KLARICID 250 MG

Comprimidos recubiertos

(CLARITROMICINA )

Macrólidos y similares (J1F)

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: La dosis usual recomendada de claritromicina en adultos es de un comprimido de 250 mg dos veces al día. En infecciones más severas, la dosis puede ser aumentada a 500 mg dos veces al día. La duración usual de la terapia es de 6 a 14 días.

En pacientes con deterioro renal con clearance de creatinina menos de 30 mL/min, la dosis de claritromicina se debe reducir a la mitad, por ej., 250 mg una vez al día, o 250 mg dos veces al día en las infecciones más severas. El tratamiento no se debe prolongar más allá de 14 días en estos pacientes.

Dosis en pacientes con infecciones mycobacterianas: La dosis recomendada para adultos con infecciones mycobacterianas es 500 mg dos veces al día.

El tratamiento de infecciones diseminadas MAC en pacientes con SIDA se debe continuar tanto tiempo hasta se demuestre beneficio clínico y microbiológico. La claritromicina se debe usar en conjunto con otros agentes antimycobacterianos.

El tratamiento de otras infecciones mycobacterianas no-tuberculosas se debe continuar según el criterio del médico.

Dosis para profilaxis MAC: La dosis recomendada de claritromicina en adultos es 500 mg dos veces al día.

Para la erradicación de H. pylori, los regímenes de dosis recomendada son:

• Régimen Triple Terapia:

– Claritromicina 500 mg dos veces al día en conjunto con lansoprazol 30 mg dos veces al día, más amoxicilina 1000 mg dos veces al día, por diez días.

– Claritromicina 500 mg dos veces al día en conjunto con amoxicilina 1000 mg dos veces al día y omeprazol 20 mg dos veces al día, por siete a diez días.

• Regímenes Terapia Dual:

– Claritromicina 500 mg tres veces al día en conjunto con omeprazol 40 mg diarios por 14 días, seguido por omeprazol 20 mg o 40 mg diarios por un adicional de 14 días.

– Claritromicina 500 mg tres veces al día en conjunto con lansoprazol 60 mg diarios por 14 días. Más allá se puede requerir supresión ácida para completar la cicatrización de la úlcera.

ALMACENAMIENTO: Mantener los comprimidos recubiertos a temperatura ambiente a menos de 25 °C en un envase bien cerrado. Mantener alejado de la luz.

ABBOTT LABORATORIES DE CHILE LTDA.

Avda. El Salto 5380 - Huechuraba Telf.: 750 6000 / Fax: 7506095 - 7506096 E-mail: labo@abbott.com / www.abbott.com

COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Claritromicina 250 mg.

Excipientes:

• Núcleo: Croscarmelosa sódica, almidón pregelatinizado, colorante amarillo D y C N°10, laca alumínica (quinolina), dióxido de silicio coloidal (silicagel), polividona, ácido esteárico, estearato de magnesio, talco, celulosa microcristalina (avicel PH-102), celulosa microcristalina (avicel PH-101).

• Recubrimiento: Hidroxipropilmetilcelulosa 15 cps, propilenglicol, monooleato de sorbitan, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, colorante amarillo quinilina laca, vainillina, ácido sórbico, Hidroxipropilmetilcelulosa 6 cps.

CONTRAINDICACIONES: La claritromicina está contraindicada en pacientes con conocida hipersensibilidad a los antibióticos macrólidos.

La administración concomitante de claritromicina y cualquiera de las siguientes drogas está contraindicada: astemizol, cisaprida, pimozida, terfenadina y ergotamina o dihidroergotamina (ver PRECAUCIONES - Interacciones de Droga).

DESCRIPCIÓN: Claritromicina es un antibiótico macrólido semi-sintético obtenido por substitución de un grupo CH3O para el grupo hidroxilo (OH) en posición 6 del anillo lactónico de la eritromicina. Específicamente la claritromicina es 6-O-metil eritromicina A. El antibiótico es un polvo blanco a blanquecino, prácticamente inodoro, esencialmente insoluble en agua y ligeramente soluble en etanol, metanol y acetonitrilo. Su peso molecular es 747,96.

REACCIONES ADVERSAS: El perfil de seguridad de la formulación pediátrica es similar a la del comprimido de 250 mg en pacientes adultos. La Tabla 1 muestra los eventos adversos reportados en pacientes que tomaron claritromicina en estudios clínicos. Los eventos adversos de muestran por sistema corporal y frecuencia (común =1/100, <1/10).

Tabla 1. Eventos Adversos Reportados en los Estudios Clínicos de Claritromicina

Experiencia Post-Comercialización: La claritromicina se comercializa en varias formulaciones diferentes. La Tabla 2 es una compilación de reacciones adversas para todas las formulaciones incluyendo claritromicina suspensión pediátrica. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente desde una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar realmente su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición a la droga. La exposición de paciente se estima ser mayor a 1 billón de días de tratamiento paciente para claritromicina.

Tabla 2. Reacciones Adversas de la Vigilancia Post-Comercialización

Han habido informes post-comercialización de toxicidad de la colchicina con uso concomitante de claritromicina y colchicina, especialmente en los ancianos, algunos de los cuales ocurrieron en pacientes con insuficiencia renal. Se han reportado muertes en algunos de esos pacientes. (Ver INTERACCIONES DE DROGA: Colchicina y PRECAUCIONES).

Pacientes Inmunocomprometidos: En pacientes con SIDA y otros inmunocomprometidos tratados con la más alta dosis de claritromicina por largos períodos de tiempo por infecciones mycobacterianas, a menudo fue difícil distinguir eventos adversos posiblemente asociados con la administración de claritromicina de signos subyacentes a la enfermedad por VIH o enfermedad intercurrente.

