NORPILEN XR

Comprimidos de liberación programada

(VENLAFAXINA )

Antidepresivos inhibidores de la recaptura de serotonina-noradrenalina (IRSN) (N6A5)

POSOLOGÍA

Vía oral: La dosis de venlafaxina de liberación osmótica programada usualmente recomendada es de 75 mg administrados en una sola dosis diaria. Si después de transcurridas 2 semanas la mejoría clínica no es satisfactoria la dosis de venlafaxina puede aumentarse a 150 mg 1 vez por día. En caso necesario, la dosis de venlafaxina comprimidos de liberación osmótica programada puede incrementarse hasta 225 mg 1 vez por día. Los incrementos de la dosis debe llevarse a cabo después de transcurridas 2 semanas o más y nunca antes de transcurridos 4 días. La dosis recomendada se basa en los resultados de ensayos clínicos en los que venlafaxina de liberación prolongada fue administrada principalmente 1 vez por día en dosis de 75 a 225 mg. Con la dosis de 75 mg se observó actividad antidepresiva después de 2 semanas de tratamiento. Venlafaxina comprimidos de liberación prolongada debe administrarse con alimentos 1 vez por día, aproximadamente a la misma hora de la mañana o la tarde. Cada comprimido debe deglutirse entero con líquido y no debe ser fragmentado, triturado ni diluido en agua. Cambio de comprimidos convencionales a comprimidos de liberación osmótica programada. Los pacientes deprimidos que recibe dosis terapéuticas de venlafaxina convencional pueden pasar a un tratamiento con venlafaxina de liberación osmótica programada con la dosis equivalente más cercana (mg/día); por ejemplo de un tratamiento de 37.5 mg de venlafaxina 2 veces/día puede pasarse al tratamiento con 75 mg de venlafaxina de liberación osmótica programada 1 vez por día. Sin embargo, es posible que sean necesarias correcciones individuales de las dosis.

Trastornos depresivos: La dosis inicial es de 75 mg/día, la misma debe ser administrada en una sola toma, aproximadamente a la misma hora, con agua, durante las comidas. En algunos casos puede ser conveniente iniciar el tratamiento administrando 37.5 mg/día durante 4 a 7 días para permitir que el paciente se habitúe al tratamiento. Según la tolerabilidad y efecto clínico, esta dosis podrá ser incrementada a 150 mg/día en una sola toma. Si fuese necesario, puede aumentarse posteriormente a 225 mg/día en una sola toma. En pacientes con cuadros depresivos de mayor severidad, puede requerirse un aumento de dosis de hasta 375 mg/día, aunque la experiencia con formas de liberación osmótica programada con venlafaxina en este nivel de dosis es limitada. Cuando se incremente la dosis, cada aumento no debe superar 75 mg/día y debe ser realizado en intervalos no menores de 4 días durante 2 semanas. Cuatro días es el tiempo necesario en la mayoría de los pacientes, para alcanzar el estado estacionario de venlafaxina y odv en el plasma. En el tratamiento de la depresión, la actividad del medicamento se hace evidente con dosis de 75 mg/día, luego de 2 semanas de iniciada la administración.

Trastornos de ansiedad generalizada: En la mayoría de los pacientes, la dosis inicial de venlafaxina comprimidos recubiertos de liberación osmótica programada es de 75 mg en una sola toma. En algunos casos puede ser conveniente comenzar con 37.5 mg 1 vez por día, durante 4 a 7 días, para permitir que el paciente se habitúe al tratamiento antes de incrementar la dosis a 75 mg/día en una sola toma. En ausencia de respuesta, la dosis puede incrementarse hasta un máximo de 225 mg por día, efectuando los incrementos a razón de 75 mg por día, por vez en intervalos no menores a 4 días.

