LUPRON 5 MG/ML

Solución estéril

(ACETATO DE LEUPROLIDA )

Análogos citostáticos de hormonas liberadoras de gonadotropinas (L2A3)

DOSIFICACION Y ADMINISTRACION: La dosis recomendada de Acetato de Leuprolida Inyectable es 1 mg (0.2 mL) administrada como una inyección única subcutánea diaria.

El sitio de inyección debe variar periódicamente.

Guía para el uso de Acetato de Leuprolida Inyectable

1. Lave sus manos minuciosamente con agua y jabón.

2. Si utiliza una ampolla por primera vez, sacar la cubierta plástica para dejar el tapón de goma gris. Limpie el anillo de metal y el tapón de goma con una gasa con alcohol cada vez que Ud. use Acetato de Leuprolida. Chequear el líquido de la ampolla. Si no está claro o tiene partículas dentro, NO USARLO. Cambie en su farmacia por otra ampolla.

3. Saque la envoltura de la jeringa. Extraer hasta el extremo del émbolo que está marcado en 0.2 mL o la marca 20 unidades.

4. Saque la aguja y empuje la cubierta en el orificio apropiado en el área del “Daily Dose Reminder”.(Recordatorio Dosis Diaria)

5. Empujar el émbolo directo para inyectar aire en la ampolla.

6. Mantenga la aguja en la ampolla y de vuelta la ampolla hacia abajo. Asegúrese que la punta de la aguja esté en el líquido. Lentamente extraiga el émbolo, hasta que la jeringa se llene hasta el nivel 0.2 mL o hasta la marca de 20 unidades.

7. A fines de un período de dos semanas, la cantidad de Acetato de Leuprolida que quede en la ampolla será poco. Tenga especial cuidado de mantener la ampolla parada y mantener la punta de la aguja en el líquido mientras extrae el émbolo.

8. Mantenga la aguja en la ampolla y la ampolla hacia abajo, chequear las burbujas de aire en la jeringa. Si Ud. ve alguna, empuje el émbolo lentamente para enviar las burbujas de aire de vuelta a la ampolla. Mantenga la punta de la aguja en el líquido y extraiga el émbolo otra vez para llenarlo con 0.2 mL o hasta la marca 20 unidades.

9. Repita esto si es necesario para eliminar las burbujas de aire. Saque la aguja de la ampolla y deje la jeringa hacia abajo. NO TOCAR LA AGUJA O PERMITIR QUE LA AGUJA ROCE CUALQUIER SUPERFICIE.

10. Para proteger su piel, inyectar cada dosis diaria en diferentes lugares del cuerpo.

11. Escoja un sitio para colocar la inyección. Limpie el sitio de inyección con otro algodón con alcohol.

12. Sostenga la jeringa en una mano. Mantener la piel estirada, o sostenga un poco de piel con la otra mano, como le fue instruido.

13. Sostener la jeringa como si tuviera un lápiz, introduzca la aguja completa en la piel en un ángulo de 90º e inyecte el medicamento.

14. Mantenga una gasa con alcohol en la piel donde fue inyectada y saque la aguja en el mismo ángulo que fue insertada.

15. Utilice la jeringa disponible sólo una vez y deshágase de ella como le fue instruido. En el kit de Administración de Acetato de Leuprolida al paciente, viene con un área para deshechos. Las agujas arrojadas en una bolsa de basura podrían accidentalmente dañar a alguien. NUNCA DEJE JERINGAS, AGUJAS O MEDICAMENTOS CERCA DE NIÑOS.

CONTRAINDICACIONES: La Inyección de Acetato de Leuprolida está contraindicada en pacientes con conocida hipersensibilidad al acetato de leuprolida o nonapéptidos similares, ó a cualquiera de los excipientes.

Se han informado casos aislados de anafilaxis.