En pacientes adultos, los eventos adversos más frecuentemente informados por pacientes tratados con dosis diarias totales de 1000 mg de claritromicina fueron: náuseas, vómitos, alteración del gusto, dolor abdominal, diarrea, rash, flatulencia, cefalea, constipación, trastornos de audición, elevaciones de SGOT y SGPT. Eventos adicionales de baja frecuencia incluyeron disnea, insomnio y boca seca.

En estos pacientes inmuno comprometidos las evaluaciones de los valores de laboratorio se realizaron analizando aquellos valores fuera del nivel seriamente anormal (por ej. el extremo alto o el límite bajo) para el test específico. Sobre las bases de este criterio, alrededor de 2% a 3% de estos pacientes que recibieron 1000 mg de claritromicina diariamente tuvieron niveles elevados de SGOT y SGTP seriamente anormales y glóbulos blancos y recuento de plaquetas anormalmente bajos. Un menor porcentaje de pacientes también tenía niveles elevados del BUN.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Microbiología: La claritromicina ejerce su acción antibacteriana ligándose a las sub-unidades ribosomales 50S de las bacterias susceptibles y suprimiendo la síntesis proteica.

La claritromicina ha demostrado una excelente actividad in vitro, tanto contra las cepas estándar de bacterias como de aislados clínicos. Es altamente potente contra una amplia variedad de organismos aerobios y anaerobios Gram-positivos y Gram-negativos. Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIMs) de claritromicina generalmente son una dilución log2 más potentes que las CIMs de eritromicina.

Los datos in vitro también indican que la claritromicina tiene excelente actividad contra la Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae. Es bactericida para Helicobacter pylori; esta actividad de claritromicina es mayor en pH neutro que en pH ácido. Los datos in vitro e in vivo muestran que este antibiótico tiene actividad clínicamente significativa contra mycobacterias especies. Los datos in vitro indican que Enterobacteriaceae, pseudomonas especies y otros bacilos Gram-negativos no fermentadores de lactosa no son susceptibles a claritromicina.

La claritromicina ha mostrado ser activa contra la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos tanto in vitro como en infecciones clínicas como se describe en la sección Indicaciones y Uso:

• Microorganismos Aerobios Gram-positivos

– Staphylococcus aureus

– Streptococcus pneumoniae

– Streptococcus pyogenes

– Lysteria monocytogenes

• Microorganismos Aerobios Gram-negativos

– Haemophilus influenzae

– Haemophilus parainfluenzae

– Moraxella catarrhalis

– Neisseria gonorrhoeae

– Legionella pneumophila

• Otros microorganismos

– Mycoplasma pneumoniae

– Chlamydia pneumoniae (TWAR)

• Mycobacterias

– Mycobacterium leprae

– Mycobacterium kansasii

– Mycobacterium chelonae

– Mycobacterium fortuitum

– Mycobacterium avium complex (MAC) que consisten en:

– Mycobacterium avium

– Mycobacterium intracellulare

La producción de Beta-Lactamasa no debe tener efecto en la actividad de la claritromicina.

Nota: La mayoría de las cepas de estafilococos resistentes a meticilina y oxacilina son resistentes a claritromicina.

• Helicobacter

• Helicobacter pylori

En cultivos realizados previo a la terapia, se aisló H. pylori y se determinaron los CIMs de claritromicina pre-tratamiento en 104 pacientes. De estos, cuatro pacientes tenían cepas resistentes, dos pacientes tenían cepas con susceptibilidad intermedia y 98 pacientes tenían cepas susceptibles.

Los siguientes datos in vitro están disponibles, pero su importancia clínica se desconoce. La claritromicina exhibe in vitro actividad contra la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos; sin embargo, la seguridad y efectividad de la claritromicina en el tratamiento de infecciones clínicas debido a estos microorganismos no se ha establecido en estudios clínicos adecuados y bien controlados.

• Microorganismos aerobios Gram-positivo

– Streptococcus agalactiae

– Streptococci (Grupo C, F, G)

– Streptococci grupo viridans

• Microorganismos aerobios Gram-negativo

– Bordetella pertussis

– Pasteurella multocida

• Microorganismo anaerobios Gram-positivo

– Clostridium perfringens

– Peptococcus niger

– Propionibacterium acnes

• Microorganismos anaerobios Gram-negativo

– Bacteroides melaninogenicus

– Spirochetes

– Borrelia burgdorferi

• Campylobacter

– Campylobacter jejuni

El principal metabolito de claritromicina en el hombre y otros primates es un metabolito microbiológicamente activo, 14(R)-hidroxi-claritromicina (14-OH-claritromicina). Este metabolito es tan activo o 1 a 2 veces menos activo que el compuesto padre para la mayoría de los organismos, excepto para H. Influenzae contra el cual es dos veces más activo. El compuesto padre y el 14-OH metabolito ejercen un efecto aditivo o sinergístico sobre H. influenzae in vitro e in vivo, dependiendo de las cepas bacterianas.

Se encontró que la claritromicma es dos a diez veces más activa que la eritromicina en varios modelos experimentales de infección animal. Se mostró, por ejemplo, ser más efectiva que la eritromicina en infección sistémica en ratón, absceso subcutáneo en ratón e infecciones del tracto respiratorio en ratón causadas por S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes y H influenzae. En cerdos de guinea con infección por Legionella, este efecto fue más pronunciado, una dosis intraperitoneal de 1,6 mg/kg/día de claritromicina fue más efectiva que 50 mg/kg/día de eritromicina.

Pruebas de Susceptibilidad: Los métodos cuantitativos que requieren medición de los diámetros de zona dan los estimados más precisos de susceptibilidad de las bacterias a los agentes antimicrobianos. Un procedimiento recomendado utiliza discos impregnados con 15 mcg de claritromicina para la prueba de susceptibilidad (prueba de difusión Kirby-Bauer); las interpretaciones correlacionan los diámetros de la zona de inhibición de esta prueba de disco con los valores CIM para claritromicina. Las CIMs se determinan por método de dilución agar o caldo.

