EZETROL_COMPRIMIDOS

POSOLOGÍA: El paciente debe estar bajo una dieta reductora de los lípidos apropiada y debe continuarla durante el tratamiento con EZETROL. La dosis recomendada de EZETROL es de 10 mg 1 vez al día, solo o con una estatina.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto. La combinación de EZETROL con una estatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa o con elevaciones persistentes inexplicadas en las transaminasas séricas. Todas las estatinas están contraindicadas en embarazo y lactancia. Cuando se administre EZETROL con una estatina, por favor remitirse al prospecto de esa estatina en particular.

DESCRIPCIÓN: EZETROL (ezetimiba) pertenece a una nueva clase de compuestos reductores de los lípidos que inhiben selectivamente la absorción intestinal de colesterol y de esteroles vegetales relacionados con él.

EFECTOS COLATERALES: Los estudios clínicos de 8 a 14 semanas de duración es los que se administraron 10 mg diarios de EZETROL solo o con una estatina a 3366 pacientes demostraron que EZETROL fue generalmente bien tolerado, las reacciones adversas y las suspensiones del tratamiento por reacciones adversas tuvieron una incidencia similar a las reportadas con el placebo.

En los pacientes que tomaron EZETROL solo (n=1691) o con una estatina (n=1675) se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (=1/100, <1/10) relacionadas con el medicamento: cefalea, fatiga, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, náuseas, aumento de la ALT, aumento de la SAT, mialgia. Experiencias adversas reportadas en =2% de los pacientes tratados con EZETROL y en una incidencia mayor que placebo en estudios placebo-controlados de EZETROL, sin relación definida de causalidad con el medicamento son señaladas en la tabla 1.

tabla 1*. eventos adversos clínicos que ocurrieron en =2% de los pacientes tratados con EZETROL y con una incidencia superior a los pacientes que recibieron placebo, sin considerar la relación de causa-efecto con el producto.

Experiencias clínicas adversas reportadas en = 2% de los pacientes y en una incidencia mayor que placebo en 4 estudios placebo-controlados donde EZETROL fua administrado sólo o iniciando concomitantemente con varios inhibidores de la HMG-CoA reductasa, sin relación definida de causalidad con el medicamento, son señaladas en la Tabla 2.

Tabla 2* Experiencias adversas clínicas que ocurrieron en =2% de los pacientes y con una incidencia superior a los que recibieron placebo, sin tomar en consideración la relación causa-efecto con el producto, en estudios con la combinación de EZETROL/estatina

Valores de laboratorio: en los ensayos clínicos controlados con ezetimibe solo, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (ALT y/o AST al triple o más del límite superior de sus valores normales) fue similar con EZETROL (0.5%) y con un placebo (0.3%). En los ensayos en los que se coadministraron EZETROL y una estatina, la incidencia fue de 1.3% con la coadministración fueron asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y volvieron a los valores normales al suspender o al continuar el tratamiento (ver Precauciones). Las elevaciones clínicamente importantes de CPK (10 veces o más el límite superior normal-LSN) en pacientes tratados con EZETROL administrado sólo o concomitantemente con una estatina fue similar a las elevaciones vistas con placebo o estatina administrado sólo, respectivamente.

Empleo en pacientes de edad avanzada: no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

Empleo en niños y adolescentes: no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los niños mayores de 10 años ni en los adolescentes.

Niños menores de 10 años: no hay datos clínicos disponibles es ese grupo de edad, por lo que no se recomienda tratarlos con EZETROL.

Empleo en pacientes con deterioro hepático: no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6). No se recomienda el tratamiento con ezetimibe en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7a 9) o intensas (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). (Ver Precauciones).

Empleo en pacientes con deterioro renal: no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con deterioro renal.

Experiencias postcomercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas sin hacer una evaluación de la causalidad en experiencias poscomercialización:

• Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis y edema angioneurótico, erupción cutánea, y urticaria; artralgia; mialgia; aumento de CPK; elevaciones de las transaminasas hepáticas; hepatitis; trombocitopenia; pancreatitis; náusea; colelitiasis; colecistitis; y, muy raramente miopatía/ rabdomiolisis (ver Precauciones).

Hipercolesterolemia primaria: administrado con un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA (estatina) o solo, EZETROL está indicado como tratamiento adjunto a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar).

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: administrado con atorvastatina o simvastatina, EZETROL está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los cuales pueden recibir también tratamientos adjuntos (por ej.: LDL-aféresis).

