NORDETTE

Grageas

(ETINILESTRADIOL LEVONORGESTREL )

Formulaciones monofásicas con < 50 mcg de estrógenos (G3A1)

INTERACCIONES CON PRUEBAS DE LABORATORIO Y DIAGNÓSTICAS

Efectos sobre los parámetros de laboratorio:237,238,239,240

El emplo de anticonceptivos orales combinados puede producir cambios fisiológicos que pueden reflejarse en los resultados de determinados análisis de laboratorio, tales como:

• Parámetros bioquímicos de la función hepática (disminución de la bilirrubina y fosfatasa alcalina), función tiroidea (elevación de T3 y T4 total debido al aumento de la globulina conjugadora de tiroxina [TBG], disminución de la captación de resina por la T3 libre), función suprarrenal (elevación del cortisol plasmático y de la globulina fijadora de cortisol, disminución del sulfato de dehidroepiandrosterona) y función renal (aumento de la creatinina plasmática y clearance de creatinina).239-243

• Niveles plasmáticos de las proteínas (transportadoras) tales como la transcortina y fracciones de lípidos/lipoproteínas.

• Parámetros del metabolismo de los carbohidratos.

• Parámetros de la coagulación y fibrinolisis.

• Disminución de folatos séricos.

CONTRAINDICACIONES

Los anticonceptivos orales combinados no deben ser utilizados por mujeres con alguno de los siguientes trastornos:

• Presencia o antecedentes de trombosis venosa profunda.16,17,18,19,20,21

• Presencia o antecedentes de tromboembolia22,23,24 a o cerebrovascular.25,26,27,28,29,30,31,32,33

• Enfermedad coronari.

• Valvulopatías trombogénicas.

• Trastornos trombocinéticos

• Trombofilia hereditaria o adquirida.34

• Cefalea con síntomas neurológicos focales, tales como aura.35

• Diabetes con compromiso vascular.

• Hipertensión no controlada.

• Carcinoma de mama diagnosticado o sospechado,36,37,38,39,40 o neoplasia estrógeno dependiente diagnosticada o sospechada.36,41,42,43,44

• Carcinomas o adenomas hepáticos.45,46,47,48,49,50 o enfermedad hepática activa hasta que no se haya normalizado la función hepática.

• Sangrado vaginal no diagnosticado.

• Embarazo conocido o sospechado.51,52,53,54,55

• Enfermedad ocular de origen vascular.

• Carcinoma de útero, cuello o vagina.

• Enfermedades cardiovasculares; trastornos del ritmo cardiaco capaces de generar una trombosis, vulvopatias (Verificar si es vulvopatías o valvulopatías) Hipersensibilidad a alguno de los componentes de NORDETTE®

DESCRIPCIÓN

Disponible en envase con 21 grageas de NORDETTE®, cada una de ellas compuestas de levonorgestrel 150 mcg y etinilestradiol 30 mcg.

Clase farmacológica: Clasificación Anticonceptivo Oral Combinado de estrógenos/progestágenos (AOC).

Forma farmacéutica: Grageas para uso oral.

Composición y características farmacéuticas: Etinilestradiol es un polvo cristalino e inodoro, de color blanco a blanco cremoso. Es insoluble en agua y soluble en alcohol, cloroformo, éter, aceites vegetales y soluciones acuosas de hidróxidos de álcalis.

Levonorgestrel es un polvo cristalino de color blanco e inodoro.

Es prácticamente insoluble en agua, levemente soluble en alcohol, acetona, éter y soluble en cloroformo.

Excipientes: Lactosa, almidón de maíz, polivinilpirrolidona 25, talco; estearato de magnesio; sacarosa; polivinilpirrolidona K-90, carbonato de calcio, dióxido de titanio; óxido de hierro amarillo, glicerina, cera E.