Con estos procedimientos, un informe de laboratorio de "susceptible" indica que el organismo infectante probablemente responda a la terapia. Un informe de "resistente" indica que el organismo infectante probablemente no responda a la terapia. Un informe de "Susceptibilidad Intermedia" sugiere que el efecto terapéutico de la droga puede ser equívoco o que el organismo sería susceptible si se usan dosis más altas. (Susceptibilidad intermedia también se refiere a moderadamente susceptible).

Farmacocinética: La cinética de la claritromicina administrada oralmente se ha estudiado extensamente en muchas especies animales y humanos adultos. Estos estudios han mostrado que la claritromicina es inmediata y rápidamente absorbida con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 50%. Se encontró una acumulación pequeña o no pronosticada y la disposición metabólica no cambió en ninguna de las especies que siguieron con dosificación múltiple. La ingesta de alimentos inmediatamente antes de la dosis aumenta la biodisponibilidad de la claritromicina en una media de 25%. En general, este aumento es menor y debe ser de poca importancia clínica con los regímenes de dosis recomendados. La claritromicina puede así ser administrada con o sin alimento.

• In vitro: Los estudios in vitro mostraron que la unión de la claritromicina a proteínas en el plasma humano promedió alrededor de 70% en concentraciones de 0,45 a 4,5 mcg/mL. Una disminución de la unión a 41 % en 45,0 mcg/mL sugirió que los sitios de unión pueden llegar a ser saturados, pero esto ocurrió solamente en concentraciones lejos en exceso de los niveles terapéuticos de la droga.

• In vivo: Resultados de estudios en animales mostraron que los niveles de claritromicina en todos los tejidos, excepto el sistema nervioso central, fueron varias veces más altos que los niveles de droga circulante. Las concentraciones más altas fueron usualmente encontradas en el hígado y pulmón donde las proporciones tejido a plasma (T/P) alcanzaron 10 a 20.

• Sujetos normales: Con dosis de 250 mg dos veces al día, el peak de la concentración plasmática estado estable se alcanzó en dos a tres días y promedió alrededor de 1 mcg/mL para claritromicina y 0,6 mcg/mL para 14-OH-claritromicina, mientras las vidas medias de eliminación de la droga padre y el metabolito fueron tres a cuatro horas y cinco a seis horas, respectivamente. Con dosis de 500 mg dos veces al día, el Cmax estado estable para claritromicina y su metabolito hidroxilado se alcanzó con la quinta dosis. Después de la quinta y séptima dosis, el Cmax estado estable para claritromicina promedió 2,7 y 2,9 mcg/mL; su metabolito hidroxilado promedió 0,88 y 0,83 mcg/mL, respectivamente. Con un nivel de dosis de 500 mg, la vida media de la droga padre fue 4,5 a 4,8 horas, mientras que la de 14-OH-claritromicina fue 6,9 a 8,7 horas. En estado estable, los niveles de la 14-OH-claritromicina no aumentaron proporcionalmente con la dosis de claritromicina y las vidas medias aparentes tanto de la claritromicina como de su metabolito hidroxilado tendieron a ser más largas con dosis más altas. Este comportamiento farmacocinético no lineal de la claritromicina, unido con la disminución general en la formación de productos 14-hidroxilados y N-demetilados en dosis más altas, indica que el metabolismo no lineal de la claritromicina llega a ser más pronunciado en dosis altas.

En humanos adultos a quienes se da una dosis oral única de 250 mg o 1200 mg de claritromicina, la excreción urinaria se encargó del 37,9% de la dosis más baja y 46,0% de la dosis más alta. La eliminación fecal se encargó del 40,2% y 29,1 % (esto incluyó un sujeto con sólo una muestra de deposición que contenía 14,1%) de estas respectivas dosis.

• Pacientes: La claritromicina y su 14-OH-metabolito se distribuyen rápidamente en los tejidos y fluidos del cuerpo. Datos limitados de un pequeño número de pacientes sugieren que la claritromicina no alcanza niveles significativos en el fluido cerebroespinal (CSF) después de dosis orales (por ej. sólo 1 a 2% de los niveles séricos en CSF en pacientes con barreras CSF-sangre normales). Las concentraciones en los tejidos son usualmente varias veces más altas que las concentraciones séricas. Ejemplos de concentraciones de tejido y suero se presentan a continuación.

Concentración (después de 250 mg q12h)

• Deterioro Hepático: En un estudio que comparó un grupo de sujetos humanos sanos con un grupo de sujetos con deterioro del hígado a quienes se les dio 250 mg de claritromicina dos veces al día, por dos días y una dosis única de 250 mg al tercer día, los niveles plasmáticos estado estable y el clearing sistémico de claritromicina no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos. En contraste, las concentraciones estado estable del 14-OH-metabolito fueron marcadamente más bajas en el grupo de sujetos con deterioro hepático. Este clearance metabólico disminuido del compuesto padre por 14-hidroxilación estuvo parcialmente alterado por un aumento en el clearance renal de la droga padre, provocando niveles estado estable de la droga padre comparables en sujetos sanos y con deterioro hepático. Estos resultados indican que no es necesario un ajuste de dosis en sujetos con deterioro hepático moderado o severo con función renal normal.