Acetato de Leuprolida está contraindicado en las mujeres que están o pueden llegar a estar embarazadas mientras reciben el medicamento. Cuando se administró el día seis de embarazo dosis de pruebas de 0.00024, 0.0024 y 0,024 mg/kg (1/600 a 1/6 de la dosis humana) a conejas, produjo un aumento relacionado con la dosis de mayores anormalidades fetales. Estudios similares en ratas no pudieron demostrar un aumento en las malformaciones fetales. Hubo un aumento en la mortalidad fetal y una disminución en los pesos fetales con dos dosis más altas de acetato de leuprolida en conejas y con la dosis más alta en ratas. Los efectos sobre la mortalidad fetal son consecuencias lógicas de las alteraciones en los niveles hormonales causados por esta droga. Por lo tanto, existe la posibilidad que el aborto espontáneo pueda ocurrir si la droga es administrada durante el embarazo.

Acetato de Leuprolida no debe ser administrado a pacientes con sangrado vaginal no diagnosticado.

DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLINICA

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad: Se realizó un estudio de carcinogenicidad a dos años en ratas y ratones. En ratas, un aumento relacionado con la dosis de hiperplasia pituitaria benigna y adenomas pituitarios benignos se observó en 24 meses cuando la droga se administró subcutáneamente en dosis diarias altas (0.6 a 4 mg/kg). Existió un aumento significativo pero no relacionado con la dosis de adenomas de células de los islotes pancreáticos en hembras y de adenomas de células intersticiales testiculares en machos (la incidencia más alta en el grupo de baja dosis). En ratones, no se observaron tumores o anormalidades pituitarias inducidas por acetato de leuprolida en una dosis tan alta como 60 mg/kg por dos años. Los pacientes se han tratado con acetato de leuprolida por hasta tres años con dosis tan altas como 10 mg/día y por dos años con dosis tan altas como 20 mg/día sin anormalidades pituitarias demostrables.

Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de leuprolida usando sistemas bacterianos y mamíferos. Estos estudios no proporcionaron evidencia de un potencial mutagénico.

Estudios clínicos y farmacológicos en adultos con acetato de leuprolida y análogos similares han mostrado total reversibilidad de la supresión de fertilidad cuando la droga se discontinúa después de la administración continua por hasta 24 semanas.

DESCRIPCION: El Acetato de leuprolida inyectable es un nonapéptido sintético análogo de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH o LHRH) que se encuentra en forma natural. El acetato de Leuprolida actúa como un potente inhibidor de la producción de gonadotropina y no se relaciona químicamente a los esteroides.

El nombre químico es: acetato de 5-Oxo-L-propil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil- L-arginil-N-etil-L-prolinamida (sal).

Acetato de Leuprolida es una solución acuosa, estéril que está lista para inyectar y administrarse en forma subcutánea una vez al día.

Ingredientes Activo/Inactivos: El Acetato de Leuprolida inyectable viene en un frasco-ampolla de 2.8 mL y contiene 5 mg/mL de acetato de leuprolida, cloruro de sodio para ajuste de la tonicidad, 9 mg/mL de alcohol bencílico como preservante y agua para inyectables. El pH puede haber sido ajustado con hidróxido de sodio y/o ácido acético.

DESCRIPCIÓN DE ESTUDIOS CLINICOS: Los pacientes con adenocarcinoma prostático avanzado ya sea previamente tratados, no tratados u orquiectomizados, recibieron una inyección subcutánea diaria de acetato de leuprolida de 1 mg ó 10 mg. En los pacientes previamente no tratados, los niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) se incrementaron inicialmente dando como resultado un aumento pasajero de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona). Con la administración continua de acetato de leuprolida sobre dos a cuatro semanas, el LH y el FSH cayeron y los andrógenos declinaron a niveles de orquiectomizados por el período remanente de tratamiento. Los paciente tratados previamente (hormonal) mostraron una respuesta inicial similar pero de magnitud reducida. La tasa de mejoría objetivo para los pacientes previamente no tratados Estado D2 fue 72% el que no fue estadísticamente diferente del 85% de mejoría observado en un estudio del Proyecto de Cáncer Prostático Nacional incluyendo dietilestilbestrol (DES) y orquiectomía (p<0.111). En general, también tuvo lugar una marcada mejoría subjetiva.

