ONICIT

Solución inyectable

(PALONOSETRÓN )

Otros antieméticos y antinauseosos (A4A9)

INTRUCCIONES DE USO/MANIPULACIÓN

Lave el catéter de infusión con solución salina normal antes de y después de la administración de ONICIT. ONICIT no debe ser mezclado con otros medicamentos.

POBLACIONES ESPECIALES

Ancianos: El análisis farmacocinético y los datos de seguridad y eficacia clínica de la población no demostraron diferencias entre los pacientes con cáncer de 65 ó más años de edad y los pacientes más jóvenes (de 18 a 64 años).

No es necesario efectuar un ajuste de dosis en estos pacientes.

Raza: La farmacocinética del palonosetrón intravenoso fue caracterizada en 24 sujetos japoneses sanos en el rango de dosis de 3 a 90 ug/kg. La depuración corporal total fue 25% más alta en los sujetos japoneses en comparación con los sujetos de raza blanca. no obstante no se requiere un ajuste de la dosis. La farmacocinética de palonosetrón en los individuos de raza negra no ha sido adecuadamente caracterizada.

Insuficiencia renal: La insuficiencia renal leve a moderada no afecta significativamente los parámetros farmacocinéticos de palonosetrón. La exposisicón sistémica total aumetó aproximadamente un 28% en los pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con los sujetos sanos. No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con cualquier grado de deterioro renal.

Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática no afecta significativamente la depuración corporal total de palonosetron en comparación con los sujetos sanos. No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con cualquier grado de deterioro hepático.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Posología para adultos: La dosis recomendada de ONICIT es de 0,25 mg administrados como una única dosis aproximadamente 30 minutos antes del iinicio de la quimioterapia. No se recomienda repetir la administración de ONICIT en el lapso de siete días dado que no se ha evaluado la seguridad y eficacia de la dosificación frecuente (en días consecutivos o alternos) en pacientes.

Uso en pacientes geriátricos y en pacientes con insuficiencia de la función renal o hepática: No se recomienda un ajuste de la dosis.

Posología para pacientes pediátricos: No se ha establecido una dosis intravenosa recomendada para pacientes pediátricos (menores de 18 años).

Administración: ONICIT debe ser infundido por vía intravenosa en el lapso de 30 segundos.

INTRUCCIONES DE USO/MANIPULACIÓN

Lave el catéter de infusión con solución salina normal antes de y después de la administración de ONICIT. ONICIT no debe ser mezclado con otros medicamentos.

POBLACIONES ESPECIALES

Ancianos: El análisis farmacocinético y los datos de seguridad y eficacia clínica de la población no demostraron diferencias entre los pacientes con cáncer de 65 ó más años de edad y los pacientes más jóvenes (de 18 a 64 años).

No es necesario efectuar un ajuste de dosis en estos pacientes.

Raza: La farmacocinética del palonosetrón intravenoso fue caracterizada en 24 sujetos japoneses sanos en el rango de dosis de 3 a 90 ug/kg. La depuración corporal total fue 25% más alta en los sujetos japoneses en comparación con los sujetos de raza blanca. no obstante no se requiere un ajuste de la dosis. La farmacocinética de palonosetrón en los individuos de raza negra no ha sido adecuadamente caracterizada.

Insuficiencia renal: La insuficiencia renal leve a moderada no afecta significativamente los parámetros farmacocinéticos de palonosetrón. La exposisicón sistémica total aumetó aproximadamente un 28% en los pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con los sujetos sanos. No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con cualquier grado de deterioro renal.

Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática no afecta significativamente la depuración corporal total de palonosetron en comparación con los sujetos sanos. No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con cualquier grado de deterioro hepático.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Posología para adultos: La dosis recomendada de ONICIT es de 0,25 mg administrados como una única dosis aproximadamente 30 minutos antes del iinicio de la quimioterapia. No se recomienda repetir la administración de ONICIT en el lapso de siete días dado que no se ha evaluado la seguridad y eficacia de la dosificación frecuente (en días consecutivos o alternos) en pacientes.

Uso en pacientes geriátricos y en pacientes con insuficiencia de la función renal o hepática: No se recomienda un ajuste de la dosis.

Posología para pacientes pediátricos: No se ha establecido una dosis intravenosa recomendada para pacientes pediátricos (menores de 18 años).

Administración: ONICIT debe ser infundido por vía intravenosa en el lapso de 30 segundos.

CONSERVACIÓN: Conservar a una temperatura controlada de 20 a 25 ºC.

Se permiten excursiones a una temperatura de 15 a 30 ºC.

Proteger del congelamiento.