Dosificación en pacientes con disfunción renal y/o hepática: Los pacientes con disfunción renal y/o hepática deben ser tratados con dosis más bajas de venlafaxina. En estos subgrupos de pacientes puede ser necesario iniciar el tratamiento con venlafaxina comprimidos convencionales. En los pacientes con un índice de filtración glomerular (ifg) menor de 30 ml/min. Se encuentra indicada una reducción de la dosis del 50%. En caso de insuficiencia hepática más severa deberá considerarse una mayor reducción de la dosis.

Dosificación en pacientes de edad avanzada: No es necesario efectuar correcciones de las dosis en pacientes de edad avanzada solamente por la edad. Sin embargo, al igual que con cualquier otro agente antidepresivo, el tratamiento de pacientes de edad avanzada requiere cautela. Una vez individualizada la dosis se recomienda extrema cuidado con cada incremento ulterior.

Interrupción del tratamiento: Cuando se debe interrumpir un tratamiento con venlafaxina comprimidos de liberación osmótica programada en dosis de 150 mg/día administrado durante más de 1 semana se recomienda reducir gradualmente las dosis a fin de minimizar el riesgo de síntomas de abstinencia. En el caso de pacientes tratados con venlafaxina comprimidos de liberación osmótica programada durante 6 semanas o más, la dosis debe reducirse gradualmente durante un período de 1 semana.

COMPOSICIÓN

Comprimidos 75 mg:

Cada COMPRIMIDO DE LIBERACIÓN OSMÓTICA PROGRAMADA contiene: Venlafaxina 75 mg.

Comprimidos 150 mg:

Cada COMPRIMIDO DE LIBERACIÓN OSMÓTICA PROGRAMADA contiene: Venlafaxina 150 mg.

CONTRAINDICACIONES: Venlafaxina esta contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco y en todos aquellos que concomitantemente estén tratados con inhibidores de la monoaminaoxidasa (imao). Hipertensión o enfermedades cardiovasculares severas. Manía, convulsiones o trastornos neurológicos (incluye retardo mental). Insuficiencia renal o hepática severa.

DESCRIPCIÓN: La depresión es un trastorno afectivo o del ánimo, que se manifiesta con síntomas mentales y somáticos, de alta frecuencia llegando a afectar al 6-10% de la población, comprometiendo a todos los grupos etarios con una prevalencia que aumenta con los años. El esquema de tratamiento depende de la severidad, constituyendo los antidepresivos uno de los elementos terapéuticos claves. Venlafaxina (norpilen) constituye una nueva clase de antidepresivos, con un perfil neurofarmacológico que difiere de los antidepresivos tricíclicos inhibiendo la recaptación de serotonina y noradrenalina. Estudios in vitro, han evidenciado que venlafaxina inhibe la recaptación de serotonina (5ht) y de noradrenalina (na), inhibiendo en forma débil la recaptación de dopamina. Su potencia como inhibidor de la recaptación de serotonina es 5 veces la actividad inhibitoria de la recaptación de noradrenalina.

Prácticamente no tiene ninguna afinidad por los receptores colinérgicos, histamínicos H1 y adrenérgicos.

REACCIONES ADVERSAS

Efectos sobre el SNC: Electroencefalogramas realizados en 16 voluntarios adultos revelaron que venlafaxina administrada en dosis única de 12.5; 25 o 50 mg produjo cambios significativos en la actividad cerebral comparada con placebo. Estos cambios indujeron reducción del poder absoluto, con un aumento en la actividad delta/theta y actividad beta, y atenuación de la actividad alfa. Investigaciones psicométricas y psicofisiológicas demostraron una significativa mejoría dosis-dependiente en la atención, concentración, memoria, actividad motora fina, reacción de cumplimiento de tiempo y vigilia con venlafaxina comparada con placebo y sin efectos significativos en los procesos de reformación cognitiva en humanos.

