PROGRAF
Cápsulas
(TACROLIMUS )
MODO DE ADMINISTRACIÓN
Para la administración oral de PROGRAF, se recomienda dividir la dosis diaria en dos tomas. Las cápsulas deben ingerirse con líquido, preferentemente agua y con el estómago vacío o al menos 1 hora antes, ó 2-3 horas después de las comidas para lograr una máxima absorción del principio activo. La titulación de las concentraciones en sangre de tacrolimus pueden ser utilizadas como un marcador para los posibles ajustes posológicos. En la mayoría de los casos (tanto adultos como niños), los resultados pueden ser óptimos si las concentraciones sanguíneas de la droga se mantienen por debajo de los 25 ng/ml. Si los niveles en sangre se encuentran por debajo del límite de cuantificación del ensayo, y la condición clínica del paciente es satisfactoria, la dosis no requiere ser ajustada. La mejoría de la condición del paciente posterior al trasplante puede modificar la farmacocinética de PROGRAF. Esto debe tenerse en cuenta para establecer el régimen posológico de mantenimiento. Ante la presencia de un rechazo de injerto o eventos adversos, deberá evaluarse la modificación del régimen inmunosupresor.
POSOLOGÍA
Los esquemas posológicos que se exponen a continuación son solamente a título indicativo, ya que la dosis de tacrolimus debe ser adaptada a las necesidades de cada paciente, en función de los resultados obtenidos en el monitoreo de las concentraciones de tacrolimus en sangre. En general, tacrolimus es administrado conjuntamente con corticoides u otros inmunosupresores. Inmunosupresión primaria en individuos receptores de injertos alogénicos de hígado: Dosis oral inicial: 0,10-0,20 mg/kg/día administrada en dos tomas (cada 12 horas). Inmunosupresión primaria en individuos receptores de trasplantes alogénicos de riñón: Dosis oral inicial: 0,15-0,30 mg/kg/día en dos tomas (cada 12 horas). Rechazo de injertos alogénicos resistentes a los regímenes inmunosupresores convencionales: - Injertos alogénicos de hígado o riñón Comenzar el tratamiento con la dosis inicial de PROGRAF recomendada para la inmunosupresión primaria para el órgano correspondiente. - Injertos alogénicos de corazón Dosis oral: 0,10-0,30 mg/kg/día administrados en dos tomas (cada 12 horas). Sección 1.01 Tratamiento de la enfermedad injerto vs. huésped post-trasplante de médula ósea Dosis oral: 0,30 mg/kg/día administrados en dos tomas (cada 12 horas). Ancianos: La experiencia con ancianos es limitada. Actualmente no se tiene evidencia disponible que indique que las dosis deben ser modificadas en este grupo de pacientes. Niños: Los pacientes pediátricos sin insuficiencia renal o hepática preexistente han requerido y tolerado dosis mayores a la de los adultos para alcanzar concentraciones plasmáticas semejantes. Por lo tanto, en estos pacientes se recomienda iniciar el tratamiento oral con las dosis máximas recomendadas para adultos: 0,3 mg/kg/día por vía oral. No se ha establecido la seguridad de esta medicación en niños con trasplante de médula ósea. Pacientes con insuficiencia renal o hepática: Para evitar los riesgos de nefrotoxicidad en los pacientes con insuficiencia renal o hepática deberán recibir la dosis inferior en el rango terapéutico recomendado para la administración oral de la droga. En caso de necesidad podrá requerirse dosis inferiores al rango terapéutico. En pacientes con oliguria post-operatoria el tratamiento con PROGRAF deberá iniciarse a partir de las 48 hs. de la cirugía o más tardíamente.
COMPOSICIÓN
Cada CÁPSULA 0,5 mg contiene: Tacrolimus 0,5 mg.
Cada CÁPSULA 1 mg contiene: Tacrolimus 1 mg.
Cada CÁPSULA 5 mg contiene: Tacrolimus 5mg.
Cada AMPOLLA 5 mg x 1 mL contiene: Tacrolimus 5 mg
CONTRAINDICACIONES
Embarazo. Hipersensibilidad al tacrolimus, otros macrólidos o a alguno de los componentes del producto.