Proteger de la luz. Mantener fuera del alcance de los niños.

MERCK SHARP & DOHME I.A. CORP.

Sanchez Fontecilla 310 P. 8 Comuna Las Condes Telf.: 350-0100
Email: cristobal_bravo@merck.com

www.msdchile.cl

CONTRAINDICACIONES

ONICIT está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga o a cualquiera de sus componentes.

DESCRIPCIÓN

ONICIT Solución Inyectable es una solución estéril, transparente, incolora, apirógena, isotónica y tamponada para inyección intravenosa.

Cada frasco ampolla de 5 ml de ONICIT SOLUCIÓN INYECTABLE contiene: 0,25 mg de palonosetrón base como clorhidrato.

Ingredientes inactivos: Manitol, edetato disódico, citrato trisódico dihidratado. Ácido cítrico monohidratado, agua para inyección para administración endovenosa.

El pH de la solución es 4.5 a 5.5.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHICULOS Y UTILIZAR MAQUINARIAS

No se han llevado a cabo estudios para evaluar los efectos sobre la capacidad para conducir vehiculos y usar maquinarias.

REACCIONES ADVERSAS

En los ensayos clínicos para prevención de la náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia moderada o altamente emetogénica, 1374 pacientes adultos recibieron palonosetron. Las frecuencia y severidad delas reacciones adversas fueron similares con ONICIT y ondansetron o dolasetron. A continuación se presenta una lista de todas las reacciones adversas comunicadas por 2% de los pacientes de estos ensayos. Cardiovasculares: 1% taquicardia no sostenida, bradicardia, hipotensión, 1% hipertensión, isquemia miocárdica, extrasístoles, taquicardia sinusal, arritmia sinusal, extrasístoles supraventriculares y prolongación del QT. En mucho casos, la relación con ONICIT no fue clara.

USO DURANTE EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo-efectos teratogénicos: Se han realizado estudios teratológicos en ratas con dosis orales de hasta 60 mg/kg/día (1894 veces la dosis intravenosa recomendada en humanos en base a la superficie corporal). y en conejos con dosis orales de hasta 60 mg/kg/día (3789 veces la dosis intravenosa recomendada en humanos en base a la superficie corporal).

Sin embargo no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en seres humanos el palonosetrón debe ser utilizado durante el embarazo sólo si resulta estrictamente necesario.

Uso durante la lactancia: No se sabe si el palonosetron se excreta en la leche humana.

Dado que muchas drogas se excretan en la leche humana y debido al potencial para producir reacciones adversas severas en los lactantes y al potencial tumorigénico demostrado por el palonosetrón en los estudios de carcinogenicidad en ratas, se debe decidir si se discontinúa la lactancia o la medicación, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

FARMACOLOGÍA CLINICA

Propiedades físicas y químicas: El clorhidrato de palonosetrón es un polvo cristalino de color blanco a casi blanco. Es altamente soluble en agua, soluble en propilenglicol y ligeramente soluble en etanol y 2-propanol. Químicamente el clorhidrato de palonosetrón es: clorhidrato de (3aS)-2-(S)-1- Azabiciclo (2.2.2.)oct-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1-oxo-1 Hbenz(de) isoquinolina. La fórmula empírica es C19H24N2O-HCL, con un peso molecular de 332,87. El clorhidrato de palonosetrón existe como un único isómero.

Farmacodinamía: El palonosetrón es un antagonista selectivo del receptor 5-HT3 con una fuerte afinidad de unión por este receptor y poca o ninguna afinidad por otros receptores.

La quimioterapia de cáncer puede asociarse con una alta incidencia de náuseas y vómitos, particularmente cuando se utilizan ciertos agentes como el cisplatino. Los receptores 5-HT3 están localizados periféricamente en las terminaciones nerviosas del vago y centralmente en la zona quimiorreceptora gatillo del área postrema. Se cree que los agentes quimioterapéuticos provocan náuseas y vómitos a través de la liberación de serotonina por parte de las células enterocromafínicas del intestino delgado, y que la serotonina liberada activa luego los receptores 5-HT3 localizados en las vías vagales aferentes dando inicio al reflejo del vómito. Los efectos del palonosetrón sobre la presión arterial, la frecuencia cardíaca y los parámetros electrocardiográficos (ECG), incluyendo el intervalo QTc,fuerón comparables a los del ondansetron y el dolasetron en los ensayos clínicos. En estudios no clínicos el palonosetrón demostró capacidad para bloquear los canales iónicos que intervienen en la despolarización y repolarización ventricular y prolongar la duración del potencial de acción. En los ensayos clínicos, la relación dosis- respuesta con el intervalo QTc no ha sido completamente evaluada.