Efectos cardiovasculares: La mayoría de los estudios clínicos han reportado que venlafaxina no está asociada con efectos adversos sobre el sistema cardiovascular. Puede causar sólo un modesto aumento de la presión arterial. Si se compara con los tricíclicos, la venlafaxina es mejor tolerada y no produce convulsiones, ni cambios significativos en el pulso, ni de la presión sanguínea, ni hipotensión ortostática. Igualmente la sedación y los efectos anticolinérgicos son menos frecuentes comparados con los tricíclicos. Los efectos adversos más frecuentemente informados con venlafaxina, con una baja incidencia (3%) encontrados en ensayos clínicos controlados incluyen náuseas, cefalea, insomnio, somnolencia, sequedad de boca, vértigos, constipación, astenia, sedación y nerviosismo. Otros efectos adversos incluyen anorexia, dispepsia, dolor abdominal, ansiedad, disfunción sexual, trastornos visuales, vasodilatación, vómitos, temblor, parestesia, palpitaciones, fatiga y sudoración. También se ha observado un aumento reversible de enzimas hepáticas y alteración de la concentración de colesterol sérico (martindale, 31 th. ed. 1996).

INDICACIONES: Tratamiento de la depresión endógena y de aquellas asociadas con la ansiedad. Tratamiento del trastorno o desorden de ansiedad generalizada.

INTERACCIONES

Interacciones con alimentos y fármacos: La administración de venlafaxina comprimidos de liberación osmótica programada concomitantemente con las comidas no ejerce efectos sobre la absorción de venlafaxina ni sobre la ulterior formación de odv.

Drogas que se ligan fuertemente a las proteínas plasmáticas: La venlafaxina no se liga fuertemente a las proteínas plasmáticas; en consecuencia, la administración de venlafaxina a un paciente que recibe otras drogas con fuerte unión a proteínas no debería ocasionar un aumento en las concentraciones libres de éstas.

• Litio: Los parámetros farmacocinéticos de uno y otro fármaco no son afectados por la administración conjunta de ambos, pero debido a que el litio puede activar el mecanismo serotoninérgico, se debe actuar con precaución al administrarlos juntos.

• Haloperidol: La administración de venlafaxina concomitantemente con haloperidol, disminuyó aproximadamente en un 42% la depuración de este último, juntamente con aumento del 70% del área bajo la curva y del 88% en la concentración máxima de haloperidol.

• Diazepam: La venlafaxina no afecta la farmacocinética de diazepam ni la de su metabolito activo, desmetildiazepam, ni los efectos psicomotores y psicométricos inducidos por diazepam.

• Cimetidina: El uso concurrente de ambos fármacos debe ser controlado en forma cautelosa, por desconocerse los efectos de su interacción.

Drogas que inhiben la isoenzima del citocromo p450 inhibidores de la CYP2D6: No es necesaria la modificación de la dosis de venlafaxina cuando se administran concurrentemente.

Inhibidores de la CYP3A3/4: La administración conjunta con venlafaxina no determina riesgo significativo. Sin embargo debe evaluarse cautelosamente el uso concomitante de venlafaxina y cualquier otro agente capaz de inhibir significativamente estos sistemas.

Drogas metabolizadas por isoenzimas del citocromo p450: Dado que venlafaxina es un inhibidor relativamente débil del CYP2D6; por no afectar la actividad de los CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, no deben esperarse interacciones con fármacos metabolizados por estas isoenzimas. La administración simultánea con ihibidores de la imao puede provocar hipertermia severa y crisis convulsivas, algunas veces letales.

Drogas activas sobre el SNC: El riesgo de utilizar venlafaxina en combinación con otras drogas activas sobre el snc no ha sido evaluado sistemáticamente, excepto con litio y diazepam. Consecuentemente, se recomienda tener precaución en caso de ser necesaria la administración concomitante de venlafaxina y dichas drogas.

• Antihipertensivos e hipoglicemiantes: No se reveló incompatibilidad entre el tratamiento con venlafaxina y el tratamiento con antihipertensivos e hipoglicemiantes.

• Clozapina: La asociación con venlafaxina determinó una elevación temporal de los niveles de clozapina y la aparición de reacciones adversas, incluyendo convulsiones.

