OLMETEC* PLUS TABLETAS

Tabletas

(HIDROCLOROTIAZIDA OLMESARTÁN )

Antagonistas de la angiotensina II combinados con antihipertensivos y/o diuréticos (C9D1)

INFORMACIÓN ACERCA DE SOBREDOSIS

Olmesartán medoxomilo: Existe información limitada en relación a sobredosis en humanos. Las manifestaciones clínicas más probables serán hipotensión y taquicardia; podría observarse bradicardia si ocurriera una estimulación parasimpática (vagal). Si hay hipotensión sintomática, debe iniciarse tratamiento asociado. Se desconoce si el olmesartán es dializable.

Hidroclorotiazida: Los signos y síntomas más frecuentes que se observan en la sobredosis en humanos son aquellos que se deben a la depleción electrolítica (hipocalemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación debido a la diuresis excesiva. Si se ha administrado digital, la hipocalemia puede aumentar el riesgo de aparición de arritmias cardíacas. Se desconoce si la hidroclorotiazida es dializable.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

En pacientes cuya presión arterial no se puede controlar adecuadamente con olmesartán medoxomilo o hidroclorotiazida como drogas únicas, está indicado tratarlas con la combinación de acuerdo a una dosis individual ajustada para cada caso. El efecto antihipertensivo de OLMETEC* PLUS aumenta si se aumentan las concentraciones de las sustancias activas. Dependiendo de la respuesta de la presión arterial, las dosis pueden ser tituladas en períodos de 2 a 4 semanas.

OLMETEC* PLUS debe ser administrado 1 vez al día con o sin alimentos y puede ser combinado con otros medicamentos antihipertensivos según sea necesario. La administración de más de 1 tableta por día no es recomendable.

Sustitución: OLMETEC* PLUS puede ser sustituido por sus componentes activos en forma separada. La dosis máxima diaria recomendada de olmesartán medoxomilo es de 40 mg y de hidroclorotiazida es de 50 mg.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis recomendada puede administrarse a pacientes con insuficiencia renal siempre y cuando sus clearences de creatinina sean mayores de 30 mL/min. En pacientes que tengan una insuficiencia renal mayor, es preferible usar diuréticos de asa en vez de tiazidas, por lo tanto no se recomienda el uso de OLMETEC* PLUS.

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario hacer modificación de la dosis.

POBLACIONES ESPECIALES

Pediatría: No se investigó la farmacocinética de olmesartán en pacientes menores de 18 años de edad.

Geriatría: La farmacocinética de olmesartán se estudió en los sujetos de edad avanzada (= 65 años). En general, las concentraciones plasmáticas máximas de olmesartán fueron similares en los adultos jóvenes y en los adultos de edad avanzada. En los pacientes geriátricos se observó una escasa acumulación con la administración de dosis repetidas (el AUCss-? fue 33% mayor en pacientes de edad avanzada, lo que corresponde aproximadamente a una reducción del 30% en la depuración renal).

Género: Se observaron diferencias mínimas en la farmacocinética de olmesartán en mujeres en comparación con los hombres. El AUC y la Cmax fueron 10-15% mayores en las mujeres que en los hombres.

Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones séricas de olmesartán fueron mayores en comparación con la de los individuos con función renal normal. En los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <20 mL/min), el AUC aproximadamente se triplicó después de la administración repetida. Aún no se ha estudiado la farmacocinética de olmesartán en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: Se observaron aumentos en el AUCo-oo y Cmáx en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con los valores obtenidos en los controles equivalentes con un aumento en el AUC de alrededor del 60%.

Farmacodinamia: Dosis de 2,5 a 40 mg de olmesartán medoxomilo inhiben el efecto hipertensivo de la infusión de angiotensina I. La duración del efecto inhibitorio estuvo relacionada con la dosis, hallándose que dosis de olmesartán medoxomilo >40 mg producen una inhibición >90% a las 24 horas.

Las concentraciones plasmáticas de angiotensina I y angiotensina II, Y la actividad de la renina plasmática (ARP) aumentaron con posterioridad a la administración única y repetida de olmesartán medoxomilo a individuos sanos y a pacientes hipertensos. La administración repetida de hasta 80 mg de olmesartán medoxomilo influyó mínimamente sobre los niveles de aldosterona y no tuvo efectos sobre el potasio sérico.

Hidroclorotiazida: Luego de la administración oral de hidroclorotiazida, la diuresis comienza al cabo de 2 horas logrando su máximo alrededor de las 4 horas y notándose todavía una acción al cabo de 6 a 12 horas.