REACCIONES ADVERSAS
Algunos de los eventos enumerados a continuación son reversibles y/o responden a la reducción de la dosis. Los eventos adversos observados entre los pacientes que recibieron PROGRAF incluyen, en orden de frecuencia decreciente: temblor, cefalea, infecciones, parestesias, alteraciones de la función renal, hipertensión arterial e hiperglucemia. La relación causal de estos eventos con la droga no ha sido esclarecida. Existe evidencia de que los pacientes con un trasplante, particularmente aquellos con disfunción hepática, tienen un alto riesgo de desarrollar síntomas neurológicos severos, incluso antes de recibir medicación inmunosupresora. El uso concomitante de medicaciones potencialmente neurotóxicas (por ejemplo ganciclovir) y las infecciones del SNC son factores que pueden contribuir a la aparición de síntomas neurológicos. Como con toda terapia inmunosupresora, en los pacientes tratados con PROGRAF aumenta la susceptibilidad de adquirir infecciones virales, bacterianas, micóticas y/o parasitarias tanto localizadas como generalizadas. Asimismo, las infecciones preexistentes pueden agravarse. Sin embargo, existe evidencia de que la terapia basada en PROGRAF se asocia con una menor incidencia de infecciones por citomegalovirus que la terapia inmunosupresora estándar basada en ciclosporina. Con frecuencia puede presentarse disfunción renal leve, siendo poco frecuente la insuficiencia renal severa. Se han reportado casos aislados de síndrome urémico hemolítico y necrosis renal tubular. Ocasionalmente, en orden de frecuencia decreciente, se han registrado casos de diarrea, elevación de las concentraciones de creatinina plasmática, insomnio, diabetes mellitus, dolor torácico y náuseas. Se han observado también trastornos sensoriales y del SNC, que incluyen agitación, ansiedad y labilidad emocional, confusión, depresión y euforia, anormalidades en el sueño y en el pensamiento, somnolencia, mareos, disminución de los reflejos, migraña, convulsión, mialgias, neuropatías, ambliopía, cataratas, fotofobia, sordera y tinitus. Estos eventos pueden presentarse individualmente o combinados. Eventos adversos psiquiátricos han sido registrados con una incidencia comparable a la observada con el tratamiento basado en ciclosporina. Se han informado alteraciones hematológicas y bioquímicas como acidosis, anemia, trastornos de coagulación, trombocitopenia, leucocitosis, leucopenia, pancitopenia, hiper e hipocalemia, hiperuricemia, disminuciones en los niveles de calcio, magnesio, fosfato, sodio en sangre. Asimismo, se han observado aumento de las enzimas hepáticas, ictericia e incremento de la uremia. También se han registrado trastornos gastrointestinales (constipación, dispepsia, vómitos con deshidratación, modificaciones del peso y del apetito, hemorragia gastrointestinal), respiratorios (asma, disnea, derrame pleural), cutáneos (alopecia, hirsutismo, prurito, rash cutáneo y sudoración) y cardiovasculares (cambios electrocardiográficos y taquicardia). Se ha informado además cardiomiopatía hipertrófica particularmente en niños. También se han registraron casos de artralgias, astenia, decaimiento general, fiebre, ginecomastia, hipertonía y espasmos, calambres en las piernas, dolor localizado, edema periférico, vasodilatación y shock. En casos aislados se han registrado alcalosis, reacciones alérgicas, anemia aplástica, carcinoma, cardiomegalia, infarto cerebral, colitis, coma, ceguera cortical, diplopía, encefalopatía, neumonía eosinofílica, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), glaucoma, hemorragia, alucinaciones, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, hepatomegalia, hipercolesterolemia, cetosis, daño hepático, linfadenopatía, linfomas, reacciones maníacas, meningitis, miastenia, mioclonus, nistagmo, edema, pancreatitis, parálisis, peritonitis, psicosis, alcalosis respiratoria, trastornos en el ritmo cardíaco, neoplasias cutáneas, trastornos del habla, esplenomegalia, síndrome de Stevens-Johnson, úlcera gástrica, síncope, tromboflebitis, trombosis, púrpura trombocitopénica trombótica y vasculitis.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
La absorción de PROGRAF luego de su administración oral, puede ser rápida (dentro de las 0,5 horas) o sostenida durante un período de tiempo prolongado. Se ha estimado que la biodisponibilidad oral media en los pacientes con trasplante hepático y renal es de aproximadamente el 20% de la dosis administrada. La biodisponibilidad de PROGRAF se reduce cuando se administra después de una comida de contenido graso moderado, ya que se reduce tanto la velocidad como la cantidad total de droga absorbida. Dado que la bilis no influye sobre la absorción del producto, es posible el comienzo temprano del tratamiento por la vía oral. El tacrolimus tiene alta afinidad de unión a los glóbulos rojos y a las proteínas plasmáticas, siendo su distribución corporal extensa. Luego de la administración oral, en la mayoría de los pacientes se alcanzaron concentraciones estables dentro de los 3 días; la vida media varió entre 3,5 y 40,5 horas. En los pacientes con trasplante hepático, la vida media de eliminación considerando la concentración en sangre entera, resultó en promedio de 11,7 horas. La depuración renal fue inferior a 1 ml/min. Tacrolimus se metaboliza ampliamente a nivel hepático, mostrando una gran afinidad por el sistema enzimático del citocromo P-450 3A. El fármaco tiene un potente efecto inhibitorio sobre el citocromo P-450 1A y 3A. Los metabolitos se excretan principalmente por la bilis; menos del 1% aparece inalterado en la orina posterior a la administración de una dosis oral. Existen evidencias de metabolización de esta droga en el tracto gastrointestinal cuando es administrado por la vía oral.