Presentación: Envase con 21 grageas de NORDETTE®

REACCIONES ADVERSAS

Los eventos adversos se detallan por categoría de frecuencia según el Consejo para la Organización Internacional de Ciencias Médicas (CIOMS):

Muy frecuentes: = 10%

Frecuentes: = 1% y < 10%

Infrecuentes: = 0,1% y < 1%

Raros: = 0,01% y < 9,1%

Muy raros: < 0,01%

Se ha asociado el empleo de anticonceptivos orales combinados con:

• Mayor riesgo de episodios tromboembólicos y trombóticos venosos y arteriales, tales como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, flebotrombosis y embolia pulmonar.

• Mayor riesgo de neoplasia cervical intraepitelial y cáncer cervical.

• Mayor riesgo de ser diagnosticada con cáncer de mama.

Véase también Advertencias y Precauciones.

EMBARAZO

Los estudios epidemiológicos extensos no revelaron un mayor riesgo de defectos congénitos en los hijos de mujeres que habían empleado anticonceptivos orales antes del embarazo.153,154,155,156,157 Tampoco demostraron efectos teratogénicos, en especial defectos cardíacos y reducción de extremidades, con el empleo accidental durante los primeros meses del embarazo (véase Contraindicaciones).153,158,159,160

LACTANCIA

Se han detectado mínimas cantidades de esteroides y/o metabolitos de los anticonceptivos en la leche materna y se han observado algunos efectos adversos en los lactantes, como por ejemplo ictericia y aumento del tamaño mamario. 161,162,163,164,165,166,167,168 Los anticonceptivos orales combinados pueden alterar la lactancia disminuyendo la cantidad y modificando la composición de la leche materna. En general, no se recomienda el empleo de anticonceptivos orales combinados durante la lactancia hasta el destete.161,169,170,171,172 (Véase también en relación al empleo posparto).

INDICACIONES

Prevención del embarazo

Tratamiento de la endometriosis (casos leves o moderados); hemorragia uterina disfuncional, incluyendo el tratamiento de emergencia de episodios agudos; dismenorrea, irregularidades menstruales.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los anticonceptivos orales combinados actúan por supresión de las gonadotrofinas.293,294,295 Si bien el mecanismo principal de esta acción es la inhibición de la ovulación, otras alteraciones incluyen cambios en el moco cervical (que aumenta la dificultad de penetración de los espermatozoides en el útero) y en el endometrio (que reduce la probabilidad de la implantación)293,294,296,297,298

INTERACCIONES

Las interacciones entre etinilestradiol (EE) y otras sustancias pueden reducir o aumentar las concentraciones séricas de EE.

La disminución de las concentraciones séricas de EE puede aumentar la incidencia de sangrado intermenstrual e irregularidades menstruales y posiblemente reducir la eficacia de los anticonceptivo orales combinados.

Durante el empleo concomitante de productos que contengan EE y sustancias que puedan inducir una disminución de las concentraciones séricas de EE, se recomienda el empleo de un método anticonceptivo no hormonal (tales como preservativos y espermicidas) además de la administración normal NORDETTE®. En caso de tratamiento prolongado con dichas sustancias, no deberá considerarse a los anticonceptivos orales combinados como el método anticonceptivo principal.

Una vez suspendidas las sustancias reductoras de las concentraciones séricas de EE, se recomienda emplear un método anticonceptivo no hormonal durante por los menos 7 días.9,10,173 Se aconseja el empleo más prolongado de anticonceptivos no hormonales tras la suspensión de sustancias inductoras de las enzimas microsomales hepáticas, que reducen las concentraciones séricas de EE.174,175,176

A veces serán necesarias varias semanas hasta la total estabilización de la inducción enzimática, según la posología, duración del tratamiento y velocidad de eliminación de la sustancia inductora.