INFORMACIÓN ACERCA DE SOBREDOSIS

Olmesartán medoxomilo: Existe información limitada en relación a sobredosis en humanos. Las manifestaciones clínicas más probables serán hipotensión y taquicardia; podría observarse bradicardia si ocurriera una estimulación parasimpática (vagal). Si hay hipotensión sintomática, debe iniciarse tratamiento asociado. Se desconoce si el olmesartán es dializable.

Hidroclorotiazida: Los signos y síntomas más frecuentes que se observan en la sobredosis en humanos son aquellos que se deben a la depleción electrolítica (hipocalemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación debido a la diuresis excesiva. Si se ha administrado digital, la hipocalemia puede aumentar el riesgo de aparición de arritmias cardíacas. Se desconoce si la hidroclorotiazida es dializable.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

En pacientes cuya presión arterial no se puede controlar adecuadamente con olmesartán medoxomilo o hidroclorotiazida como drogas únicas, está indicado tratarlas con la combinación de acuerdo a una dosis individual ajustada para cada caso. El efecto antihipertensivo de OLMETEC* PLUS aumenta si se aumentan las concentraciones de las sustancias activas. Dependiendo de la respuesta de la presión arterial, las dosis pueden ser tituladas en períodos de 2 a 4 semanas.

OLMETEC* PLUS debe ser administrado 1 vez al día con o sin alimentos y puede ser combinado con otros medicamentos antihipertensivos según sea necesario. La administración de más de 1 tableta por día no es recomendable.

Sustitución: OLMETEC* PLUS puede ser sustituido por sus componentes activos en forma separada. La dosis máxima diaria recomendada de olmesartán medoxomilo es de 40 mg y de hidroclorotiazida es de 50 mg.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis recomendada puede administrarse a pacientes con insuficiencia renal siempre y cuando sus clearences de creatinina sean mayores de 30 mL/min. En pacientes que tengan una insuficiencia renal mayor, es preferible usar diuréticos de asa en vez de tiazidas, por lo tanto no se recomienda el uso de OLMETEC* PLUS.

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario hacer modificación de la dosis.

POBLACIONES ESPECIALES

Pediatría: No se investigó la farmacocinética de olmesartán en pacientes menores de 18 años de edad.

Geriatría: La farmacocinética de olmesartán se estudió en los sujetos de edad avanzada (= 65 años). En general, las concentraciones plasmáticas máximas de olmesartán fueron similares en los adultos jóvenes y en los adultos de edad avanzada. En los pacientes geriátricos se observó una escasa acumulación con la administración de dosis repetidas (el AUCss-? fue 33% mayor en pacientes de edad avanzada, lo que corresponde aproximadamente a una reducción del 30% en la depuración renal).

Género: Se observaron diferencias mínimas en la farmacocinética de olmesartán en mujeres en comparación con los hombres. El AUC y la Cmax fueron 10-15% mayores en las mujeres que en los hombres.

Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones séricas de olmesartán fueron mayores en comparación con la de los individuos con función renal normal. En los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <20 mL/min), el AUC aproximadamente se triplicó después de la administración repetida. Aún no se ha estudiado la farmacocinética de olmesartán en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: Se observaron aumentos en el AUCo-oo y Cmáx en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con los valores obtenidos en los controles equivalentes con un aumento en el AUC de alrededor del 60%.

Farmacodinamia: Dosis de 2,5 a 40 mg de olmesartán medoxomilo inhiben el efecto hipertensivo de la infusión de angiotensina I. La duración del efecto inhibitorio estuvo relacionada con la dosis, hallándose que dosis de olmesartán medoxomilo >40 mg producen una inhibición >90% a las 24 horas.

Las concentraciones plasmáticas de angiotensina I y angiotensina II, Y la actividad de la renina plasmática (ARP) aumentaron con posterioridad a la administración única y repetida de olmesartán medoxomilo a individuos sanos y a pacientes hipertensos. La administración repetida de hasta 80 mg de olmesartán medoxomilo influyó mínimamente sobre los niveles de aldosterona y no tuvo efectos sobre el potasio sérico.

Hidroclorotiazida: Luego de la administración oral de hidroclorotiazida, la diuresis comienza al cabo de 2 horas logrando su máximo alrededor de las 4 horas y notándose todavía una acción al cabo de 6 a 12 horas.

ALMACENAMIENTO: OLMETEC* PLUS debe ser almacenado en su envase original y a una temperatura controlada (no más de 25 °C)

MERCK SHARP & DOHME I.A. CORP.