El pre-tratamiento con DES por siete días o la co-administración de DES con acetato de leuprolida no logró prevenir el aumento inicial de andrógenos producido por el acetato de leuprolida; sin embargo, el pre-tratamiento con DES disminuyó los niveles de andrógeno de tal manera que el aumento que ocurre luego de administrar acetato de leuprolida excedió sólo levemente los niveles pre-tratamiento.

En un estudio controlado condicional cruzado, 99 pacientes con adenocarcinoma prostático Etapa D2, inicialmente recibieron acetato de leuprolida subcutáneamente (1 mg/día) o DES (3 mg/día) y fueron cruzados con la terapia alternativa si su condición empeoraba. Ochenta y seis por ciento (86%) de los pacientes con acetato de leuprolida y 85% de los pacientes con DES tuvieron respuestas clínicas favorables. La tasa de sobrevida estimada a un año fue mayor para pacientes con acetato de leuprolida (89%) que para pacientes con DES (80%).

REACCIONES ADVERSAS: La mayoría de los efectos colaterales observados con el Acetato de Leuprolida se debe a acciones farmacológicas, específicamente, aumentos y/o disminuciones de ciertos niveles hormonales. Las reacciones adversas con la administración de Acetato de Leuprolida en humanos incluyen la exacerbación transitoria de la enfermedad (irritación) asociada con un aumento inicial de los niveles de andrógenos séricos durante la primera semana de tratamiento, irritación de la piel (enrojecimiento, hinchazón, prurito) en el sitio de inyección, bochornos e impotencia. Un aumento temporal en la creatinina plasmática ocurrió al comienzo del tratamiento con Acetato de Leuprolida en unos pocos pacientes con uropatía obstructiva. Los síntomas disminuyeron dentro de una a dos semanas con la administración continuada de Acetato de Leuprolida. Se ha informado de debilidad transitoria y parestesia en pocos pacientes, pero se desconoce la relación de estos eventos con la administración de acetato de Leuprolida.

La exacerbación potencial de signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento es una preocupación en los pacientes con metástasis vertebral y/o obstrucción urinaria, la cual, si se agrava puede llevar a problemas neurológicos o aumento de la obstrucción.

Ya que el Acetato de Leuprolida es un péptido, no relacionado con esteroides, no se han observado los efectos colaterales cardiovasculares de la administración crónica de esteroides (tales como DES.) En un estudio clínico comparativo de Acetato de Leuprolida (1 mg/día) versus DES (3 mg/día), 18 de 101 pacientes con DES discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas comparado con sólo tres de 98 pacientes con Acetato de Leuprolida. El acetato de Leuprolida se asoció con una alta incidencia de bochornos, mientras que DES se asoció con una mayor incidencia de problemas tromboembólicos, edema, náuseas y vómitos, ginecomastia y sensibilidad mamaria. Las siguientes reacciones adversas fueron informados por el 3% o más de los pacientes de cada grupo.

Menos del 3% de los pacientes informó otras reacciones adversas y su relación con el Acetato de Leuprolida se desconoce. Son los siguientes:

Vigilancia Post-Marketing: Los siguientes eventos adversos se han observado con ésta u otras formulaciones de inyección de acetato de Leuprolida. Debido a que la Leuprolida tiene múltiples indicaciones, y por esto diferentes poblaciones de pacientes, algunos de estos eventos adversos puede que no sean aplicables a cada paciente. Para una mayoría de estos eventos adversos no se ha establecido una relación de causa y efecto.

• Cuerpo como un Todo: Abdomen agrandado, astenia, escalofríos, fiebre, dolor general, dolor de cabeza, infección, inflamación, reacciones de fotosensibilidad, hinchazón (hueso temporal), ictericia

• Cardiovascular: Angina, bradicardia, arritmia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, cambios ECG/isquemia, hipertensión, hipotensión, soplo, infarto cardíaco, flebitis, émbolo pulmonar, ataque, síncope /bloqueo, taquicardia, trombosis, ataque isquémico transitorio, venas varicosas.