Las siguientes sustancias pueden disminuir las concentraciones séricas de EE:

• Toda sustancia que reduzca el tiempo de tránsito gastrointestinal y, por lo tanto, la absorción de EE. 177

• Sustancias inductoras de las enzimas microsomales hepáticas, tales como rifampicina, rifabutina, barbitúricos, primidona, fenilbutazona, fenitoína, griseofulvina, topriamato, algunos inhibidores de las proteasas, modafinil.178-201

• Hypericum perforatum, también conocida como hierba de San Juan,202 y ritonavir*203 (posiblemente por inducción de las enzimas microsomales hepáticas).

• Ciertos antibióticos (ampicilina y otras penicilinas, tetraciclinas) pueden reducir la circulación enterohepáticas de los estrógenos.190,204,205,206,207,208

Las siguientes sustancias pueden aumentar las concentraciones séricas de EE:

• Atorvastatina.209

• Inhibidores competitivos de la sulfatación en la pared gastrointestinal, tales como ácido ascórbico (vitamina C).213,214

• Sustancias que inhiben a las isoenzimas 3A4 del citocromo P450, tales fluconazol y troleandomicina215,194,195,196,216,217,218,219,220 como indinavir. La troleandomicina puede aumentar el riesgo de colestasis intrahepática durante la coadministración con anticonceptivos orales combinados, 221-224

Si bien ritonavir es un inhibidor del citocromo P4503A4, el tratamiento con ritonavir ha demostrado reducir las concentraciones séricas de EE.

El EE puede interferir con el metabolismo de otros agentes mediante la inhibición de las enzimas microsomales hepáticas o la inducción de la conjugación hepática de las drogas, en especial la glucuronización y, en consecuencia, pueden aumentar (ciclosporina, teofilina, corticoides) o disminuir (lamotrigina) las concentraciones plasmáticas y tisulares.225-234 En pacientes tratadas con flunarizina, se ha observado que los anticonceptivos orales aumentan el riesgo de galactorrea.235,236 Consúltese los prospectos de las medicaciones concomitantes para identificar posibles interacciones.

ADVERTENCIAS

El hábito de fumar aumenta el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares serias en las mujeres que toman anticonceptivos orales combinados.25,26,56,57,58 Este riesgo aumenta con la edad y con la cantidad de cigarrillos que se fumen por día (en estudios epidemiológicos, 15 cigarrillos o más por día estuvo asociado con un riesgo significativamente mayor) y es más marcado en mujeres años.25,27,33,58,59,60 mayores de 35 Se deberá advertir firmemente a las fumadoras que toman anticonceptivos orales combinados que no deben fumar.

Tromboembolia y trombosis venosa y arterial: El empleo de anticonceptivos orales combinados se encuentra asociado con un mayor riesgo de episodios tromboembólicos y trombóticos venosos y arteriales.

Oracion adicional para AOC con 50 µg EE: Algunos estudios epidemiológicos indican que los anticonceptivos orales combinados con 50 µg o más de etinilestradiol pueden estar asociados con un mayor riesgo de estos episodios que los anticonceptivos orales combinados con menores dosis de etinilestradiol.

Minimizar la exposición a los estrógenos y progestágenos es estar de acuerdo con los buenos principios de la terapéutica. El régimen posológico más indicado al recetar una combinación de estrógenos y progestágenos, debe ser uno que contenga la menor cantidad posible de estrógenos y progestágenos compatible con un bajo índice de fracasos y las necesidades de cada paciente.

Tromboembolia y trombosis venosa: El empleo de anticonceptivos orales combinados aumenta el riesgo de trastornos tromboembólicos y trombóticos venosos16,17,18,19,20,21 Los episodios informados incluyen trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. Para información sobre trombosis retiniana (véase Lesiones oculares).

El riesgo de episodios tromboembólicos y trombóticos venosos es mayor con el empleo de anticonceptivos orales combinados que sin ellos. El riesgo es mayor durante el primer año de empleo de anticonceptivos orales combinados. Este aumento del riesgo es inferior al riesgo de episodios tromboembólicos y trombóticos venosos asociados con el embarazo, estimado en 60 casos por 100.000 mujeres-años de uso.61 La tromboembolia venosa es fatal en el 1-2% de los casos.