• Anticoagulantes: Cuando la venlafaxina se administró a quienes recibían terapia anticoagulante, no se informaron modificaciones en el tiempo de protrombina o el tiempo parcial de tromboplastina.

• Risperidona: La administración de venlafaxina resulta en un incremento del área bajo la curva de risperidona. A pesar de ello, la coadministración de estos fármacos no modifica significativamente el perfil total de la actividad de la risperidona y de su metabolito 9 -hidroxi-risperidona.

Tratamiento electroconvulsivo: No se han establecido los probables beneficios que se obtendrían con la combinación de una terapéutica electroconvulsiva y venlafaxina. El alcohol tampoco afecta la farmacocinética de la venlafaxina, en dosis única de 0.5 g/kg.

ADVERTENCIAS

Poblaciones especiales:

• Edad y sexo: Análisis farmacocinéticos poblacionales de 547 pacientes tratados con venlafaxina demostraron que los parámetros farmacocinéticos de la venlafaxina y la odv no eran afectados por la edad o el sexo. Después de la administración de una dósis única se observó una reducción de la depuración de odv en el orden del 20% en personas mayores de 60 años de edad; este hallazgo probablemente se debiese a la disminución de la función renal típicamente asociada con el envejecimiento. No se observó una acumulación de venlafaxina ni de odv durante el tratamiento crónico en pacientes previamente sanos. En general no se requiere correcciones de las dosis para la edad o el sexo de un paciente.

• Enfermedad hepática: En algunos pacientes con una cirrosis hepática compensada se observaron alteraciones significativas de los parámetros farmacocinéticos de la venlafaxina y la odv. La reducción del metabolismo de la venlafaxina y la eliminación de odv se asoció con un aumento de las concentraciones plasmáticas de ambas sustancias. En estos pacientes es necesario efectuar una corrección de las dosis.

• Enfermedad renal: En pacientes con un deterioro moderado a severo de la función renal se observó una reducción de la depuración total de la venlafaxina y odv y una prolongación del t. La reducción de la depuración total fue más significativa en pacientes con un índice de depuración de creatinina menor de 30 ml/min. En estos pacientes es necesario efectuar una correción de las dosis.

Toxicología:

Carcinogénesis, mutagénesis y disminución de la fertilidad: No se observaron indicios de carcinogénesis, mutagénesis ni disminución de la fertilidad en los estudios preclínicos de toxicología.

Lactancia: Los estudios realizados demostraron que la venlafaxina y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas que amamantan. No se sabe con certeza si la venlafaxina o sus metabolitos se excretan en la leche humana.

No se recomienda el uso de venlafaxina en mujeres que amamantan a sus hijos.

PRECAUCIONES: Al igual que los antidepresivos tricíclicos, venlafaxina no debe administrarse a pacientes en tratamiento con imao o, por lo menos, 14 días después de haber suspendido éstos. En pacientes con insuficiencia hepática o deterioro renal, se recomienda el uso de dosis bajas y controladas. No se recomienda el uso en embarazadas o madres en lactancia. Dadas las características de la cubierta externa del comprimido, en pacientes con estrechamiento gastrointestinal severo venlafaxina comprimidos de liberación osmótica programada debe administrarse con precaución.

Uso en niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia en individuos menores de 18 años.