• Digestivo: Constipación, diarrea, boca seca, úlcera duodenal, disfagia, hemorragia gastrointestinal, molestias gastrointestinales, disfunción hepática, mayor apetito, exámenes de función hepatica anormales, náuseas, úlcera péptica, pólipos rectales, sed, vómitos.

• Endocrino: Diabetes, crecimiento de la tiroides.

• Hemático Linfático: Anemia, equimosis, linfoedema, aumento de PT, aumento de PTT, disminución de plaquetas, disminución de WBC, aumento de WBC.

• Metabólico y Nutricional: Aumento de BUN, aumento de calcio, aumento de creatinina, deshidratación, edema, hiperlipidemia (colesterol total, LDL - colesterol, triglicéridos), hiperfosfatemia, hipoglicemia, hipoproteinemia, disminución de potasio, aumento de ácido úrico, incremento de la bilirrubina

• Musculoesquelético: Espondilosis anquilosante, trastornos articulares, dolor articular, mialgia, fibrosis pélvica, fractura espinal, parálisis, síntomas similares a tenosinovitis.

• Nervioso: Ansiedad, delirios, depresión, mareos, hipoestesia, insomnio, letargo, aumento de la libido, aturdimiento, trastornos en la memoria, cambios de ánimo, nerviosismo, trastornos neuromusculares, entumecimiento, parestesia, neuropatía periférica, trastornos del sueño.

• Respiratorio: Tos, disnea, epistaxis, hemoptisis, faringitis, efusión pleural, roce pleural, neumonía, fibrosis pulmonar, infiltrado pulmonar, trastornos respiratorios, congestión sinusal.

• Piel y Apéndices: Carcinoma de piel / oído, dermatitis, piel seca, crecimiento del cabello, pérdida del cabello, nódulos duros en la garganta, pigmentación, prurito, alergia, lesiones en la piel, urticaria.

• Sentidos Especiales: Visión anormal, ambliopía, visión borrosa, ojos secos, trastornos auditivos, desórdenes oftalmológicos, trastornos del gusto, tinnitus.

• Urogenital: Espasmos vesicales, dolor mamario, sensibilidad mamaria, ginecomastia, hematuria, incontinencia, trastornos menstruales que incluyen spotting y sangrado vaginal sostenido, hinchazón peneana, trastornos del pene, dolor prostático, atrofia testicular, dolor testicular, disminución del tamaño testicular, trastornos urinarios, frecuencia urinaria, obstrucción urinaria, infección del tracto urinario, urgencia urinaria.

Se ha informado de casos aislados de anafilaxis.

Se ha informado reacciones en el sitio de inyección incluyendo dolor, inflamación, absceso estéril, endurecimiento y hematoma.

Ha habido informes muy extraños de intento o ideación de suicidio.

Como con otros agentes de esta clase, se han reportado casos muy raros de apoplejía pituitaria después de la administración inicial en pacientes con adenoma pituitario.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Ver CONTRAINDICACIONES

Lactancia Materna: Se desconoce si el Acetato de Leuprolida es excretado en la leche materna. Por consiguiente, se debe administrar con precaución a las mujeres en período de lactancia.

Teratogenicidad: Se evaluó la teratogenicidad del Acetato de Leuprolida en ratas y conejas. Las ratas preñadas recibieron diariamente inyecciones subcutáneas de solución salina ó 1, 3 ó 10 mcg/kg de Acetato de Leuprolida durante los días 6 a 15 de gestación. Los animales de los grupos de más altas dosis tuvieron un aumento de cuatro pliegues en resorciones fetales mientras que los animales en control y aquellos del grupo de dosis más baja tuvieron una incidencia similar. Todos los fetos sobrevivientes fueron normales. Las conejas preñadas recibieron diariamente inyecciones subcutáneas de solución salina ó 1, 3 ó 10 mcg/kg de Acetato de Leuprolida durante los días 6 a 18 de gestación. Los animales tratados con la droga tuvieron una incidencia más alta de resorciones fetales que los animales en control, pero todos los fetos sobrevivientes fueron normales. De este modo, el Acetato de Leuprolida demostró ser embriotóxico pero no teratogénico.