El riesgo de episodios tromboembólicos y trombóticos venosos aumenta aún más en mujeres con predisposición a la tromboembolia y trombosis venosa.62,63 Se recomienda precaución cuando se receten anticonceptivos orales combinados a mujeres con los siguientes factores de riesgo:

• Obesidad.

• Cirugía o traumatismos asociados con un mayor riesgo de trombosis.

• Parto reciente o aborto espontáneo en el segundo trimestre.

• Inmovilización prolongada.

• Mayor edad.64

Véase Contraindicaciones para otros factores de riesgo que constituyen contraindicaciones para el empleo de anticonceptivos orales combinados.

El riesgo relativo de complicaciones tromboembólicas postoperatorias es 2 a 4 nados.20,65,66,67 Elveces mayor con el empleo de anticonceptivos orales combiriesgo relativo de flebotrombosis en mujeres con factores predisponentes es el doble del que presentan las mujeres sin esos factores.62,63 Si fuera posible, los anticonceptivos orales combinados deberán suspenderse:

4 semanas antes y 2 semanas después de una cirugía programada asociada con mayor riesgo de trombosis y durante períodos de inmovilización prolongada.66,67,68

Dado que el período posparto inmediato se encuentra asociado con un mayor riesgo de tromboembolia, no se debe comenzar a tomar anticonceptivos orales combinados hasta 28 días después del parto o aborto espontáneo en el segundo trimestre.

Tromboembolia y trombosis arterial: El empleo de AOC aumenta el riesgo de trastornos tromboembólicos y trombóticos arteriales.69,70,71,72 Los episodios informados incluyen infarto de miocardio y episodios cerebrovasculares (accidente isquémico y hemorrágico, accidente isquémico transitorio73). Para información sobre trombosis retiniana (véase Lesiones oculares).

El riesgo de episodios tromboembólicos y trombóticos arteriales aumenta aún más en mujeres con factores de riesgo subyacentes.25,26,33,57,58,74

Se recomienda precaución cuando se receten anticonceptivos orales combinados a mujeres con factores de riesgo de episodios tromboembólicos y trombóticos arteriales tales como:

• Fumadoras.

• Hipertensión.

• Hiperlipidemia.

• Obesidad.

• Mayor edad.

Las usuarias de anticonceptivos orales combinados que sufran de migraña con aura) podrán estar expuestas a un mayor riesgo de ataques75,76,77

Véase Contraindicaciones para otros factores de riesgo que constituyen contraindicaciones para el empleo de anticonceptivos orales combinados.

Lesiones oculares: Se han registrado casos de trombosis retiniana con el empleo de anticonceptivos orales combinados, la cual puede causar pérdida parcial o completa de la visión.78,79,80 En presencia de signos o síntomas tales como alteraciones visuales, aparición de exoftalmia o diplopía, papiledema o lesiones retinovasculares, se deberá suspender el anticonceptivo oral combinado y evaluar inmediatamente la causa.

Presión arterial: Se ha registrado elevación de la presión arterial en mujeres que toman anticonceptivos orales combinados.81,82,83,84,85,86,87,88,89

En mujeres con hipertensión antecedentes de hipertensión o patologías relacionadas con hipertensión (incluso determinadas enfermedades renales) es preferible emplear otro método anticonceptivo. En mujeres hipertensas que decidan emplear anticonceptivos orales combinados, se recomienda estrecho monitoreo y suspensión del anticonceptivo oral combinado en caso de registrarse una elevación significativa de la presión arterial.