Uso geriátrico: Si bien no se han observado diferencias en la efectividad o seguridad entre estos pacientes y otros más jóvenes, no puede descartarse una mayor sensibilidad en los ancianos. Debe evitarse discontinuar abruptamente el tratamiento con venlafaxina, ésta debe ser gradualmente disminuida por un período de 2 semanas. Los sujetos que requieren un grado de reflejos y estar alerta, o manejar maquinarias o vehículos, deberán ser advertidos del riesgo de desarrollar somnolencia. No se aconseja el consumo de bebidas alcohólicas durante el tratamiento. No se han observado conductas de dependencia o tolerancia en los pacientes que han recibido venlafaxina. Aunque los estudios realizados no indican una conducta que pueda conducir al abuso, el médico debe evaluar los antecedentes del paciente en cuanto a su tendencia al abuso de drogas y vigilar estrechamente los casos en sospecha para detectar uso indebido o abuso de la venlafaxina. Usese con precaución y controlar periódicamente la presión arterial en pacientes hipertensos, con infarto al miocardio reciente o con enfermedad cardíaca inestable. Al igual que otros agentes antidepresivos, venlafaxina debe utilizarse con cautela en pacientes con antecedentes de convulsiones y el tratamiento debe interrumpirse en cualquier paciente que desarrolle un estado convulsivo. Se ha detectado hipomanía o manía en una pequeña proporción de pacientes tratados con venlafaxina, de manera similar a lo que sucede con otros antidepresivos. Venlafaxina comprimidos de liberación osmótica programada debe ser utilizado cautelosamente en los pacientes con antecedentes de manía. Es inherente a la depresión la posibilidad de un intento de suicidio. El riesgo puede persistir hasta la remisión significativa del cuadro clínico. La terapéutica inicial con antidepresivos debe acompañarse con la supervisión estrecha de los pacientes en riesgo. Para reducir el riesgo de sobredosis, las prescripciones de venlafaxina comprimidos de liberación prolongada deben hacerse con la menor cantidad posible de comprimidos. La experiencia de precomercialización con la venlafaxina en pacientes con enfermedades sistémicas concurrentes es limitada. Se recomienda administrar con cautela en pacientes con enfermedades o trastornos que puedan afectar las respuestas hemodinámicas o el metabolismo. Se pueden presentar cambios en el apetito o peso.

PRESENTACIONES

Envase comprimidos 75 mg conteniendo 30 comprimidos recubiertos de liberación osmótica programada.

Envase comprimidos 150 mg conteniendo 30 comprimidos recubiertos de liberación osmótica programada.

ANDROMACO S.A.

Quilín 5273 - Peñalolen
Teléfono: 594 8000 / Fax: 510 8494
Email: info@andromaco.cl
www.andromaco.cl

PROPIEDADES

Farmacocinética: Venlafaxina se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal y se metaboliza intesamente en el hígado. Las concentraciones plasmáticas estables en estado de equilibrio de venlafaxina y odv (o-desmetilvenlafaxina) se alcanza en el curso de 3 días de tratamiento con múltiples dosis por vía oral. La venlafaxina y la odv se asociaron con parámetros farmacocinéticos lineales dentro del espectro de dosis de 75 a 450 mg/día. Los valores medios para la depuración plasmática en estado de equilibrio de la venlafaxina y la odv son de 1,3 +/- 0,6 y 0,4 +/- 0,2 l/h/kg, respectivamente; los valores aparentes de la vida media de eliminación son de 5 +/-2 y 11+/- 2 horas, respectivamente y los valores de volumen de distribución aparente (en estado de equilibrio) son de 7,5 +/- 3,7 y 5,7 +/- 1,8 l/kg, respectivamente.