ACCIÓN TERAPÉUTICA
El principio activo de PROGRAF es tacrolimus; macrólido con una potente actividad inmunomoduladora tanto "in vitro" en como "in vivo". Estudios experimentales indican que tacrolimus inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, principales responsables del rechazo de injertos. PROGRAF suprime la activación de las células T, la proliferación de linfocitos B dependientes de los linfocitos T (helpers), la formación de linfoquinas como las interleuquinas 2 y 3 y el gamma interferón, así como también, la expresión del receptor para la interleuquina 2. Los efectos de tacrolimus parecen estar mediados por la unión a una proteína citosólica (FKBP), responsable de la acumulación intracelular del compuesto. Estudios realizados en animales y en la especie humana han demostrado que PROGRAF es capaz de prevenir y revertir el rechazo de injertos, tras la realización de un trasplante de hígado, riñón o corazón. Otros estudios también han demostrado que PROGRAF inhibe la reacción injerto vs. huésped prolongando el tiempo de supervivencia del huésped.
INDICACIONES
Inmunosupresión primaria en individuos receptores de trasplantes alogénicos de hígado y riñón. Rechazo del injerto alogénico de hígado, riñón o corazón, resistente al tratamiento inmunosupresor convencional. Tratamiento de la enfermedad injerto vs. huésped post-trasplante de médula ósea.
INTERACCIONES
Los datos clínicos sobre las interacciones de la droga son limitados. La administración concomitante de PROGRAF con drogas potencialmente nefrotóxicas puede favorecer la insuficiencia renal mediante un efecto aditivo o sinérgico. Entre estas drogas se incluyen: aminoglucósicos, amfotericina B, cisplatino y ciclosporina. El tratamiento con PROGRAF en asociación con sustancias potencialmente neurotóxicas, tales como el ganciclovir o el aciclovir, puede incrementar la neurotoxicidad de cada una de ellas. En los pacientes con riesgo de hipercalemia deben evitarse los diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio u otros agentes que aumentan los niveles de potasio sérico para evitarla. El tacrolimus es ampliamente metabolizado a nivel hepático a través del sistema enzimático del citocromo P-450 microsomal. Por otra parte, esta droga puede tener un efecto inductor o inhibitorio sobre estas enzimas, siendo especialmente amplio y poderoso su efecto inhibitorio sobre el citocromo P-450 3A. Esto tiene particular importancia para la administración concomitante con drogas que se metabolizan por este sistema enzimático. Asimismo, las drogas que inhiben el complejo enzimático del citocromo P-450 pueden incrementar los niveles sanguíneos o plasmáticos del tacrolimus como resultado de la disminución en su metabolización. Por el contrario, las drogas inductoras de estas enzimas incrementan la metabolización de tacrolimus disminuyendo los niveles sanguíneos o plasmáticos de estas drogas. Las drogas que pueden aumentar los niveles sanguíneos del tacrolimus son: diltiazem, nifedipina, nicardipina, verapamilo, mibefradil, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, bromocriptina, cimetidina, claritromicina, ciclosporina, danazol, eritromicina, metilprednisolona, metoclopramida. Las drogas que pueden disminuir los niveles sanguíneos del tacrolimus son: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina. Durante el tratamiento con PROGRAF las vacunaciones pueden ser menos eficaces y debe evitarse el uso de vacunas en base a microorganismos vivos atenuados como aquellas para sarampión, parotiditis urliana, rubéola, poliomielitis, fiebre amarilla, fiebre tifoidea y BCG. Embarazo y lactancia: PROGRAF no debe ser administrado durante el embarazo, por lo tanto, antes de iniciarse el tratamiento debe descartarse la posibilidad de embarazo. Las pacientes deben ser advertidas sobre los riesgos del embarazo mientras reciben tacrolimus. En estudios sobre animales (ratas y conejos) se ha demostrado teratogenicidad con dosis tóxicas para la madre. Datos preclínicos y clínicos (humanos) indican que esta droga es capaz de atravesar la placenta y aparece en la leche materna. Por tal motivo, se recomienda a las madres no amamantar mientras reciben la droga.