La hipertensión asociada con el empleo de anticonceptivos orales combinados generalmente se normalizar después de suspender el anticonceptivo oral combinado, no registrándose diferencias en la aparición de hipertensión entre las usuarias y las no usuarias. 59,82,84,87,88,90,91,92

El empleo de anticonceptivos orales combinados está contraindicado en mujeres con hipertensión no controlada (véase Contraindicaciones).

Carcinoma de mama y órganos reproductores: Algunos estudios indican que el empleo de anticonceptivos orales combinados podría estar asociado con un mayor riesgo de neoplasia cervical intraepitelial o ones de mujeres.93,94,95,96,97 cáncer cervical invasivo en algunas poblaci Sin embargo, la controversia continúa en torno al grado al que tales hallazgos puedan deberse a diferencias en la conducta sexual y a otros factores.98,99,100 En caso de hemorragia genital anormal no diagnosticada, se indican medidas diagnósticas adecuadas.101,102,103

Un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos reveló que existe un leve incremento del riesgo relativo (RR=1,24) de tener cáncer de mama diagnosticado en mujeres que emplean anticonceptivos orales combinados en comparación con las que nunca los utilizaron.104 El incremento del riesgo desaparece gradualmente en los 10 años posteriores a la suspensión de los anticonceptivos orales combinados. Estos estudios no demostraron evidencia de causalidad. El patrón observado de mayor riesgo de cáncer de mama diagnosticado puede deberse a la detección temprana del cáncer de mama en las usuarias de anticonceptivos orales combinados (debido a controles clínicos más frecuentes), a los efectos biológicos de los anticonceptivos orales combinados o a la combinación de ambos. Dado que el carcinoma de mama suele ser raro en mujeres menores de 40 años, el aumento del riesgo de cáncer de mama diagnosticado en usuarias regulares y recientes de anticonceptivos orales combinados es bajo en relación al riesgo de padecer cáncer de mama durante la vida. El cáncer de mama diagnosticado en usuarias de anticonceptivos orales combinados tiende a ser clínicamente menos avanzado que el diagnosticado en las que no los utilizan.

Neoplasia hepática/enfermedad hepática: En muy raros casos se ha asociado el empleo de anticonceptivos orales combinados con adenomas hepáticos y menos frecuente aún con carcinoma hepatoceluar45,50,105-110 El riesgo parece aumentar con la duración del empleo de anticonceptivos orales combinados.45,106 La ruptura de adenomas hepáticos puede causar la muerte debido a hemorragia intraabdominal.46,47,50

Las mujeres con antecedentes de colestasis asociada con anticonceptivos orales combinados o aquéllas con colestasis durante el embarazo suelen ser más propensas a esta afección con el empleo de anticonceptivos orales combinados. Si estas pacientes toman anticonceptivos orales combinados deberán ser sometidas a estrictos controles y, en caso de recurrencia de la enfermedad, deberá suspenderse el anticonceptivo oral combinado.

Migraña/Cefalea: La aparición o exacerbación de migrañas o desarrollo de cefalea con un nuevo patrón de recurrencia, persistencia o severidad requiere la suspensión del anticonceptivo oral combinado y la evaluación de la causa.

Las mujeres que sufran de migraña (especialmente migraña con aura) y tomen anticonceptivos orales combinados podrán estar expuestas a un mayor riesgo de ataques (véase Contraindicaciones)75,76,77

PRECAUCIONES

Examen clínico: Antes de recetar anticonceptivos orales combinados deberá realizarse una historia clínica personal y familiar completa y un examen físico completo con medición de la presión arterial.121,122 El examen físico deberá repetirse periódicamente durante el empleo de anticonceptivos orales combinados.

Efectos sobre los carbohidratos y lípidos: Se ha informado de intolerancia la glucosa en usuarias de anticonceptivos orales combinados.