Sanchez Fontecilla 310 P. 8 Comuna Las Condes Telf.: 350-0100
Email: cristobal_bravo@merck.com

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CONTRAINDICACIONES

OLMETEC* PLUS está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de la medicación o a otros medicamentos derivados de las sulfonamidas; durante el embarazo o en pacientes con anuria.

DESCRIPCIÓN

Cada TABLETA de OLMETEC* PLUS contiene: 20 mg/12,5 mg; 40 mg/12,5 mg y 40 mg/25 mg de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida respectivamente.

Ingredientes inactivos: Celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, lactosa monohidratada, hidroxipropil celulosa, magnesio estearato, titanio dióxido, talco, hipromelosa, oxido de hierro amarillo, oxido de hierro rojo.

EVENTOS ADVERSOS

Olmesartán medoxomilo -hidroclorotiazida: La seguridad se ha evaluado en 1.243 pacientes hipertensos; el tratamiento en general fue bien tolerado con una incidencia de eventos adversos similar a placebo. Los eventos en general fueron leves, transitorios y no tenían relación con la dosis ni con la frecuencia. El análisis por género, edad y grupos raciales no demostró diferencias entre los pacientes tratados con OLMETEC* PLUS y los pacientes tratados con placebo. La tasa de suspensión del tratamiento debido a los eventos adversos para los pacientes hipertensos tratados con la combinación en todos los estudios fue de un 2% (25/1.243) comparado con el 2% (7/342) para los pacientes tratados con placebo.

En estudios controlados con placebo, se comunicaron los siguientes eventos adversos que ocurrieron en los pacientes tratados con OLMETEC* PLUS, los que se observaron en 2% o más de los tratados y esto ocurrió generalmente con mayor frecuencia en los pacientes tratados con OLMETEC* PLUS que en aquellos tratados con placebo, independiente de la relación con el medicamento.

Se informó de cefalea e infección del tracto urinario con una frecuencia mayor al 2%, pero fueron tanto o más frecuentes en el grupo tratado con placebo.

Otros eventos adversos que han sido comunicados con una incidencia mayor al 1%, atribuibles o no al tratamiento, son los siguientes:

• Sistema Nervioso/Psiquiátrico: Vértigo.

• Sistema digestivo: Dolor abdominal, dispepsia, gastroenteritis, diarrea.

• Hígado y sistema biliar: Aumento de las transaminasas, aumento del GGT.

• Sistema músculo esquelético: Artralgias, artritis, mialgias.

• Sistema respiratorio: Tos.

• Sistema urinario: hematuria.

• Sistema metabólico y nutricional: Hiperlipemia, aumento de la creatin fosfoquinasa, hiperglicemia.

• Piel: Rash.

• No específico: Dolor precordial, fatiga, dorsalgia, edema periférico.

El edema facial se comunicó en 2 de 1.243 pacientes que recibieron el producto.

Olmesartán medoxomilo: Los eventos adversos informados con una frecuencia mayor al 0.5%, atribuibles o no al tratamiento en más de 3.100 pacientes hipertensos tratados con monoterapia con olmesartán medoxomilo fueron taquicardia e hipercolesterolemia.

Con escasa frecuencia, luego de la introducción al mercado, se han comunicado casos de pacientes con angioedema y rabdomiolisis en algunos que estaban recibiendo olmesartán medoxomilo.

Hidroclorotiazida: Otros eventos que se han comunicado en relación a la hidroclorotiazida con o sin causalidad, aparecen en el listado siguiente:

• Sistema Nervioso/Psiquiátrico: Intranquilidad.

• Órganos de los sentidos: visión borrosa (transitoria), xantopsia.

• Sistema digestivo: Pancreatitis, ictericia (ictericia colestásica intrahepática), sialadenitis, cólicos, irritación gástrica.

• Sistema músculo esquelético: Espasmo muscular.

• Sistema hematológico: Anemia aplástica, agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica, trombocitopenia.

• Sistema urinario: Insuficiencia renal, disfunción renal, nefritis intersticial.

• Alergia e hipersensibilidad: Púrpura, fotosensibilidad, urticaria, angeitis necrotizante, (vasculitis y vasculitis cutánea), fiebre, dificultad respiratoria, incluyendo neumonitis y edema pulmonar, reacciones anafilácticas. Las reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida pueden ocurrir en pacientes con y sin una historia de alergia o asma bronquial pero son más frecuentes en pacientes asmáticos. Los diuréticos tiazídicos pueden provocar una exacerbación o activación del lupus sistémico eritematoso.

• Sistema metabólico y nutricional: Hiperglicemia, glicosuria, hiperuricemia.

• Piel: eritema multiforme (incluyendo el Síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis exfoliativa tóxica epidérmica (incluyendo la epidermolisis).