PRECAUCIONES FARMACÉUTICAS
PROGRAF cápsulas se encuentran envasadas en blisters de 10 cápsulas dentro de una cubierta protectora de aluminio. Las cápsulas deben ser almacenadas en un lugar seco y a temperatura ambiente (15-30°C); una vez abierta la cubierta de aluminio, éstas permanecen estables durante 3 meses al ser almacenadas en las condiciones indicadas.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
El tratamiento con PROGRAF requiere un cuidadoso control mediante el empleo de unidades equipadas y provistas de recursos médicos y de laboratorio entre otros. La prescripción de la droga y las modificaciones en la terapia inmunosupresora deberán ser realizadas exclusivamente por médicos con experiencia en este tipo de terapias y en el control de pacientes trasplantados. Se recomienda el inicio de la administración oral de PROGRAF de manera precoz. En algunos pacientes con trasplante hepático se comenzó el tratamiento directamente por la vía oral, administrando el contenido de la cápsula diluido en agua a través de una sonda nasogástrica. Controles seriados de las concentraciones de la droga deben realizarse durante el período temprano post-trasplante y posterior a cada ajuste de la dosis en el período terapéutico de mantenimiento, a cada uno de los cambios en el régimen inmunosupresor y al inicio de la administración concomitante de otras drogas que pueden modificar las concentraciones sanguíneas de PROGRAF (véanse 'Interacciones'). La frecuencia de estos controles deben establecerse según las condiciones del paciente. Dada la prolongada vida media de PROGRAF, no son necesarias las mediciones diarias de niveles sanguíneos de la droga. La comparación de las concentraciones entre la bibliografía publicada y las concentraciones de los pacientes debe realizarse cuidadosamente teniendo amplios conocimientos de los métodos de ensayo empleados, puesto que existen diferentes ensayos para medir las concentraciones de tacrolimus en sangre y plasma. PROGRAF no debe administrarse en asociación con ciclosporina, ya que puede aumentar la vida media de esta última y favorecer la producción de efectos tóxicos (ej: nefrotóxicos) por acción sinérgica y/o aditiva. Por tal motivo, PROGRAF o la ciclosporina deben ser suspendidos por lo menos 24 hs. Previas al inicio del tratamiento con la otra droga. Antes de la administración de PROGRAF, se recomienda controlar los niveles de ciclosporina en sangre. El momento oportuno para iniciar el tratamiento con PROGRAF debe basarse en los niveles de ciclosporina en sangre y en las condiciones clínicas del paciente. La administración de PROGRAF puede retrasarse en presencia de niveles elevados de ciclosporina, por ej. en pacientes con insuficiencia renal. Asimismo, después del cambio de drogas debe continuarse con el control de los niveles de ciclosporina ya que la depuración de la ciclosporina puede estar alterada. PROGRAF puede producir nefrotoxicidad y neurotoxicidad cuando es administrado en altas dosis. En pacientes con trasplante hepático la nefrotoxicidad se ha observado hasta el 40% de los pacientes que recibieron la droga. Ello se evidenció de manera temprana posterior al trasplante por elevaciones en la creatinina plasmática y disminución en la diuresis. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser vigilados, dado que puede requerir una disminución en la dosis. En los pacientes que persisten con elevaciones de la creatinina plasmática y no responden a los ajustes de las dosis, deberá considerarse la posibilidad de cambiar el tipo de terapia inmunosupresora. La administración de tacrolimus y otras drogas nefrotóxicas deben realizarse con cautela. En dos estudios clínicos en pacientes con trasplante renal se reportaron manifestaciones de neurotoxicidad en aproximadamente el 55% de los casos. Estas incluyeron temblor, cefalea, alteraciones en la función motora y sensorial y en el estado mental. El temblor y la cefalea se asociaron con concentraciones sanguíneas elevadas de tacrolimus y respondieron a los ajustes posológicos. El coma y el delirio también se asociaron con este estado. Convulsiones se observaron tanto en adultos como en niños. Ante evidencias de neurotoxicidad se recomienda controlar al paciente, si