Farmacocinética: Luego de la administración intravenosa de palonosetrón a sujetos sanos y pacientes con cáncer, la declinación inicial de las concentraciones plasmáticas es seguida de una eliminación lenta del organismo. Los valores promedio de la concentración plasmática máxima (Cmax)y del área bajo la curva de concentración - tiempo (AUC0-x)en general son proporcionales a la dosis en el rango posológico de 0,3 a 90 ug/kg en los sujetos sanos y en los pacientes con cáncer. Con posterioridad a la administración de una única dosis IV de palonosetrón de 3ug/kg (ó 0,21 mg/70kg) a seis pacientes con cáncer, se estimó que la concentración plasmática máxima media.

Distribución: El palonosetrón tiene un volumen de distribución de alrededor de 8,3+-2,5 l7kg.

Aproximadamente el 62% del palonosetrón se liga a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo: El palonosetrón se elimina a través de múltiples vías y aproximadamente el 50% de la dosis se metaboliza dando lugar a dos metabolitos primarios: el N-óxido-palonosetron y el 6-S-hidroxi-paolonosetrón. Cada uno de estos metabolitos presenta menos del 1% de la actividad antagonista del receptor 5-Ht3 del palonosetrón. Los estudios de metabolismo in vitro has sugerido que CYP2D6, y en menor grado CYP3A y CYP1A2, intervienen en el metabolismo del palonosetrón. Sin embargo, los parámetros farmacocinéticos clínicos no muestran diferencias signisficativas entre los metabolizadores lentos o rápidos de sustratos de CYP2D6. Eliminación: Luego de la administración de una dosis intravenosa de 10 ug/kg de (14C)- palonosetrón, aproximadamente el 80% de la dosis se recuperó en la orina dentro de las 144 horas, representando el palonosetron aproximadamente el 40% de la dosis administrada. En sujetos sanos, la depuración corporal total de palonosetrón fue de 160 +- 35mL/h/kg y la depuración renal fue de 66,5 +- 18,2 mL/h/kg. La vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 40 horas.

Estudios clínicos: En tres estudios clínicos de Fase 3 y uno de Fase 2, se estudió la eficacia de la dosis única de palonosetrón en inyección para prevenir tanto la náusea y el vómito agudo como tardío inducidos por la quimioterapia moderada o altamente emetogénica. En estos estudios doble ciego, se evaluaron las tasas de respuesta completa (ausencia de episodios doble ciego, se evaluaron las tasas de respuesta completa (ausencia de espisodios eméticos y la no utilización de medicación de rescate) y otros parámetros de eficacia, por lo menos durante 120 horas después de la administración de la quimioterapia. También se evaluaron la seguridad y la eficacia del palonosetron en cursos repetidos de quimioteraopia.

Quimioterapia moderadamente emetogénica: En dos estudios doble ciego de Fase 3, en los que se incuyeron 1,132 pacientes, se comparó el efcto de una dosis única IV de la ONICIT con una dosis única IV de ondansetrón (estudio 1) o dolasetrón (estudio 2) administrada 30 minutos antes de la quimioterapia moderadamente emetogénica, incluyendo carboplatino, cisplatino 50 mg/m2, ciclofosfamida 1500 mg/m2, doxorrubicina 25 mg/m2, epirubicina, irinotecan y metotrexato 250 mg/m2. En el estudio 1 no hubo admministración profiláctica de corticosteroides concomitantes y estos se administraron únicamente en 4-6% de los pacientes del estudio 2. La mayoría de los pacientes en estos estudios fueron mujeres (77%), de raza blanca (65%) que no habian recibido quimioterapia previa (54%). La edad promedio fue de 55 años.