• Deterioro Renal: Se condujo un estudio para evaluar y comparar el perfil farmacocinético de múltiples dosis orales de 500 mg de claritromicina en sujetos con función renal normal y disminuida. Los niveles plasmáticos, vida media, Cmax y Cmin tanto para claritromicina como para su 14-OH-metabolito fueron más altos y el ABC fue más amplio en sujetos con deterioro renal. Excreción urinaria y Kelim fueron más bajas. El alcance con el cual estos parámetros difirieron se correlacionó con el grado de deterioro renal; mientras más severo el deterioro renal, más significativa la diferencia (ver DOSIS y ADMINISTRACIÓN)

• Sujetos mayores: También se condujo un estudio para evaluar y comparar la seguridad y perfiles farmacocinéticos de múltiples dosis orales de 500 mg de claritromicina en hombres y mujeres mayores sanos con aquellos sujetos hombres adultos jóvenes sanos. En el grupo de mayores, los niveles plasmáticos circulantes fueron más altos y la eliminación más lenta que en el grupo más joven tanto para la droga padre como para el 14-OH-metabolito. Sin embargo, no hubo diferencia entre los dos grupos cuando el clearance renal se correlacionó con el clearance de creatinina. De aquellos resultados se concluyó que ningún efecto en el manejo de claritromicina se relaciona con la función renal ni con la edad per se.

• Infecciones por Mycobacterium avium: Las concentraciones estado estable de claritromicina y 14-OH-claritromicina observadas después de la administración de dosis de 500 mg de claritromicina cada 12 horas a pacientes adultos con infección por VIH fueron similares a aquellas observadas en sujetos normales. Sin embargo, en dosis más altas que se pueden requerir para tratar infecciones por Mycobacterium avium, las concentraciones de claritromicina fueron mucho más altas que aquellas observadas en las dosis usuales. En pacientes adultos infectados con VIH que toman 1000 y 2000 mg/día en dosis divididas en dos, los valores estado estable de Cmax de claritromicina variaron desde 2 a 4 mcg/mL y 5 a 10 mcg/mL, respectivamente. Las vidas medias de eliminación parecieron ser más largas con estas dosis más altas en comparación con aquellas observadas con dosis usuales en sujetos normales. Las concentraciones plasmáticas más altas y las vidas medias de eliminación observadas con estas dosis son consistentes con la conocida no linealidad de la farmacocinética de claritromicina.

• Administración Concomitante de Omeprazol: Se condujo un estudio farmacocinético con claritromicina 500 mg tres veces al día y omeprazol 40 mg una vez al día. Cuando la claritromicina se administró sola en dosis de 500 mg cada ocho horas, el valor medio estado estable de Cmax fue aproximadamente 3,8 mcg/mL y el valor medio estado estable de Cmin fue aproximadamente 1,8 mcg/mL. La media de ABC0-8 para claritromicina fue 22,9 mcg/hr/mL. La Tmax y la vida media fueron 2,1 hr y 5,3 hr, respectivamente, cuando la claritromicina se dosificó en 500 mg tres veces al día.

En el mismo estudio cuando se administró claritromicina 500 mg tres veces al día con omeprazol 40 mg una vez al día, se observaron aumentos en la vida media y el ABC0-24 de omeprazol. Para todos los sujetos combinados, la media AUC0-24 de omeprazol fue 89% mayor y la media armónica para el T½ de omeprazol fue 34% mayor cuando el omeprazol se administró con claritromicina que cuando se administró solo. Cuando la claritromicina se administró con omeprazol, el estado estable de Cmax, Cmin y AUC0-8 de claritromicina se aumentaron en 10%, 27% y 15%, respectivamente, sobre los valores alcanzados cuando la claritromicina se administró con placebo.

En estado estable, las concentraciones en la mucosa gástrica de claritromicina seis horas después de la dosis fueron aproximadamente 25 veces más altas en el grupo claritromicina/omeprazol comparado con el grupo claritromicina sola. Seis horas después de la dosis, la media de las concentraciones en el tejido gástrico de claritromicina fueron aproximadamente 2 veces más altas cuando la claritromicina se administró con omeprazol que cuando la claritromicina se administró con placebo.

INDICACIONES

La claritromicina está indicada para el tratamiento de infecciones debidas a organismos susceptibles. Tales infecciones incluyen:

1. Infecciones del tracto respiratorio inferior (ej. bronquitis, pneumonia;

2. Infecciones del tracto respiratorio superior (ej. faringitis, sinusitis);

3. Infecciones de la piel y tejidos blandos (ej. foliculitis, celulitis, erisipelas;

4. Infecciones mycobacterianas localizadas o diseminadas debido a Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare. Infecciones localizadas debido a Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum o Mycobacterium kansasii;

5. La claritromicina está indicada para la prevención de infección diseminada porMycobacterium avium complex en pacientes infectados con VIH con conteo de linfocito CD4 menor o igual a 100/mm3;

6. Claritromicina en presencia de supresión ácida también está indicada para la erradicación de H. Pylori produciendo una disminución de la recurrencia de úlcera duodenal. (ver INFORMACIÓN ADICIONAL).

COMO SE SUMINISTRA: Comprimidos recubiertos Filmtab de 250 y 500 mg.

ADVERTENCIAS: El médico no debe prescribir claritromicina a mujeres embarazadas sin evaluar cuidadosamente los beneficios frente al riesgo, especialmente durante los tres primeros meses de embarazo.

Claritromicina no debería ser usada en mujeres embarazadas excepto en cuadros clínicos en los que no exista terapia alternativa apropiada. Si el embarazo ocurre durante el tratamiento, el paciente debería ser informado del potencial daño al feto. Claritromicina ha demostrado efectos adversos en el embarazo y/o desarrollo embriofetal en monos, ratas, ratones y conejos a dosis que producen niveles plasmáticos 2 a 17 veces los niveles plasmáticos alcanzados en humanos tratados con las dosis máximas recomendadas.

El uso a largo plazo, como con otros antibióticos, produce colonización con números aumentados de bacterias y hongos no susceptibles. Si ocurren superinfecciones, se debe instituir una terapia apropiada.