FARMACOLOGIA CLINICA

Farmacodinámica: Acetato de leuprolida, un agonista LH-RH, actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotrofinas cuando se administrasobre una base continua y en dosis terapéuticas. Estudios en animales y en seres humanos indican que después de una estimulación individual, la administración crónica de acetato de leuprolida da por resultado la supresión de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible con la discontinuación de la terapia. La administración de acetato de leuprolida ha resultado en la inhibición del crecimiento de ciertos tumores hormono-dependientes (tumores prostáticos en ratas macho Nobel y Dunning y tumores mamarios DMBA-inducidos en ratas hembras), así como la atrofia de los órganos reproductivos.

En ratas, el acetato de leuprolida es inicialmente 70 a 80 veces más potente que el GnRH natural. Sin embargo la administración repetida, inhibe la producción de testosterona y estradiol y causa la involución de los órganos reproductivos y asociados que requieren estos esteroides para el mantenimiento normal. Muchos tumores prostáticos, como la próstata normal y otros órganos del tracto reproductivo del macho, son andrógeno-dependientes. En los humanos, la administración repetida de acetato de leuprolida disminuye los niveles de andrógeno, y, por lo tanto, su uso sirve como una alternativa a la orquiectomía en el tratamiento del cáncer prostático andrógeno-dependiente.

En los seres humanos, la administración subcutánea de dosis diarias únicas de acetato de leuprolida da por resultado un aumento inicial de los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folículo estimulante (FSH), conduciendo a un aumento transitorio en los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en los varones y estrona y estradiol en las mujeres pre-menopáusicas). Sin embargo, la administración continua de acetato de leuprolida da por resultado niveles disminuidos de LH y FSH en todos los pacientes. En los varones, la testosterona está reducida a los niveles de castración o prepuberales. En las mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos están reducidos a los niveles post-menopáusicos. Estos cambios hormonales ocurren dentro de dos a cuatro semanas de la iniciación del tratamiento, y los niveles de testosterona en los pacientes con cáncer prostático se han demostrado por períodos de más de cinco años.

Farmacocinética: El acetato de Leuprolida no es activo cuando se da oralmente. La biodisponibilidad por la administración subcutánea es comparable a la de la administración intravenosa. El Acetato de Leuprolida tiene una vida media plasmática de aproximadamente tres horas.

• Distribución: El volumen medio de distribución de leuprolida luego de una administración intravenosa por bolo a voluntarios masculinos sanos fue de 27 L. La unión in vitro a las proteínas plasmáticas humanas varió de 43% a 49%.

• Metabolismo: En voluntarios masculinos sanos, un bolo de 1 mg de leuprolida administrada intravenosamente, revela que el clearance sistémico medio fue de 7.6 L/h, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente tres horas basada en un modelo de dos compartimentos.

Los estudios en animales han demostrado que la leuprolida marcada 14C se metaboliza en péptidos inactivos más pequeños, un pentapéptido (Metabolito I), tripéptidos (Metabolitos II y III) y un dipéptido (Metabolito IV). Estos fragmentos pueden ser metabolizados más tarde.

Las principales concentraciones plasmáticas de metabolito (M-I) medidas en cinco pacientes con cáncer de próstata a quienes se administró acetato de leuprolida para suspensión de depósito alcanzaron una concentración máxima dos a seis horas después de la dosificación y fueron aproximadamente 6% de la concentración máxima de la droga madre. Una semana después de la dosificación, las concentraciones medias plasmáticas M-I eran de aproximadamente un 20% de las concentraciones de leuprolida promedio.

• Excreción: Luego de la administración de Acetato de Leuprolida para Suspensión de Depósito 3.75 mg a tres pacientes, se recuperó menos de un 5% de la dosis como droga original y Metabolito M-I en la orina al cabo de 27 días.

INDICACIONES: Acetato de Leuprolida solución inyectable está indicado en el tratamiento paliativo del cáncer prostático avanzado.