Una pequeña proporción de mujeres presentarán alteraciones lipídicas mientras estén utilizando anticonceptivos orales. En mujeres con dislipidemias no controladas deberá considerarse un anticonceptivo no hormonal.126 Una pequeña proporción de usuarias de anticonceptivos orales combinados pueden presentar hipertrigliceridemia persistente.125,127,128,129 Las elevaciones de los triglicéridos plasmáticos pueden derivan en pancreatitis y otras complicaciones.130,131,132,133,134

Los estrógenos aumentan las lipoproteínas séricas de alta densidad (colesterol HDL), mientras que con muchos progestágenos se ha informado una disminución del colesterol HDL sérico.

Algunos progestágenos pueden elevar las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y, por lo tanto, dificultar el control de las hiperlipidemias. El efecto neto de un anticonceptivo oral combinado depende tanto del equilibrio alcanzado entre la dosis de estrógenos y progestágenos como del tipo y dosis absoluta del progestágeno contenido en el anticonceptivo.125,127,128,129

Deberá considerarse la proporción de ambas hormonas en la elección de un anticonceptivo oral combinado.

Se aconseja un estrecho seguimiento en aquellas mujeres tratadas por hiperlipidemia que decidan emplear anticonceptivos orales combinados.

Sangrado genital: Algunas mujeres pueden no presentar sangrado por supresión durante el intervalo [insertar —libre de comprimidos“ o — de comprimidos inactivos“]. En caso de no haberse tomado el anticonceptivo oral combinado según las indicaciones, ante la primera falta menstrual o ante la falta de 2 períodos consecutivos se deberá suspender el anticonceptivo oral combinado y utilizar un método anticonceptivo no hormonal hasta descartarse la posibilidad de embarazo.

Las mujeres que toman anticonceptivos orales combinados pueden presentar goteo/pérdidas, especialmente durante los primeros 3 meses.135,136,137,138,139 El tipo y la dosis del progestágeno puede ser mportante.137,138,139,140,141

En caso de que el sangrado se persistente o recurrente, será conveniente verificar posibles causas no hormonales y tomar las medidas diagnósticas pertinentes para descartar embarazo, infecciones, procesos malignos u otras patologías.142 Una vez excluidos los estados patológicos, oa continuación del empleo del anticonceptivo oral combinado o un cambio a otra formulación probablemente resuelva el problema.135,136,137,138,140

Algunas mujeres pueden presentar amenorrea pospíldora (posiblemente con anovulación) u oligomenorrea, especialmente si tales condiciones eran preexistentes.143,144,145

Depresión: Las mujeres con antecedentes de presión que emplean anticonceptivos orales combinados deberán ser estrechamente observadas y ante la recurrencia de depresión seria suspender la droga. Las pacientes con depresión significativa durante el empleo de anticonceptivos orales combinados deberán suspender la medicación y adoptar otro método anticonceptivo para determinar si los síntomas se encuentran relacionados con el anticonceptivo oral combinado.146,147,148,149,150

Otras precauciones: Se deberá advertir a las pacientes que este producto no protege contra la infección por HIV (SIDA) ni otras enfermedades de transmisión sexual.151,152 La diarrea y/o los vómitos pueden reducir la absorción de las hormonas disminuyendo las concentraciones séricas (véase Advertencia en casos de vómitos e Interacciones)9,10,11

DATOS FARMACÉUTICOS

Periodo de eficacia: 36 meses.

Condiciones de almacenamiento: Manténgase almacenado a no más de 25 °C.

WYETH INC.

Obispo Arturo Espinoza Campos Nº 2526, Macul

Telf.: 463-5600 Fax: 463-5710

E-mail: wychile@wyeth.com

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SOBREDOSIFICACIÓN

Los síntomas de la sobredosis de anticonceptivos orales en adultos y niños pueden incluir náuseas, vómitos, hiperestesia mamaria, mareos, dolor abdominal, somnolencia/fatiga; en las mujeres puede aparecer sangrado por supresión. No se conocen antídotos específicos para la sobredosis; en caso de ser necesario, se podrá instituir tratamiento sintomático.289,290,291,292