Se ha reportado colitis pseudomembranosa con prácticamente todos los agentes antibacterianos, incluyendo macrólidos y puede variar desde leve hasta con riesgo vital. Se ha reportado diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD) con el uso de prácticamente todos los agentes antimicrobianos incluyendo claritromicina, y puede variar en severidad desde diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos alteran la flora normal del colon, el cual puede llevar a un sobrecrecimiento de C. difficile.

El CDAD se debe considerar en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de antibióticos. Es necesario una historia médica cuidadosa ya que CDAD se ha reportado que ocurre sobre dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

PRECAUCIONES: Se ha reportado exacerbación de síntomas de miastenia gravis en pacientes que reciben terapia con claritromicina.

La claritromicina se excreta principalmente por el hígado. Por lo tanto, se debe tener precaución en la administración del antibiótico a pacientes con función hepática alterada. También se debe tener cuidado cuando se administra claritromicina a pacientes con insuficiencia renal moderada a severa.

Colchicina: Han habido informes post-comercialización de toxicidad de la colchicina con el uso concomitante de claritromicina y colchicina, especialmente en los ancianos, algunos de los cuales ocurrieron en pacientes con insuficiencia renal. Se han reportado muertes en algunos de esos pacientes. (Ver INTERACCIONES DE DROGA: Colchicina).

También se debe prestar atención a la posibilidad de resistencia cruzada entre claritromicina y otros macrólidos, como también con lincomicina y clindamicina.

Interacciones de Droga: El uso de las siguientes drogas está estrictamente contraindicado debido al potencial para efectos severos por interacción de droga:

Se han reportado niveles elevados de cisaprida en pacientes que reciben claritromicina y cisaprida concomitantemente. Esto puede producir prolongación de QT y arritmias cardíacas incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes. Efectos similares se han observado en pacientes que toman claritromicina y pimozida concomitantemente (ver CONTRAINDICACIONES).

Se ha informado de macrólidos que alteran el metabolismo de la terfenadina causando un aumento en los niveles de terfenadina que ocasionalmente se ha asociado con arritmias cardíacas tales como prolongación QT, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes (ver CONTRAINDICACIONES). En un estudio en 14 voluntarios sanos, la administración concomitante de comprimidos de claritromicina y terfenadina produjo un aumento de dos a tres veces en los niveles séricos del metabolito ácido de la terfenadina y en la prolongación del intervalo QT que no llevó a ningún efecto clínicamente detectable.

Ergotamina/dihidroergotamina: Los informes Post-comercialización indican que la co-administración de claritromicina con ergotamina o dihidroergotamina se ha asociado a toxicidad aguda por ergot caracterizada por vasoespasmo, e isquemia de las extremidades y de otros tejidos incluyendo sistema nervioso central. La administración concomitante de claritromicina y estos productos medicinales está contraindicada (ver CONTRAINDICACIONES).

Efectos de Otros Productos Medicinales sobre Claritromicina: Las siguientes drogas son conocidas o sospechosas que afectan las concentraciones circulantes de claritromicina; se puede requerir ajustes de dosis de claritromicina o consideración de tratamientos alternativos.

• Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina: Fuertes inductores del sistema del metabolismo de citocromo P450 tales como efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina pueden acelerar el metabolismo de claritromicina y por ende disminuir los niveles plasmáticos de claritromicina, mientras aumentan aquellos de 14-OH-claritromicina, un metabolito que también es activo microbiológicamente, Dado que las actividades microbiológicas de claritromicina y 14-OH-claritromicina son diferentes para diferentes bacterias, el efecto terapéutico intentado podría estar impedido durante la administración concomitante de claritromicina e inductores de enzima.

• Fluconazol: La administración concomitante de fluconazol 200 mg diarios y claritromicina 500 mg dos veces al día a 21 voluntarios sanos llevó a incrementos en la concentración mínima media estado estable de claritromicina (Cmin) y área bajo la curva (ABC) de 33% y 18% respectivamente. Las concentraciones estado estable del metabolito activo 14-OH-claritromicina no se afectaron significativamente por la administración concomitante de fluconazol. No es necesario hacer ajuste de dosis de claritromicina.

• Ritonavir: Un estudio farmacocinético demostró que la administración concomitante de ritonavir 200 mg cada ocho horas y claritromicina 500 mg cada 12 horas produjo una inhibición marcada del metabolismo de claritromicina. La Cmax de claritromicina aumentó en 31 %, Cmin aumentó 182% y ABC aumentó 77% con la administración concomitante de ritonavir. Se observó una inhibición esencialmente completa de la formación de 14-[R]-hidroxi-claritromicina. Debido a la gran ventana terapéutica para claritromicina, no debe ser necesaria una reducción en la dosificación en pacientes con función renal normal. Sin embargo, para pacientes con deterioro renal, se deben considerar los siguientes ajustes de dosificación: para pacientes con CLcr 30 a 60 mL/min, la dosis de claritromicina se debe reducir en 50%. Para pacientes con CLcr <30 mL/min la dosis de claritromicina se debe reducir en 75%. Las dosis de claritromicina mayores a 1 g/día no se deben coadministrar con ritonavir.

Efectos de Claritromicina sobre Otros Productos Medicinales

• Antiarrítmicos: Existen reportes post-comercialización de torsades de pointes que ocurrieron con el uso concurrente de claritromicina y quinidina o disopiramida. Los electrocardiogramas se deben monitorear para prolongación de QTc durante la co-administración de claritromicina con estas drogas. Los niveles séricos de estos medicamentos se deben monitorear durante la terapia con claritromicina.

• Interacciones basadas en CYP3A4: La co-administración de claritromicina, conocido inhibidor de CYP3A y una droga principalmente metabolizada por CYP3A se puede asociar con elevaciones en las concentraciones de droga que pudieran incrementar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como los adversos de la droga concomitante.

