METALYSE

Polvo para solución inyectable

(TENECTEPLASA )

Fibrinolíticos (B1D)

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: METALYSE debe administrarse basado en el peso corporal con una dosis máxima de 10,000 unidades (50 mg) [3-8,30]. El volumen requerido para administrar la dosis correcta se puede calcular con el siguiente esquema:

peso corporal del paciente

La dosis requerida debe ser administrada como un bolo único intravenoso en aproximadamente 5 a 10 segundos [7,8].

De existir una vía intravenosa previa que sólo ha sido utilizada para la administración de suero salino 0,9% puede ser utilizada para la administración de metalyse. Al usar una vía, ésta debe ser enjuagada tras la administración de metalyse para asegurar la apropiada administración.

METALYSE no es compatible con soluciones de dextrosa.

No se debe agregar otro producto a la solución o a la vía de infusión.

Tratamiento coadyuvante [7,8]: Se debe administrar ácido acetilsalicílico (asa) y heparina tan pronto como sea posible después del diagnóstico para inhibir el proceso trombogénico [10-18].

Asa se debe administrar tan pronto como sea posible tras la aparición de síntomas de infarto agudo al miocardio y debe continuarse al menos hasta el alta hospitalaria. La dosis oral inicial recomendada es de entre 150 y 325 mg diarios. Si el paciente no puede tomar comprimidos, se debe administrar una dosis inicial de 100 - 259 intravenosa si está disponible. La dosis de asa durante los días siguientes será a discreción del médico tratante [7,8].

La heparina se debe administrar lo antes posible tras confirmar el diagnóstico de infarto agudo al miocardio y debe continuar por al menos 24 horas ajustada al peso corporal. Para pacientes de 67 kg o menos, se recomienda un bolo intravenoso inicial de no más de 4000 ui seguido inicialmente por una infusión de no más de 800 ui/hora. Para pacientes de más de 67 kg se recomienda un bolo intravenoso inicial de no más de 5000 ui seguido inicialmente de una infusión de 1000 ui/hora. Para pacientes que ya están recibiendo tratamiento con heparina, no se debe administrar el bolo inicial. La tasa de infusión se debe ajustar para mantener un aptt de 50-75 segundos (1,5 a 2,5 el tiempo control o un nivel de heparina plasmático de 0,2 a 0,5 ui/ml) [7,8].

Instrucciones de uso/manejo: METALYSE debe ser reconstituido agregando el volumen completo de agua de la jeringa pre-llenada al vial que contiene el polvo para inyección.

1. Asegúrese de elegir la concentración del vial adecuada de acuerdo al peso corporal del paciente.

2. Verifique que la tapa del vial esté intacta.

3. Saque la tapa del vial y conéctelo inmediatamente a la jeringa pre-llenada al luer lock del bioset.

4. Ponga el vial sobre una superficie firme y presione con fuerza el cuerpo de la jeringa hacia abajo hasta que sienta el "click". El clic confirma que el sistema está activado. Asegúrese que no exista goteo de fluido. Cualquier error en estos pasos pude llevar a la administración de dosis mayores a las requeridas de METALYSE.

5. Agregue el agua al vial presionando lentamente el émbolo de la jeringa hacia abajo para evitar la formación de espuma.

6. Reconstituya agitando suavemente.

7. El preparado reconstituido es una solución incolora o amarillo pálida clara. Sólo se debe usar solución clara y sin partículas.

8. Inmediatamente antes de administrar la solución, invierta el vial aún con la jeringa conectada de modo que la jeringa quede debajo del vial

9. Vierta a la jeringa el volumen apropiado de solución reconstituida de METALYSE, basada en el peso corporal del paciente.

10. Desconecta la jeringa del vial.

11. METALYSE debe ser administrado al paciente en forma intravenosa en un lapso de 10 segundos. No debe ser administrado por una línea que contenga dextrosa

12. Toda solución que no se use, debe ser eliminada.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: No almacenar a más de 30 °C. Protéjase de la luz.

Solución reconstituida

Se mantiene estable química y físicamente 24 horas a 30 °C.

Desde un punto de vista microbiológico el producto debe ser utilizado en forma inmediata después de ser reconstituido. De no ser usado inmediatamente el almacenamiento y el tiempo hasta su uso serán de responsabilidad del usuario y normalmente no será mayor a 24 horas a 2-8 °C.

COMPOSICIÓN

Cada vial contiene: Tenecteplase 50 mg (10000 unidades) 1 Jeringa pre-llenada contiene 10 ml agua para inyección.

La solución reconstituida contiene 1,000 unidades (5 mg) tenecteplase por ml.

La potencia de tenecteplase se expresa en unidades utilizando un estándar de referencia específico para tenecteplase y no es comparable con unidades utilizadas para otros agentes trombolíticos.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS [1-4,7,8]: Tenecteplase es un activador del plasminógeno fibrinoespecífico recombinante derivado del t-pa natural por modificaciones en tres lugares de la estructura proteica. Se une al componente de fibrina del trombo (coagulo) y selectivamente convierte el plasminógeno unido al trombo en plasmina que degrada la matriz de fibrina del trombo. Tenecteplase tiene mayor especificidad a plasmina y mayor resistencia a la inactivación por su inhibidor endógeno (pai-1) comparado al t-pa [29].

Tras la administración de tenecteplase se observa un consumo dosis dependiente de a2-antiplasmina (fase líquida del inhibidor de plasmina) con el subsiguiente aumento del nivel de formación sistémica de plasmina. Esta observación es consistente con el efecto esperado de activación de plasminógeno. En estudios comparativos, una reducción de menos de 15% de fibrinógeno y menos de 25% de reducción plasminógeno fue observada en sujetos tratados con la dosis máxima de tenecteplase (10,000 u correspondiente a 50 mg) mientras que alteplase produjo una reducción de aproximadamente 50% del nivel de fibrinógeno y de plasminógeno [1-4]. No se han detectado niveles clínicamente relevantes de anticuerpos a 30 días [1-4,31,32].