• No específico: Debilidad.

Resultado de los exámenes de laboratorio: En los estudios clínicos controlados, se asociaron con escasa frecuencia cambios de importancia clínica en los parámetros de laboratorio con la administración del OLMETEC* PLUS.

Hemoglobina y hematocrito: Una disminución de un 20% en el hematocrito se observó en el 0.4% (sólo 1 paciente) de los pacientes tratados con OLMETEC*, comparado con ningún paciente tratado con placebo. Ningún paciente requirió suspender el tratamiento debido a anemia.

Creatinina sérica y nitrógeno ureico: Aumento en la concentración de nitrógeno ureico (BUN) y creatinina sérica de más del 50% se observó en 1.3% de los pacientes. Ningún paciente debió suspender el tratamiento debido a cambios en la urea y creatinina.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacocinética

OLMETEC* PLUS: El OLMETEC* PLUS es rápida y completamente bioactivado mediante la hidrólisis del ester a olmesartán durante la absorción del tracto gastro intestinal. El olmesartán se elimina aparentemente de una manera bifásica con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 13 horas. El olmesartán demuestra una farmacocinética lineal luego de dosis únicas de hasta 320 mg y dosis múltiples de hasta 80 mg. El estado estable de las concentraciones de olmesartán se logra luego de 3 a 5 días y no hay una acumulación plasmática luego de la administración diaria.

Posterior a su administración, la biodisponibilidad absoluta de olmesartán es de aproximadamente un 26%. La concentración plasmática máxima (Cmáx) de olmesartán luego de la administración oral, se logra al cabo de 1 a 2 horas.

La biodisponibilidad absoluta de olmesartán es de aproximadamente 26%. Después de la administración oral, la concentración plasmática máxima (Cmáx) de olmesartán se alcanza en el lapso de 1 a 2 horas. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de olmesartán.

Luego de la rápida y completa conversión de olmesartán medoxomilo en olmesartán durante la absorción, virtualmente no se produce ningún paso metabólico adicional de olmesartán. La depuración plasmática total de olmesartán es de 1.3 L/h, con una depuración renal de 0.6 L/h. Aproximadamente 35 a 50% de la dosis absorbida se recupera en la orina, en tanto que el remanente se elimina en las heces, a través de la bilis.

El volumen de distribución de olmesartán es de aproximadamente 17 litros. El olmesartán presenta una elevada ligadura a las proteínas plasmáticas (99%) y no penetra en los glóbulos rojos. La ligadura proteica es constante aún a concentraciones plasmáticas de olmesartán muy superiores al rango alcanzado con las dosis recomendadas.

En ratas el olmesartán atravesó la barrera hematoencefálica en forma escasa; atravesó la barrera placentaria y se distribuyó en el feto, también se distribuyó en la leche en bajas concentraciones.

Hidroclorotiazida: Cuando las concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida han sido estudiadas durante períodos de 24 horas, la vida media varió entre 5,6 y 4,8 horas. No se metaboliza, pero se elimina rápidamente por el riñón. A lo menos 61 % de la dosis oral se elimina sin modificar luego de 24 horas. Atraviesa la barrera placentaria pero no la hematoencefálica y se excreta en la leche materna.

EFICACIA CLÍNICA

OLMETEC* PLUS: En estudios clínicos, 1.230 pacientes fueron tratados con OLMETEC* PLUS (2,5 a 40 mg de olmesartán medoxomilo y 12,5 a 25 mg de hidroclorotiazida). Estos estudios incluyeron un estudio controlado con placebo (n=502) en hipertensos moderados a leves con combinaciones de olmesartán medoxomilo (10 mg, 20 mg, 40 mg ó placebo) e hidroclorotiazida (12,5 mg, 25 mg ó placebo). El efecto antihipertensivo de la combinación sobre los valores mínimos de la presión arterial se relacionaron con la dosis de cada componente (ver tabla).

Cambios placebo ajustados en la presión sanguínea sistólica/diastólica (mmHg) medida en posición sentada.

Luego de 24 horas de una dosis única de la combinación fija de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida a 20 mg y 12,5 mg, 40 mg y 12,5 mg; ó 40 mg y 25 mg, respectivamente, se lograron reducciones en la presión arterial promedio (ajustado a placebo) de: presión diastólica de 17 a 8 mm de mercurio y sistólica de 24 a 14 mm de mercurio.

El efecto hipertensivo apareció al cabo de una semana y se observó un efecto máximo luego de 4 semanas. El efecto antihipertensivo fue independiente del género pero hubo demasiado pocos pacientes para identificar respuestas en base al origen racial o a la edad mayor o menor a 65 años. No hubo cambios significativos en la frecuencia cardiaca con la combinación en un estudio placebo controlado.