• Absorción: los resultados de estudios de equilibrio de masa indican la absorción de como mínimo un 92% de una dosis oral única de venlafaxina, lo que implica una absorción de venlafaxina casi completa. Sin embargo, el metabolismo presistémico de la venlafaxina (el cual inicialmente da lugar a la formación del metabolito activo odv) reduce la biodisponibilidad absoluta de la venlafaxina al 30-60% de la dosis administrada. Después de la administración de una dosis única de venlafaxina comprimidos de liberación prolongada, el pico de la concentración plasmática se observa a las 9.0 +/-2 horas después de la toma. La vida media de eliminación plasmática de la venlafaxina, utilizando sistemas de liberación osmótica programada, está influida por la cinética de absorción, mientras que la vida media de eliminación obtenida con la administración de un comprimido de liberación rápida es de unas 5 horas, ésta resulta más prolongada luego de la administración de 1 comprimido recubierto de liberación controlada, 11.5 horas. El área bajo la curva obtenida con una administración única de venlafaxina comprimidos recubiertos de liberación osmótica programada es comparable a la de una dosis igual de una preparación galénica con venlafaxina en microgránulos de liberación controlada y a la descrita para la venlafaxina de liberación inmediata. En consecuencia, puede predecirse la misma respuesta en pacientes tratados con las formulaciones de liberación controlada, con respecto a los medicados con dosis equivalentes de formas de liberación inmediata. El grado de fijación de la venlafaxina a las proteínas plasmáticas humanas es del 27 +/- 2% en concentraciones que oscilan entre 2.5 y 2215 ng/ml, y el grado de fijación de la ovd a las proteínas plasmáticas humanas es del 30+/- 12% en concentraciones que oscilan entre 100 y 500 ng/ml. No existen riesgos de interaciones medicamentosas inducidas por la fijación proteica con la administración concomitante de la venlafaxina y otros fármacos. Después de la administración i.v. El volumen de distribución de la venlafaxina en estado de equilibrio es de 4.4 +/- 1.9 L/kg, lo que implica que la distribución de la venlafaxina supera el agua corporal total.

• Metabolismo: Después de su absorción la venlafaxina experimenta un metabolismo presistémico extensivo a nivel hepático. El principal metabolito de la venlafaxina es la odv (o-desmetilvenlafaxina), pero la venlafaxina también es metabolizada para formar n -desmetilvenlafaxina, n, o -didesmetilvenlafaxina y otros metabolitos de menor importancia. Estudios in vitro indican que la formación de ovd es catalizada por la isoenzima CYP2D6 y que la formación de n- desmetilvenlafaxina es catalizada por CYP3A3/4. Los resultados de los estudios in vitro fueron confirmados en un estudio clínicos con sujetos que son bajos metabolizadores CYP2D6. Sin embargo, a pesar de las diferencias metabólicas entre estos 2 subgrupos de sujetos, la exposición total a la suma de las especies activas (venlafaxina y odv, con una actividad comparable) fue similar en los 2 grupos de metabolizadores. En consecuencia, los bajos metabolizadores cyp2d6 pueden recibir un régimen terapéutico similar de venlafaxina comprimidos de liberación prolongada.

• Excreción: Aproximadamente un 87% de una dosis de venlafaxina se recupera en la orina en el curso de 48 horas después de la administración de una dosis única marcada con un isótopo radioactivo, ya sea en la forma de venlafaxina inalterada (5%), odv no conjugado (29%), odv conjugado (26%) u otros metabolitos inactivos de menor importancia (27%); un 92% de la dosis radioactiva se excreta en la orina en el curso de 72 horas. En consecuencia, la excreción de la venlafaxina y sus metabolitos tiene lugar principalmente por la vía renal.

SOBREDOSIFICACIÓN: La mayoría de los casos de sobredosis se deben a la ingestión de dosis más altas que las terapéuticamente recomendadas. Hubo algunos que ingirieron hasta 6.75 g y se recuperaron sin secuelas. El síntoma más común fue la somnolencia, algunas convulsiones generalizadas, taquicardia moderada. Sin embargo, se han registrado casos fatales al ingerir estas sobredosis con alcohol y/u otras drogas. El tratamiento consiste en medidas generales empleadas en el tratamiento de sobredosis de cualquier antidepresivo. Asegurar una adecuada aireación, oxigenación y ventilación. Se recomienda el monitoreo del ritmo cardíaco y de los signos vitales. También se recomiendan medidas de soporte y sintomáticas. Pueden ser consideradas la ingestión de carbón activado, inducción de emesis o lavado gástrico. Debido al importante volumen de distribución de la venlafaxina es improbable que medidas tales como la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la exsanguineotransfusión sean beneficiosas. No se conocen antídotos específicos para la venlafaxina. En el tratamiento de la sobredosis debe considerarse la posibilidad de que el paciente haya ingerido varias drogas. Ante una sobredosis de cualquier tipo se recomienda consultar un centro de toxicología.