Los datos de patencia de estudios angiográficos fase I y II sugieren que tenecteplase administrado como un bolo intravenoso único es efectivo en disolver coágulos sanguíneos en la arteria relacionada al infarto de sujetos que experimentaron un iam en forma dosis dependiente [1,2].

Un estudio de mortalidad a gran escala (assent II) sobre aproximadamente 17,000 pacientes mostró que tenecteplase es terapéuticamente equivalente a alteplase en reducir la mortalidad (6,2% para ambos tratamientos a 30 días) y que el uso de tenecteplase se asocia a una incidencia significativamente menor de hemorragias no intracraneales (26,4% vs 28,9%, p= 0,0003). Esto se traduce en una necesidad significativamente menor de transfusiones (4,3% vs 5,5%, p= 0,0002). Las hemorragias intracraneales se produjeron con una frecuencia de 0,93% vs 0,94% para tenecteplase y alteplase respectivamente. En los 475 pacientes tratados antes de 6 horas se observa diferencia numérica a favor de tenecteplase con relación a la mortalidad a 30 días (4,3% vs 9,6%), stroke (0,4% vs 3,3%) y ich (0% vs 1,7%) [7,8,47].

EMBARAZO Y LACTANCIA: No existe experiencia con el uso de METALYSE en mujeres embarazadas. El beneficio del tratamiento debe ser evaluado contra los potenciales riesgos en caso de infarto al miocardio durante el embarazo.

No se sabe si tenecteplase pasa a la leche materna.

FARMACOCINÉTICA: Tenecteplase es una proteína recombinante administrada en forma intravenosa que activa el plasminógeno. Tenecteplase es eliminada de la circulación por unión a receptores específicos en el hígado seguido de catabolismo a péptidos menores. La unión a receptores hepáticos sin embargo, es menor comparado al t-pa resultando en una vida media prolongada. Los datos de distribución a tejidos y de eliminación fueron obtenidos en estudios con tenecteplase radiomarcado en ratas. El principal órgano al que se distribuye el tenecteplase es el hígado [33]. No se sabe si tenecteplase se une a proteínas plasmáticas en el hombre ni en que medida ello ocurriría.

Tras una administración intravenosa de un bolo único de tenecteplase en pacientes con iam, el antígeno tenecteplase muestra una eliminación bifásica del plasma. No existe relación de dosis para la eliminación en los rangos de dosis terapéuticos. La vida media dominante inicial es de 24 +/- 5,5 (media +/- ds) minutos, lo que es 5 veces más largo que para t-pa. La vida media terminal es 129 +/- 87 in y el clearance sanguíneo es 119 +/- 49 ml/in [34,35].

El aumento del peso corporal lleva a un aumento moderado del clearance de tenecteplase y el aumento de edad resulta en una leve disminución del clearance. Las mujeres presentan, en general, menor clearance que los hombres, pero esto se explica por el menor peso corporal de las mujeres en general.

Dado a que la eliminación de tenecteplase es hepática, no se espera que las disfunciones renales afecten la farmacocinética de METALYSE. Esto se comprueba con estudios realizados animales [33]. Sin embargo, no se ha estudiado en forma específica el efecto de disfunciones hepáticas y renales sobre la farmacocinética de tenecteplase.

INDICACIONES: METALYSE está indicado para el tratamiento trombolítico del infarto agudo al miocardio. El tratamiento debería iniciarse lo antes posible después del inicio de la sintomatología [7,8].

INCOMPATIBILIDADES: METALYSE es incompatible con soluciones de dextrosa.

PRESENTACIÓN: Vial con 50 mg polvo para solución inyectable + Jeringa pre-llenada con 10 ml de agua para inyectables

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SOBREDOSIS: En la eventualidad de sobredosis puede haber un aumento en el riesgo de sangrado. En caso de sangramiento severo y prolongado, se debe considerar la terapia de sustitución.

TOXICOLOGÍA: La administración de una dosis única intravenosa en ratas, conejos y perros sólo llevó en forma dosis dependiente a alteraciones reversibles en los parámetros de coagulación con hemorragias locales en el sitio de inyección, que fue considerado un efecto farmacocinético de tenecteplase [36-38]. Estudios de toxicidad a múltiples dosis en ratas y perros confirmaron las observaciones mencionadas arriba, pero la duración del estudio estuvo limitada a dos semanas por la formación de anticuerpos a la proteína humana tenecteplase, que resultó en anafilaxis [39,40].

Los datos de seguridad farmacológica en monos cynomolgus revelaron la reducción de la presión sanguínea seguido de cambios transitorios del ecg. Estos ocurrieron a dosis considerablemente superiores a las dosis clínicas [41].

Considerando la indicación y la administración de dosis única en humanos, los estudios de toxicidad reproductiva se limitó a conejos como especie sensible. Tenecteplase no indujo teratogenicidad [42,43]. La administración de dosis repetidas llevó a sangramientos con muerte secundaria de las hembras. En algunos pocos casos se observó aborto y resorción de fetos. Estos efectos no se observaron tras la administración de dosis únicas de tenecteplase.

No se espera que haya mutagenicidad ni carcinogenicidad para este tipo de proteínas recombinantes y los estudios de genotoxicidad y de carcinogenicidad no fueron necesarios.

No se observó irritación de los vasos tras la administración intravenosa, intra-arterial o paravenosa de la formulación final de tenecteplase [44-46].