Olmesartán medoxomilo: Los efectos antihipertensivos de olmesartán se comprobaron en 7 estudios controlados con placebo con dosis que oscilaban entre 2.5 a 80 mg durante 6 a 12 semanas, en los que se comprobaron reducciones estadísticamente significativas en la presión arterial máxima y mínima. En total se estudiaron 2.693 pacientes (2.145 con olmesartán y 548 con placebo) con hipertensión esencial. El olmesartán administrado 1 vez por día redujo la presión arterial diastólica y sistólica. La respuesta estaba relacionada con la dosis, tal como se muestra en el gráfico siguiente. Una dosis de 20 mg diarios de olmesartán medoxomilo produce una presión arterial mínima en sedestación en comparación con un placebo de alrededor 10/6 mm Hg y una dosis de 40 mg/día produce una reducción de 12/7 mm Hg en la presión arterial mínima en sedestación superior a la observada con el placebo. Las dosis de olmesartán medoxomilo por encima de 40 mg exhibieron escasos efectos adicionales. El inicio del efecto antihipertensivo se produjo dentro de la primera semana y se hizo notorio después de 2 semanas.

El efecto de disminución de la presión arterial se mantuvo durante períodos de 24 horas cuando se administró olmesartán medoxomilo 1 vez al día con los ratios de presión máxima y mínima para presión sistólica y diastólica de entre un 60 y 80%. El efecto de la disminución de la presión arterial producida por olmesartán medoxomilo con y sin hidroclorotiazida logró mantenerse en pacientes tratados hasta por un período de un año. No hubo evidencia de taquifilaxis durante el tratamiento prolongado con olmesartán medoxomilo o efecto de rebote luego de la interrupción brusca de olmesartán medoxomilo al cabo de un año de tratamiento.

El efecto antihipertensivo de olmesartán medoxomilo fue similar en hombres y mujeres y en pacientes mayores y menores de 65 años de edad. El efecto fue menor en pacientes de raza negra (habitualmente una población con reninas bajas) lo cual también se ha observado con otros inhibidores de la ACE, bloqueadores de los receptores de angiotensina y betabloqueadores. El olmesartán medoxomilo logró un efecto adicional de la reducción de la presión arterial cuando se agregó hidroclorotiazida.

ACCIONES: El medoxomilo olmesartán es una prodroga que durante la absorción en el tracto gastrointestinal es hidrolizada, dando lugar a olmesartán, el compuesto biológicamente activo. El olmesartán es un antagonista selectivo de los receptores de la angiotensina II subtipo AT1.

INDICACIONES Y USO

El OLMETEC* PLUS aparece indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial. Las combinaciones a dosis fijas no están indicadas para el inicio de la terapia.

MECANISMO DE ACCIÓN

La angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I a través de una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ACE kininasa II). La angiotensina II es la principal sustancia presora del sistema renina angiotensina, con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardíaca y reabsorción renal de sodio. El olmesartán impide los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II al bloquear selectivamente la ligadura de la angiotensina II a los receptores AT1 en el músculo liso de la pared vascular, por lo tanto su acción es independiente de las vías seguidas para la síntesis de angiotensina II.

También se han encontrado receptores AT2 en otros tejidos, pero se desconoce su vinculación con la homeostasis cardiovascular. El olmesartán tiene una afinidad 12.500 veces superior por el receptor AT1 que por el receptor AT2. El bloqueo del receptor de la angiotensina II inhibe la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, pero el incremento resultante de la actividad de la renina plasmática y de los niveles de angiotensina II circulante no supera el efecto del olmesartán sobre la presión arterial. Debido a que el olmesartán medoxomilo no inhibe la ACE (kininasa II) no afecta la respuesta a la bradikinina.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico que afecta el mecanismo renal tubular de la reabsorción de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloro en cantidades aproximadamente equivalentes. Indirectamente, la acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático con el aumento subsecuente en la renina plasmática, también aumenta la secreción de aldosterona, aumentando las pérdidas urinarias de potasio y disminuye el potasio sérico. La unión renina aldosterona aparece mediada por la angiotensina II, por lo cual la coadministración de antagonistas del receptor de la angiotensina II tiende a revertir las pérdidas asociadas a potasio que se ven con este tipo de diuréticos. El mecanismo antihipertensivo de las tiazidas aún no es plenamente conocido.