La claritromicina se debe usar con precaución en pacientes que reciben tratamiento con otras drogas conocidas como sustratos de la enzima CYP3A, especialmente si el sustrato CYP3A tiene un margen de seguridad estrecho (ej. carbamazepina) y/o el sustrato es extensamente metabolizado por esta enzima. Se pueden considerar ajustes de dosis, y cuando sea posible, se deben monitorear de cerca las concentraciones séricas de drogas principalmente metabolizadas por CYP3A en pacientes que reciben claritromicina concurrentemente.

Las siguientes drogas o clases de drogas son conocidas o se sospecha que se metabolizan por la misma isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloides ergot, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orales (ej. warfarina), pimozida, quinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam y vinblastina. Las drogas que interactúan por mecanismos similares a través de otras isoenzimas dentro del sistema citocromo P450 incluyen fenitoína, teofilina y valproato.

• Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa: Como con otros macrólidos, se ha reportado que la claritromicina aumenta las concentraciones de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (ej. lovastatina y simvastatina). Se han informado raros reportes de rabdomiolisis en pacientes que toman estas drogas concomitantemente.

• Omeprazol: Claritromicina (500 mg cada 8 horas) se administró en combinación con omeprazol (40 mg diarios) a sujetos adultos sanos. Las concentraciones plasmáticas estado estables de omeprazol se aumentaron (Cmax, ABC0-24, y t½ aumentaron en 30%, 89% y 34%, respectivamente), por la administración concomitante de claritromicina. El valor medio del pH gástrico de 24 horas fue 5.2 cuando el omeprazol se administró solo y 5.7 cuando el omeprazol se co-administró con claritromicina.

• Anticoagulantes orales: Reportes espontáneos en el período post-comercialización sugieren que la administración concomitante de claritromicina y anticoagulantes orales puede potenciar los efectos de los anticoagulantes orales. Se deben monitorear cuidadosamente los tiempos de protrombina mientras los pacientes estén recibiendo claritromicina y anticoagulantes orales simultáneamente.

• Sildenafil, tadalafil y vardenafil: Cada uno de estos inhibidores de fosfodiesterasa se metaboliza, al menos en parte, por CYP3A, y CYP3A puede ser inhibido por la claritromicina administrada concomitantemente. La co-administración de claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil produciría probablemente un aumento de la exposición al inhibidor de fosfodiesterasa. Se debe considerar una reducción de las dosis de sildenafil, tadalafil y vardenafil cuando estas drogas se co-administran con claritromicina.

• Teofilina, carbamazepina: Los resultados de los estudios clínicos indican que hubo un modesto pero estadísticamente significativo (p=0.05) aumento de los niveles circulantes de teofilina o carbamazepina cuando cualquiera de estas drogas se administraron concomitantemente con claritromicina.

• Tolterodina: La principal ruta del metabolismo de tolterodina es vía la isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Sin embargo, en un subgrupo de la población dedicada de CYP2D6, la ruta identificada del metabolismo es vía CYP3A. En este subgrupo de la población, la inhibición de CYP3A produce concentraciones séricas significativamente mayores de tolterodina. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de tolterodina en la presencia de inhibidores de CYP3A, tal como claritromicina en la población de metabolizadores pobres de CYP2D6.

• Triazolobenzodiazepinas (ej. alprazolam, midazolam, triazolam): Cuando se co-administra midazolam con claritromicina comprimidos (500 mg dos veces al día), el ABC de midazolam se incrementó 2.7 veces después de la administración intravenosa de midazolam y 7 veces después de la administración oral. La administración concomitante de midazolam oral y claritromicina se debe evitar. Si se co-administra midazolam intravenoso con claritromicina se debe monitorear cercanamente al paciente para permitir un ajuste de dosis.

Las mismas precauciones se deben aplicar también a otras benzodiazepinas que se metabolizan por CYP3A, incluyendo triazolam y alprazolam. Para las benzodiazepinas que no son dependientes de CYP3A para su eliminación (temazepam, nitrazepam, lorazepam), no es probable una interacción clínicamente importante con claritromicina.

Han existido reportes post-comercialización de interacciones de droga y efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) (ej. somnolencia y confusión) con el uso concomitante de claritromicina y triazolam. Se sugiere monitoreo del paciente por aumento de los efectos farmacológicos sobre el SNC.

Interacciones de Otras Drogas

• Colchicina: La colchicina es un sustrato tanto para CYP3A como para el transportador del eflujo, P-glicoproteína (Pgp). Se sabe que la claritromicina y otros macrólidos inhiben CYP3A y Pgp. Cuando la claritromicina y la colchicina se administran juntas, la inhibición de Pgp y/o CYP3A por claritromicina puede llevar a aumento de la exposición a colchicina. Los pacientes se deben monitorear por síntomas clínicos de toxicidad a colchicina. (Ver PRECAUCIONES).

• Digoxina: Se piensa que la digoxina es un sustrato para el transportador del eflujo, P-glicoproteína (Pgp). Se conoce que la claritromicina inhibe Pgp. Cuando claritromicina y digoxina se administran juntas, la inhibición de Pgp por claritromicina puede llevar a aumento de la exposición a digoxina. En vigilancia post-comercialización se han reportado concentraciones séricas elevadas de digoxina en pacientes que reciben claritromicina y digoxina concomitantemente. Algunos pacientes han mostrado signos clínicos consistentes con toxicidad a digoxina, incluyendo arritmias potencialmente fatales. Las concentraciones séricas de digoxina se deben monitorear cuidadosamente si los pacientes reciben digoxina y claritromicina simultáneamente.

• Zidovudina: La administración oral simultánea de claritromicina comprimidos y zidovudina en pacientes adultos infectados con VIH puede producir una disminución en las concentraciones estado estables de zidovudina. Hoy en día, esta interacción no parece ocurrir en pacientes pediátricos infectados con VIH que toman Claritromicina Suspensión Pediátrica con zidovudina o dideoxinosina.