la intensidad es severa o empeora durante el curso del tratamiento, debe considerarse el ajuste posológico del régimen inmunosupresor. En investigaciones clínicas se ha informado hipercalemia leve a severa entre el 10 y 44% de los pacientes tratados con tacrolimus por trasplante hepático. La aparición de este trastorno puede requerir tratamiento. Durante los primeros meses posteriores al trasplante debe realizarse el control de los siguientes parámetros: presión arterial, ECG, estado visual, niveles de glucosa en sangre, electrolitos (particularmente potasio), creatinina, uremia, diuresis, parámetros hematológicos, pruebas de coagulación y pruebas de funcionamiento hepático y renal. En caso de observar cambios clínicamente relevantes, debe considerarse el ajuste de la dosis del inmunosupresor. Durante el tratamiento con tacrolimus se ha informado cardiomiopatía hipertrófica en pacientes con concentraciones constantes en sangre mayores a 25 ng/mL, siendo por lo general, reversible al reducir la dosis o al suspender la droga. La mayoría de los casos informados han sido de niños de 5 años de edad o menores. Los factores que pueden contribuir sobre el riesgo a padecerla incluyen la preexistencia de una enfermedad cardíaca, hipertensión arterial, sobrecarga hídrica, el uso de corticoides y disfunción hepática y/o renal. Se recomienda el control de la función cardiovascular mediante ecocardiografía; en caso de aparición de anormalidades, debe considerarse la posibilidad de una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con PROGRAF. Se han informado trastornos linfoproliferativos asociados con el virus Epstein-Barr (EBv) en pacientes inmunosuprimidos por trasplantes de órganos. Los riesgos para estos trastornos impresionan mayores en los niños inmunosuprimidos o que luego de un tratamiento inmunosupresor prolongado con otros agentes cambiaron por PROGRAF. Ello se debe a que se encuentran con riesgo aumentado a presentar infección por el virus Epstein-Barr. Dado que la sobre-inmunosupresión del sistema inmunológico puede incrementar la susceptibilidad a infecciones, PROGRAF no debería asociarse a otro agente inmunosupresor con excepción de corticoesteroides. Los pacientes que han cambiado por la terapia de rescate con PROGRAF no deben recibir concomitantemente tratamiento antilinfocítico. Se ha informado que niños muy pequeños (<2 años) EBv sero-negativos, tienen un riesgo mayor para desarrollar trastornos linfoproliferativos. Por tal motivo, en este grupo de pacientes, debe determinarse el perfil serológico para el EBv previo al tratamiento con tacrolimus. Aquellos pacientes que presenten trastornos visuales y/o neurológicos deben evitar conducir vehículos u operar maquinarias peligrosas.
PRESENTACIONES
PROGRAF Cápsulas 0,5 mg: Envase conteniendo 50 cápsulas.
PROGRAF Cápsulas 1 mg: Envase conteniendo 100 cápsulas.
PROGRAF Cápsulas 5 mg: Envase conteniendo 50 cápsulas.
PROGRAF Inyectable 5 mg x 1 ml. Envase conteniendo 1 ampolla.
PHARMA INVESTI DE CHILE S. A.
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SOBREDOSIS
La experiencia con sobredosis es limitada. En los estudios de toxicidad aguda, subaguda, crónica y farmacológica en animales, los principales órganos afectados por una sobredosis de PROGRAF fueron el riñón, el páncreas (ratas y mandriles), los ojos (rata), el aparato gastrointestinal y el corazón (perro y conejo). Las experiencias clínicas tempranas con dosis iniciales de inducción 2-3 veces mayores que las recomendadas actualmente, sugirieron que los síntomas de sobredosis pueden incluir intolerancia a la glucosa, trastornos renales, neurológicos, cardíacos, hipercalemia e hipertensión. La inmunosupresión marcada puede aumentar el riesgo de infecciones severas. No se dispone de ningún antídoto específico para el tacrolimus, por lo tanto, en los casos de sospecha de sobredosificación debe indicarse tratamiento sintomático. Debido a la baja hidrosolubilidad y a la alta afinidad de unión con los eritrocitos y las proteínas plasmáticas, el tacrolimus no es dializable; no se disponen datos sobre hemoperfusión. En casos de intoxicación oral puede ser de ayuda el lavado gástrico y/o el uso de sustancias adsorbentes como el carbón activado.