USO EN PACIENTES GERIÁTRICOS: Los estudios con OLMETEC* PLUS no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años de edad para determinar si ellos tenían una respuestas diferente a aquellos sujetos con menor edad. Otra información clínica comunicada no ha identificado diferencias entre la respuesta al tratamiento entre las personas menores y los senescentes. En general la selección de la dosis para el tratamiento de los pacientes senescentes debe ser cuidadosa, habitualmente comenzando con la dosificación menor, reflejando así la mayor frecuencia de insuficiencia hepática, renal o de la función cardíaca, así como enfermedades concomitantes u otros tratamientos médicos. Tanto el olmesartán como la hidroclorotiazida se excretan principalmente por el riñón y por lo tanto, el riesgo de las reacciones tóxicas a estos medicamentos es mayor en pacientes con insuficiencia renal.

ACCIONES: El medoxomilo olmesartán es una prodroga que durante la absorción en el tracto gastrointestinal es hidrolizada, dando lugar a olmesartán, el compuesto biológicamente activo. El olmesartán es un antagonista selectivo de los receptores de la angiotensina II subtipo AT1.

INDICACIONES Y USO

El OLMETEC* PLUS aparece indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial. Las combinaciones a dosis fijas no están indicadas para el inicio de la terapia.

MECANISMO DE ACCIÓN

La angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I a través de una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ACE kininasa II). La angiotensina II es la principal sustancia presora del sistema renina angiotensina, con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardíaca y reabsorción renal de sodio. El olmesartán impide los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II al bloquear selectivamente la ligadura de la angiotensina II a los receptores AT1 en el músculo liso de la pared vascular, por lo tanto su acción es independiente de las vías seguidas para la síntesis de angiotensina II.

También se han encontrado receptores AT2 en otros tejidos, pero se desconoce su vinculación con la homeostasis cardiovascular. El olmesartán tiene una afinidad 12.500 veces superior por el receptor AT1 que por el receptor AT2. El bloqueo del receptor de la angiotensina II inhibe la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, pero el incremento resultante de la actividad de la renina plasmática y de los niveles de angiotensina II circulante no supera el efecto del olmesartán sobre la presión arterial. Debido a que el olmesartán medoxomilo no inhibe la ACE (kininasa II) no afecta la respuesta a la bradikinina.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico que afecta el mecanismo renal tubular de la reabsorción de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloro en cantidades aproximadamente equivalentes. Indirectamente, la acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático con el aumento subsecuente en la renina plasmática, también aumenta la secreción de aldosterona, aumentando las pérdidas urinarias de potasio y disminuye el potasio sérico. La unión renina aldosterona aparece mediada por la angiotensina II, por lo cual la coadministración de antagonistas del receptor de la angiotensina II tiende a revertir las pérdidas asociadas a potasio que se ven con este tipo de diuréticos. El mecanismo antihipertensivo de las tiazidas aún no es plenamente conocido.

USO EN PACIENTES GERIÁTRICOS: Los estudios con OLMETEC* PLUS no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años de edad para determinar si ellos tenían una respuestas diferente a aquellos sujetos con menor edad. Otra información clínica comunicada no ha identificado diferencias entre la respuesta al tratamiento entre las personas menores y los senescentes. En general la selección de la dosis para el tratamiento de los pacientes senescentes debe ser cuidadosa, habitualmente comenzando con la dosificación menor, reflejando así la mayor frecuencia de insuficiencia hepática, renal o de la función cardíaca, así como enfermedades concomitantes u otros tratamientos médicos. Tanto el olmesartán como la hidroclorotiazida se excretan principalmente por el riñón y por lo tanto, el riesgo de las reacciones tóxicas a estos medicamentos es mayor en pacientes con insuficiencia renal.

INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS

No se comunicaron interacciones significativas cuando se administró el OLMETEC* PLUS conjuntamente con digoxina o warfarina en voluntarios sanos. La biodisponibilidad de olmesartán no fue alterada en forma significativa cuando se coadministró con antiácidos (hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio). OLMETEC* PLUS no es metabolizado por el citocromo P450 y no tiene efectos sobre las enzimas P450. Por lo tanto, las interacciones con medicamentos que inhiben, inducen o son metabolizados por estas enzimas, no son esperables.

Hidroclorotiazida: Cuando se administra simultáneamente, los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos:

• Alcohol, barbitúricos o narcóticos: puede haber potenciación de la hipotensión ortostática.

• Medicamentos antidiabéticos (medicamentos orales e insulina): puede requerirse un ajuste de la dosis del medicamento antidiabético.

• Otros medicamentos antihipertensivos: efectos aditivos o potenciación.