Interacciones Bi-Direccionales de Droga

• Atazanavir: Tanto claritromicina como atazanavir son sustratos e inhibidores de CYP3A, y existe evidencia de una interacción bi-direccional de droga. La co-administración de claritromicina (500 mg dos veces al día) con atazanavir (400 mg una vez al día) produjo 2 veces de aumento en la exposición a claritromicina y un 70% de disminución en la exposición a 14-OH-claritromicina, con un 28% de aumento en el ABC de atazanavir. Debido a la gran ventana terapéutica para claritromicina, no es necesaria una reducción de dosis en pacientes con función renal normal. Para pacientes con función renal moderada (clearance de creatinina 30 a 60 mL/min), la dosis de claritromicina se debe disminuir en 75% usando una formulación apropiada de claritromicina. No se deben co-administrar dosis de claritromicina mayores de 1000 mg por día con inhibidores de proteasa.

• Itraconazol: Tanto claritromicina como itraconazol son sustratos e inhibidores de CYP3A, llevando a una interacción bi-direccional de droga. Claritromicina puede aumentar los niveles plasmáticos de itraconazol, mientras itraconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de claritromicina. Se debe monitorear cercanamente a los pacientes que toman itraconazol y claritromicina concomitantemente, por signos o síntomas de efecto farmacológico aumentado o prolongado.

• Saquinavir: Tanto claritromicina como saquinavir son sustratos e inhibidores de CYP3A, y existe evidencia de una interacción bi-direccional de droga. La administración concomitante de claritromicina (500 mg dos veces al día) y saquinavir (cápsulas de gelatina blanda, 1200 mg tres veces al día) a 12 voluntarios sanos produjo valores estado estable de ABC y Cmax de saquinavir que eran 177% y 187% mayores que aquellos observados con saquinavir solo. Los valores ABC y Cmax de claritromicina fueron aproximadamente 40% mayores que aquellos observados con claritromicina sola. No se requiere ajuste de dosis cuando las dos drogas se co-administran por un tiempo limitado en las dosis/formulaciones estudiadas. Observaciones de estudios de interacción de droga usando la formulación cápsula de gelatina blanda no puede ser representativa de los efectos observados usando la cápsula de gelatina dura de saquinavir. Observaciones de estudios de interacción de droga realizada con saquinavir solo no pueden ser representativas de los efectos observados con la terapia con saquinavir/ritonavir. Cuando saquinavir se co-administra con ritonavir, se deben considerar los efectos potenciales de ritonavir sobre claritromicina (ver PRECAUCIONES, Interacciones de Droga).

Uso durante el embarazo y la lactancia: No se ha establecido la seguridad de claritromicina para uso durante el embarazo y durante la lactancia en lactantes. La claritromicina es excretada en la leche humana.

INFORMACIÓN ADICIONAL: El Helicobacter pylori se asocia fuertemente con la enfermedad de úlcera péptica. Noventa (90) a 100% de los pacientes con úlceras duodenales está infectado con este patógeno. La erradicación del H. pylori se ha mostrado que reduce la tasa de recurrencia de úlcera duodenal, por consiguiente reduciendo la necesidad de terapia de mantención anti-secretoria.

Triple Terapia en Ulcera Duodenal: En un estudio doble ciego bien controlado, pacientes con úlcera duodenal infectados con H. pylori recibieron triple terapia con 500 mg de claritromicina dos veces al día, amoxicilina 1000 mg dos veces al día y omeprazol 20 mg al día, durante diez días. El H. pylori fue erradicado en 90% de los pacientes que recibieron claritromicina triple terapia y en 60% de los pacientes que recibieron terapia dual.

En un estudio independiente en pacientes infectados con H. pylori que recibieron terapia de erradicación con claritromicina 500 mg dos veces al día en conjunto con amoxicilina 1000 mg dos veces al día y omeprazol 20 mg al día (Grupo A) u omeprazol 20 mg dos veces al día (Grupo B) por siete días. En aquellos pacientes no tratados previamente con terapia anti-H.pylori, el H.pylori fue erradicado en 88% de los pacientes en el Grupo A y 86% de los pacientes en el grupo B.

En un estudio abierto en pacientes infectados con H. pylori con úlcera duodenal o dispepsia no ulcerosa (NUD) recibieron terapia de erradicación con claritromicina 500 mg dos veces al día, lansoprazol 30 mg dos veces al día, más amoxicilina 1000 mg dos veces al día, durante diez días. En un análisis de todos los pacientes tratados, el H. pylori fue erradicado en 91 % de los pacientes.

Terapia Dual en Ulcera Duodenal: En estudios doble ciego, bien controlados, pacientes con úlcera duodenal infectados con H. pylori recibieron terapia de erradicación con claritromicina 500 mg tres veces al día y omeprazol 40 mg diariamente, durante 14 días, seguido por omeprazol 40 mg (estudio A) u omeprazol 20 mg (estudios B, C y D) diariamente por un adicional de 14 días; los pacientes en cada grupo control recibieron omeprazol solo por 28 días. En el estudio A, el H. pylori se erradicó por sobre el 80% de los pacientes que recibieron claritromicina y omeprazol y en sólo 1% de los pacientes que recibieron omeprazol solo. En los estudios B, C, y D, la tasa de erradicación combinada fue sobre el 70% de los pacientes que recibieron claritromicina y omeprazol y menos del 1% en pacientes que recibieron omeprazol solo. En cada estudio, la tasa de recurrencia de úlcera a los seis meses fue estadísticamente más baja en pacientes tratados con claritromicina y omeprazol comparado con pacientes que recibieron omeprazol solo.