En un estudio comparativo controlado de Acetato de Leuprolida 1 mg/día administrado subcutáneamente con DES (dietilestilbestrol), 3 mg/día, la tasa de sobrevida para los dos grupos fue comparable después de dos años de tratamiento. La respuesta objetiva al tratamiento fue también similar para los dos grupos.

INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS: No se han realizado estudios con base farmacocinética de interacción medicamento-medicamento con Acetato de Leuprolida. Sin embargo, debido a que el acetato de leuprolida es un péptido que se degrada primariamente por la peptidasa y no por las enzimas del citocromo P-450, como se observó en estudios específicos, y a que el medicamento sólo está unido en alrededor de 46% a las proteínas plasmáticas, no se espera que ocurran interacciones medicamentosas.

Drogas/Interacciones de Pruebas de Laboratorio: La administración de acetato de leuprolida de depósito en mujeres da como resultado la supresión del sistema gonadal-pituitario. La función normal generalmente se restituye durante los tres meses luego que se discontinúa el tratamiento de acetato de leuprolida. Por lo tanto, las pruebas de diagnóstico de funciones gonadales y gonadotrópicas de la pituitaria durante el tratamiento y por hasta tres meses después de la discontinuación de acetato de leuprolida de depósito pueden ser engañosas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Puede ocurrir un empeoramiento de síntomas y signos pre-existentes durante las primeras semanas de tratamiento.

El empeoramiento de síntomas puede contribuir a parálisis con o sin complicaciones fatales.

El uso seguro del acetato de leuprolida en el embarazo no se ha establecido clínicamente. Antes de empezar el tratamiento con acetato de leuprolida, se aconseja establecer si la paciente está embarazada. El acetato de leuprolida no es anticonceptivo. Si se requiere anticoncepción, se debe usar un método de anticoncepción no hormonal.

Densidad Mineral Osea: Pueden ocurrir cambios en la densidad mineral ósea durante cualquier estado hipoestrogénico. La pérdida de la densidad mineral ósea puede ser reversible después de la discontinuación del acetato de leuprolida.

General: Los pacientes con lesiones vertebrales metastásicas y/o con obstrucción del tracto urinario deben ser observados cuidadosamente durante las primeras semanas de la terapia (ver REACCIONES ADVERSAS).

Pacientes alérgicos al alcohol bencílico, un ingrediente del vehículo de la droga, pueden presentar síntomas de hipersensibilidad, usualmente local, en forma de eritema y endurecimiento en el sitio de inyección.

Pruebas de Laboratorio: La respuesta al Acetato de Leuprolida debe ser monitoreada midiendo los niveles plasmáticos de testosterona, así como también el antígeno prostático específico. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentan sobre el estado basal durante la primera semana, declinando de allí en adelante a niveles basales ó bajo a fines de la segunda semana de tratamiento. Los niveles de castración se alcanzaron dentro de dos o cuatro semanas y una vez logrados, se mantuvieron durante el tiempo que los pacientes recibieron las inyecciones a tiempo.

PRESENTACIÓN: Acetato de Leuprolida Inyectable es una solución estéril proporcionada en una dosis múltiple vial de 2.8 mL. Cada 0.2 mL contiene 1 mg de acetato de Leuprolida, cloruro de sodio para ajuste de tonicidad, 1,8 mg de alcohol bencílico como preservante y agua para inyectables. El pH se ajusta con hidróxido de sodio y/o ácido acético.

ABBOTT LABORATORIES DE CHILE LTDA.

Avda. El Salto 5380 - Huechuraba Telf.: 750 6000 / Fax: 7506095 - 7506096 E-mail: labo@abbott.com / www.abbott.com

SOBREDOSIFICACION: En ratas la administración subcutánea de 250 a 500 veces la dosis recomendada en humanos, expresado en base al peso corporal, originó disnea, actividad reducida, e irritación local en el sitio de inyección. No existe evidencia actualmente de que haya una contraparte clínica de este fenómeno. En los primeros estudios clínicos con dosis de Acetato de Leuprolida tan altas como 20 mg/día por hasta dos años no causaron efectos adversos, difiriendo de aquellas observadas con la dosis de 1 mg/día.