se ha establecido la seguridad de la administración conjunta de clopidogrel y otros agentes trombolíticos y deberá realizarse con precaución.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida oculta de sangre gastrointestinal. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINEs, no está claro, actualmente, si se produce un incremento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINEs. Por consiguiente, la administración de clopidogrel y AINEs deberá realizarse con precaución.

Otros tratamientos concomitantes: Se han realizado diversos estudios clínicos con clopidogrel y otras medicaciones concomitantes para investigar el potencial de interacción farmacocinética y farmacodinámica. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al coadministrar clopidogrel con atenolol, nifedipina o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina o estrógenos. No se observó modificación de la farmacocinética de digoxina o teofilina por la coadministración de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.

Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: No hubo evidencia de tumorogenicidad cuando clopidogrel fue administrado durante 78 semanas a ratones y 104 semanas a ratas en dosis de hasta 77 mg/kg por día. Clopidogrel no fue genotóxico en cuatro pruebas in vitro. Clopidogrel no presentó efecto alguno sobre la fertilidad de ratas macho y hembras con dosis orales de hasta 400 mg/kg por día (52 veces la dosis humana recomendada sobre una base de mg/m2.

Embarazo y lactancia:

• Embarazo: Se han efectuado estudios de reproducción en ratas y conejos que no han revelado efectos en cuanto a reducción de la fertilidad o daño fetal debidos a clopidogrel. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a la falta de datos no se recomienda la administración de clopidogrel durante el embarazo.

• Lactancia: Los estudios efectuados en ratas indican que clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche. Se desconoce si este fármaco es excretado en la leche humana (ver Contraindicaciones).

PRECAUCIONES EN EL USO: Debido al riesgo de sangrado y de reacciones adversas hematológicas, en caso de sospecha de estos síntomas clínicos en el curso del tratamiento, deberá considerarse la realización de un hemograma. En caso de administración concomitante de clopidogrel con ácido acetilsalicílico, AINEs, heparina, inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa o trombolíticos y en pacientes con riesgo de sangrado por traumatismo, cirugía u otras patologías, debe realizarse hemograma durante la primera semana de tratamiento. No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con warfarina debido a que puede incrementar la intensidad de los sangrados (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Si el paciente va a ser sometido a cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, la administración de clopidogrel debe suspenderse 7 días antes de la intervención. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangría y debe administrarse con precaución en pacientes que presentan lesiones con propensión a sangrar (particularmente, gastrointestinales e intraoculares). Debe advertirse a los pacientes de la posibilidad de sangrados más prolongados cuando están en tratamiento con clopidogrel, y que deben informar a su médico de cualquier hemorragia no habitual. Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deberán informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando clopidogrel. Tras la administración de clopidogrel, muy raramente se han comunicado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), en ocasiones tras un tratamiento corto. Esta se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. Púrpura trombótica trombocitopénica es una condición que requiere tratamiento inmediato incluyendo plasmaféresis. En pacientes con infarto agudo de miocardio el tratamiento con clopidogrel no debe iniciarse durante los primeros días tras el infarto de miocardio. Debido a la falta de datos, clopidogrel no puede ser recomendado en angina inestable, ACTP (stenting), injerto de derivación aortocoronaria e infarto cerebral isquémico agudo (menos de 7 días). Insuficiencia renal: Hemorragia gastro-intestinal. Clopidogrel prolonga el tiempo de hemorragia. En estudios realizados se demostró que clopidogrel estaba asociado con una proporción de hemorragia gastrointestinal del 2.0%, frente a 2,7% con aspirina. Clopidogrel debe ser usado con cautela en pacientes que presentan lesiones con una predisposición a la hemorragia (tal como úlceras). Las drogas que pueden inducir tales lesiones (tal como aspirina y otras drogas anti-inflamatorias no esteroideas) deben ser usadas con cautela en pacientes que son medicados con clopidogrel. La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes. Insuficiencia hepática: La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas. En consecuencia, clopidogrel debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes.

PRESENTACIÓN: Envase conteniendo 30 comprimidos de clopidogrel.

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