En un estudio investigador-ciego, los pacientes infectados con H. pylori recibieron terapia de erradicación con claritromicina 500 mg tres veces al día, en conjunto con lansoprazol 60 mg/día en dosis única o dividida, durante 14 días. La tasa de erradicación combinada fue sobre 60%.

SOBREDOSIFICACIÓN: Informes indican que la ingestión de grandes cantidades de claritromicina se puede esperar que produzca síntomas gastrointestinales. Un paciente que tenía una historia de trastorno bipolar ingirió 8 gramos de claritromicina y mostró estado mental alterado, conducta paranoide, hipokalemia e hipoxemia.

Las reacciones adversas que acompañan una sobredosis se deben tratar con la pronta eliminación de la droga no absorbida y medidas de apoyo. Como con otros macrólidos, no se espera que los niveles séricos de claritromicina se afecten apreciablemente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

TOXICOLOGÍA

Toxicidad Aguda, Subcrónica y Crónica: Se realizaron estudios en ratones, ratas, perros y/o monos con claritromicina administrada oralmente. La duración de la administración variaron de una dosis oral única a administración oral repetida diariamente por seis meses consecutivos.

En estudios agudos en ratones y ratas, una rata, pero no ratón, murió después de un gavage único de 5 g/kg de peso corporal. La dosis letal media, por lo tanto, fue mayor de 5 g/kg, la dosis de administración más alta aceptable.

No se atribuyeron efectos adversos a claritromicina en primates expuestos a 100 mg/kg/día durante 14 días consecutivos o a 35 mg/kg/día durante un mes. Igualmente, no se observaron efectos adversos en ratas expuestas a 75 mg/kg/día durante un mes, a 35 mg/kg/día durante tres meses, o a 8 mg/kg/día por seis meses. Los perros fueron más sensibles a la claritromicina, tolerando 50 mg/kg/día durante 14 días, 10 mg/kg/día por uno y tres meses y 4 mg/kg/día por seis meses sin efectos adversos.

Los principales signos clínicos en dosis tóxicas en estos estudios descritos anteriormente, incluyeron emesis, debilidad, reducido consumo alimenticio y reducida ganancia de peso, salivación, deshidratación e hiperactividad. Dos de diez monos que recibieron 400 mg/kg/día murieron en el día 8 de tratamiento; heces amarillas decoloradas se observaron en pocas ocasiones aisladas en algunos monos sobrevivientes a quienes se administró una dosis de 400 mg/kg/día durante 28 días.

El primer órgano objetivo en dosis tóxicas en todas las especies fue el hígado. El desarrollo de hepatoxicidad en todas las especies fue detectable por elevación temprana de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina, alanina y aspartato aminotransferasa, gama-glutamil transferasa, y/o dehidrogenasa láctica. La discontinuación de la droga, generalmente produjo un retorno o acercamiento a las concentraciones normales de estos parámetros específicos.

Tejidos adicionales comúnmente menos afectados en los diversos estudios incluyeron el estómago, timo y otros tejidos linfáticos, y los riñones. El lagrimeo e inyección conjuntival después de dosis cercanas a las terapéuticas, ocurrieron sólo en perros. Con una dosis masiva de 400 mg/kg/día, algunos perros y monos desarrollaron opacidad corneal y/o edema.

Fertilidad, Reproducción y Teratogenicidad: Los estudios sobre fertilidad y reproducción han mostrado que dosis diarias de 150 a 160 mg/kg/día en ratas hembras y machos no causaron efectos adversos en el ciclo menstrual, fertilidad, parto y número y viabilidad de la descendencia. Dos estudios de teratogenicidad en ratas Wistar (p.o) y Sprague-Dawley (p.o. e i.v.), un estudio con conejos blancos en Nueva Zelanda y un estudio con monos cinomolgus fallaron para demostrar alguna teratogenicidad de claritromicina. Sólo en un estudio adicional con ratas Sprague-Dawley en dosis similares y esencialmente en condiciones similares ocurrió una incidencia muy baja, estadísticamente insignificante (aproximadamente 6%) de anomalías cardiovasculares. Estas anomalías parecieron ser debidas a expresión espontánea de cambios genéticos dentro de la colonia. Dos estudios en ratones también revelaron una incidencia variable de fisura palatina (3 a 30%) después de dosis 70 veces el rango superior de la dosis usual diaria clínica humana (500 mg dos veces al día), pero no en 35 veces la dosis máxima diaria clínica humana, sugiriendo toxicidad maternal y fetal pero no teratogenicidad.

Se ha mostrado que la claritromicina produce pérdida embriónica en monos cuando se administra en aproximadamente diez veces el rango superior de la dosis humana diaria usual (500 mg dos veces al día), comenzando en el día 20 de gestación. Este efecto se ha atribuido a la toxicidad maternal de la droga en dosis muy altas. Un estudio adicional en monos hembras preñadas con dosis de aproximadamente 2,5 a 5 veces la dosis diaria máxima entregada no produjo ningún riesgo a la cría.

Un test letal dominante en ratones con dosis de 1000 mg/kg/día (aproximadamente 70 veces la dosis clínica máxima diaria humana) fue claramente negativo para cualquier actividad mutagénica y en un estudio de ratas Segmento 1 tratadas con hasta 500 mg/kg/día (aproximadamente 35 veces la dosis clínica máxima diaria humana) durante 80 días, no se mostró evidencia de deterioro funcional de la fertilidad masculina debido al largo período de exposición a estas dosis muy altas de claritromicina.

Mutagenicidad: Los estudios para evaluar el potencial mutagénico de claritromicina se realizaron usando tanto sistemas de prueba con microsomas de hígado de rata no activados como no activados (Test de Ames). Los resultados de estos estudios no proporcionaron evidencia de potencial mutagénico en las concentraciones de droga de 25 mcg/placa de Petri o menos. En una concentración de 50 mcg, la droga fue tóxica para todas las cepas testeadas.