• Resinas (colestiramina y colestipol): absorción de hidroclorotiazida aparece disminuida en presencia de las resinas de intercambio aniónico. Las dosis únicas de colestiramina o colestipol se ligan a la hidroclorotiazida y reducen su absorción desde el tracto gastrointestinal en un 85 y 43%, respectivamente.

• Corticoesteroides, ACTH: aumento de la depleción electrolítica, en especial hipocalemia.

• Aminas presoras (ejemplo: Norepinefrina): posible disminución de la respuesta a las aminas presoras pero no lo suficiente para evitar su uso.

• Relajantes músculo esqueléticos de tipo no depolarizante (ejemplo. Tubocurarina): posible aumento a la respuesta relajante de los relajantes musculares.

• Litio: no debe administrarse en general con diuréticos debido a que los diuréticos reducen el clearance renal de litio y potencian el mayor riesgo de toxicidad por litio.

• Medicamentos no esteroidales anti-inflamatorios: en algunos pacientes la administración de anti-inflamatorios no esteroidales puede reducir el efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos que actúan sobre el asa y disminuyen su capacidad de ahorro de potasio. Por lo tanto, al usar simultáneamente con OLMETEC*, los pacientes requieren una observación cuidadosa para determinar si se obtiene el efecto diurético esperado.

PRECAUCIONES

Morbilidad y mortalidad fetal y neonatal: Los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina angiotensina pueden causar morbilidad y mortalidad fetal cuando se administra a la mujer embarazada así como cuando se administran medicamentos diuréticos tiazídicos. Cuando se detecta un embarazo, la administración de OLMETEC* debe suspenderse lo antes posible. Como no existe experiencia clínica con su uso durante el embarazo, este medicamento aparece contraindicado durante el embarazo.

No se observaron efectos teratogénicos cuando OLMETEC* se administró a ratas preñadas a dosis orales de hasta 1.625 mg/kg/día. (122 veces la dosis máxima recomendada para uso en humanos de OLMETEC* PLUS basado en una dosificación mg/m2) o ratas preñadas a una dosis oral de 1.625 mg/kg/día (280 veces basado en una dosis mg/m2).

Hipotensión en pacientes que tienen depleción de volumen o de sal: En aquellos pacientes cuyo sistema renina angiotensina ha sido activado, como ocurre en aquellos pacientes que tienen una depleción de volumen o de sal (ejemplo: pacientes en tratamiento con altas dosis de diuréticos) puede ocurrir una hipotensión sintomática luego del inicio del tratamiento con OLMETEC* o con cualquier otro bloqueador del receptor de angiotensina. El tratamiento debe iniciarse con una observación médica cuidadosa. Si ocurre hipotensión, el paciente debe ser puesto en posición supina y si es necesario administrarle una infusión intravenosa de solución fisiológica normal. Cuando se hayan corregido las alteraciones electrolíticas y de volumen, el tratamiento habitualmente puede continuarse sin dificultades.

Una hipotensión transitoria no es una contraindicación para la continuación del tratamiento con OLMETEC* PLUS.

Insuficiencia hepática: Los diuréticos tiazídicos deben ser utilizados con precaución en pacientes que tienen una alteración de la función hepática o una enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones en el balance de líquidos y electrolíticos pueden precipitar un coma hepático.

Reacciones de hipersensibilidad: Las reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con hidroclorotiazida pueden presentarse en aquellos que tengan o no alergia o asma bronquial pero son más frecuentes en pacientes asmáticos.

Lupus eritematoso sistémico: Los diuréticos tiazídicos pueden provocar o exacerbar o activar un lupus eritematoso sistémico.

Olmesartán medoxomilo hidroclorotiazida: En estudios doble ciego con dosis variable de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida, la incidencia de hipocalemia (potasio sérico <3.4 mEq/L) en pacientes hipertensos fue de 2.1 %; la incidencia de hipercalemia (potasio sérico >5.7 mEqL) fue de 0.4%. Ningún paciente debió suspender el tratamiento debido al aumento o disminución del potasio sérico.

Hidroclorotiazida: Todos los pacientes que reciben tratamiento con diuréticos tiazídicos, deben ser observados cuidadosamente ante la posibilidad de la aparición de signos clínicos de desequilibrio de líquidos y electrolitos: hiponatremia, alcalosis hipoclorémica e hipocalemia. Debe realizarse con intervalos adecuados, una determinación de los electrolitos séricos para determinar cualquier alteración. Estas determinaciones séricas (y también determinaciones urinarias) pueden requerirse en pacientes que estén vomitando o están recibiendo líquidos parenterales. Los signos y síntomas de alerta de desbalance de líquidos y electrolitos, independiente de la causa, incluyen sequedad de la boca, sed, debilidad, letargia, somnolencia, intranquilidad, confusión mental, convulsiones, dolores musculares o cólicos, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales del tipo de la nausea y vómito.