Quimioterapia altamente emetogénica: En un estudio doble ciego, de dosis escalada de Fase 2 se evaluó la eficacia de la administración de una dosis única IV de palonosetron de 0.3 a 90 ug/kg (equivalente a una dosis fija de 0.1 mga 6 mg) en 161 pacientes adultos con cáncer, que no habían recibido quimioterapia previa y que recibieron quimioterapia altamente emetogénica (cisplatino 70 mg/m2 o ciclofosfamida 1,100 mg/m2). No hubo administración profiláctica de corticosteroides concomitantes. El análisis de los datos de este estudio indica que la dosis de 0,25 mg es la dosis mínima efectiva para prevenir la náusea y el vómito agusdos inducidos por la quimioterapia altamente emetogénica. En un estudio doble ciego de Fase 3, en el que participaron 667 pacientes, se comparó la dosis úinica IV de ONICIT con una dosis úinica IV de ondansetro (estudio 3) administrada 30 minutos antes de la quimioterapia altamente emetogénica incluyendo cisplatino 60 mg/m2, ciclofosfamida 1500 mg/m2 y dacarbazina 67% de los pacientes recibieron coadministración profiláctica de corticosteroides antes de la quimioterapia. De los 667 pacientes, 51% fueron mujeres 60% de raza blanca, y 59% no habian recibido quimioterapia previa. La edad promedio fue de 52 años. Resultados de Eficacia: En estudios de Fase 3 se evaluó la actividad antiemética de la ONICIT durante la fase aguda (0-24 horas) (tabla 1), la fase tardía (24-120 horas) (tabla 2), y fase global (0-120 horas) (tabla 3) posterior a la quimioterapia. Estos estudios muestran que la ONICIT es eficaz para la prevención de la náusea y el vómito agudos asociados con el curso inicial y los cursos repetidos de quimioterapia del cáncer, moderada y altamente emetogénica. En el estudio 3, la eficacia fue mayor cuando se administró terapia profiláctica concomitante de corticosteroides. No se ha demostrado adecuadamente la superioridad clínica de este compuesto sobre otros antagonistas del receptor 5-HT3 en la fase aguda. Estos estudios muestran que la ONICIT es eficaz para la prevención de la náusea y el vómito tardío asociados con el curso inicial y los cursos repetidos de quimioterapia moderadamente emetogénica. Indicaciones: ONICIT Solución inyectable está indicado para: La prevención de las náuseas y los vómitos agudos asociados con el curso inicial, y los cursos repetidos de quimioterapia para el cáncer moderada y altamente emetogénica y la prevención de las náuseas y los vómitos tardíos asociados con el curso inicial y los cursos repetidos de quimioterapia para el cáncer moderadamente emetógenica.

ACCIÓN TERAPÉUTICA

El clorhidrato de palonosetrón es un agente antiemético y antinauseoso. Se trata de un antagonista selectivo del subtipo 3 del receptor de serotonina (5-HT3) con una fuerte afinidad de unión por su receptor.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

El palonosetron se elimina del organismo a través de la excreción renal y de vías metabolicas mediadas a través de varias enzimas CYP. Estudios adicionales in vitro indicaron que el palonosetron no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 Y CYP3A4/5 (no se investigó CYP2C19) y que tampoco induce la actividad de CYP1A2, CYP2D6 o CYP3A4/5. Por lo tanto el potencial para la ocurrencia de interacciones medicamentosas clinicamente significativas con palonosetron parece ser bajo. Un estudio en voluntarios sanos con una dosis única IV de palonosetron (0,75 mg) y metoclopramida oral hasta alcanzar niveles los plasmáticos de equilibrio (10 mg cuatro veces al día), no demostró interacciones farmacocinéticas significativas. En ensayos clínicos controlados ONICIT Solución Inyectable ha sido administrado en forma segura en combinación con corticosteroides, analgésicos, antieméticos, antinauseosos, antiespasmódicos y agentes anticolinérgicos. El palonosetrón no inhibio la actividad antitumoral de los cinco agentes quimioterapéticos evaluados (cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina y mitomicina C) en miodelos tumorales en murinos.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Generales: Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han evidenciado hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos del receptor 5-HT3. Aunque el palonosetron ha sido administrado en forma segura a 192 pacientes con trastornos cardíacos preeexistentes en los estudios de Fase 3, ONICIT debe administrarse con precaucion en los pacientes que tienen o pueden desarrollar una prolongacion de los intervalos de conducción cardíaca, particularmente del QTc. Esto incluye a los pacientes con hipopotasemia o hipomagnesemia, los pacientes que reciben diuréticos conpotencial para inducir anormalidades electrolíticas, los pacientes con síndrome QT congénito, los pacientes que reciben drogas antiarrítmicas u otros fármacos que pueden dar lugar a una prolongación del QT y los pacientes tratados con altas dosis acumulativas de antraciclina.

PRESENTACIÓN: Envase conteniendo 1 frasco ampolla (0,25 mg/5ml).

SOBREDOSIS

No se conoce ningún antídoto para ONICIT la sobredosis debe ser manejada con medidas de sostén.

Cincuenta pacientes oncológicos adultos recibieron palonosetrón a la dosis de 90 ug/kg (equivalente a dosis fijas de 6 mg) como parte de un estudio de rango de dosis. Esto corresponde a aproximadamente 25 veces la dosis recomendada de 0,25 mg.