Puede ocurrir hipocalemia, especialmente cuando la diuresis es intensa, cuando hay una cirrosis severa o luego de una terapia prolongada.

Cualquier interferencia con una adecuada ingesta de electrolitos puede contribuir a la hipocalemia. La hipocalernia puede causar arritmias cardíacas y puede también sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos del digital (por ejemplo: aumento de la irritabilidad ventricular).

Aún cuando los déficit de cloro habitualmente son leves y en forma habitual no requieren de tratamiento específico, excepto en circunstancias extraordinarias (como ocurre en la enfermedad hepática o en la enfermedad renal) puede requerirse el reemplazo de cloro para el tratamiento de la alcalosis metabólica.

Puede ocurrir hiponatremia dilusional en pacientes edematosos cuando hace mucho calor; el tratamiento adecuado es la restricción de agua, en vez de la administración de sal, excepto en circunstancias especiales cuando esta hiponatremia pone en peligro la vida. Cuando realmente hay una depleción de sal el tratamiento adecuado es de reemplazo.

Puede ocurrir hiperuricemia o precipitarse crisis de gota debido al uso de algunos medicamentos tiazídicos.

En los pacientes diabéticos, puede ser necesario ajustar las dosis de insulina o de los agentes orales hipoglicemiantes. La hiperglicemia puede ocurrir con los diuréticos tiazídicos. Por lo tanto, pueden manifestarse una diabetes mellitus que estaba latente al utilizar terapias tiazídicas.

El efecto antihipertensivo del medicamento puede aumentarse en pacientes que han sido sometidos a una simpatectomía.

Si se hace evidente una insuficiencia renal progresiva, debe considerarse discontinuar o suspender el tratamiento con diuréticos tiazídicos. El uso de diuréticos tiazídicos ha demostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio; esto puede provocar hipomagnesemia.

Las tiazidas pueden disminuir la excreción del calcio urinario y esto puede causar una elevación intermitente y leve del calcio sérico, siempre y cuando no haya otras alteraciones conocidas del metabolismo del calcio. Una elevación marcada de calcio sérico puede ser evidencia de la presencia de hiperparatiroidismo. Debe suspenderse la terapia con tiazidas antes de efectuar exámenes para evaluar la función de la paratiroides.

Pueden observarse aumentos de las concentraciones de colesterol y triglicéridos durante la terapia con tiazidas.

Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. Existe riesgo para el feto o la aparición de ictericia neonatal, trombocitopenia y las otras reacciones adversas que se han observado en adultos.

Insuficiencia de la función renal: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina angiotensina aldosterona, puede suponerse que habrá alteraciones en la función renal en las personas susceptibles que están siendo tratadas con OLMETEC* PLUS. En pacientes cuya función renal dependa de la actividad del sistema renina angiotensina aldosterona (ejemplo: en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva severa) el tratamiento con enzimas inhibitorias de la conversión de angiotensina y de los receptores agonistas de angiotensina, se ha asociado a oliguria y/o azotemia progresiva, y en un pequeño número de casos con insuficiencia renal aguda y muerte.

En estudios con inhibidores de la ACE en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal, se han informado situaciones de aumento de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico (BUN). No existe una experiencia a largo plazo con el uso de Olmetec* Plus en pacientes con estenosis uni o bilateral de la arteria renal, pero pueden anticiparse resultados semejantes. Los diuréticos tiazídicos deben ser utilizados con precaución en el caso de insuficiencia renal severa. En pacientes con enfermedad renal, las tiazidas pueden precipitar azotemia. Los efectos acumulativos del medicamento pueden observarse en pacientes que tengan insuficiencia de la función renal.

Hipotensión sintomática: Un paciente que está recibiendo OLMETEC* PLUS debe ser informado de la posibilidad de que sufra mareos, especialmente durante los días iniciales de la terapia y debe ser informado al médico tratante. El paciente debe ser advertido que si ocurre un síncope, el OLMETEC* PLUS debe suspenderse hasta que el médico haya sido consultado.

Todos los pacientes deben ser prevenidos sobre la importancia de tomar una cantidad adecuada de líquido, prevenirse contra la transpiración excesiva, diarrea o vómitos, todo lo cual puede provocar una caída excesiva de la presión arterial con las mismas consecuencias de mareos y posiblemente síncope.

PRESENTACIÓN: Envases conteniendo 7,14 y 28 comprimidos recubiertos.