Sitosterolemia homocigótica (fitosterolemia): EZETROL está indicado como tratamiento adjunto a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de sitosteroles y de campesterol en los pacientes con sitosterolemia familiar homocigótica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Los estudios preclínicos han demostrado que el ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P450. No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre el ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4. La coadministración de ezetimiba no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética del dextrometrofano, la digoxina, los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), la glipzida, la tolbutamida I.V. o la warfarina. La coadministración de cimetidina no tiene ningún efecto sobre la biodisponibilidad del ezetimiba.

Antiácidos: la administración concomitante de antiácidos disminuyó la rapidez de absorción del ezetimiba, pero no modificó su biodisponibilidad. Esa disminución de la rapidez de absorción del ezetimiba no se considera clínicamente importante.

Colestiramina: la administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva de concentración del ezetimiba total (ezetimiba + glucurónico de ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de ezetimiba y colestiramina.

Fibratos: la administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozil aumentó aproximadamente 1.5 y 1.7 veces, respectivamente, las concentraciones de ezetimiba total, pero esos aumentos no se consideran clínicamente significativos. La seguridad y la eficacia del ezetimiba coadministrado con fibratos no han sido establecidas. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, el ezetimiba aumentó el contenido de colesterol de la bilis vesicular. Aunque se desconoce la importancia de ese resultado preclínico para los seres humanos, no se recomienda la coadministración de EZETROL y fibratos hasta que se estudie su uso en pacientes.

Estatinas: no se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se cadministró ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Anticoagulantes: la administración concomitante de ezetimiba (dosis diarias de 10 mg) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio de 12 hombres adultos saludables. Ha habido reportes post-comercialización de aumento en el rango internacional normalizado en pacientes a los que se les adicionó EZETROL a la terapia con warfarina, o fluindiona. La mayoría de estos pacientes estaban tomando otros medicamentos también. (Ver Precauciones).

PRECAUCIONES: Cuando se vaya a administrar EZETROL con una estatina, consultar la información para prescribir de esa estatina. Enzimas hepáticas en ensayos controlados en pacientes a los que se les coadministraton EZETROL y una estatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales). Cuando se coadministre EZETROL con una estatina, se deben hacer pruebas del funcionamiento hepático al iniciar el tratamiento y de acuerdo con las recomendaciones sobre el empleo de esas esa estatina. (Ver Efectos Colaterales). Músculo esquelético: en estudios clínicos, no hubo exceso de miopatía o rabdomiolisis asociados con EZETROL comparado con el brazo relevante de control (placebo o estatina sola). Sin embargo, la miopatía y la rabdomiolisis son reacciones adversas conocidas de las estatinas y de los agentes disminuidores de lípidos. En estudios clínicos, la incidencia de CPK > 10 X ULN fue de 0.2% para EZETROL comparado con 0.1% para placebo, y 0.1% para EZETROL coadministrado con estatina comparado con 0.4% para estatina sola. En experiencia post-comercialización con EZETROL sin tomar en cuenta la causalidad, se han reportado casos de miopatía y rabdomiolisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiolisis estaban tomando una estatina antes de iniciar el tratamiento con EZETROL. Sin embargo, la rabdomiolisis se ha reportado muy raramente en la monoterapia con EZETROL y muy raramente con la suma de EZETROL a la terapia con agentes que se sabe que están asociados a un riesgo mayor de rabdomiolisis. Todos los pacientes que empiezan la terapia con EZETROL deben ser advertidos del riesgo de miopatía y se les debe pedir que reporten prontamente cualquier dolor muscular inexplicado, debilidad o sensibilidad. EZETROL y cualquier estatina que el paciente esté tomando concomitantemente debe ser discontinuado inmediatamente si se diagnostica o se sospecha miopatía. La presencia de estos síntomas y los niveles mayores de 10 veces el límite superior normal de la fosfoquinasa creatina (CPK) señalan la existencia de miopatía. En estudios clínicos, no hubo exceso de miopatía o rabdomiolisis asociados con EZETROL comparado con el brazo relevante de control (placebo o estatina sola). Sin embargo, la miopatía y rabdomiolisis son reacciones adversas conocidas de las estatinas y de los agentes disminuidores de lípidos. En estudios clínicos, la incidencia de CPK > 10 X ULN fue de 0.2% para EZETROL comparado con 0.1% para placebo, y 0.1% para EZETROL coadministrado con estatina comparado con 0.4% para estatina sola.

Insuficiencia hepática: debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada al ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa, no se recomienda tratar con EZETROL a esos pacientes.

Fibratos: no se han determinado la seguridad y la efecacia del ezetimiba coadministrado con fibratos, por lo que no se recomienda emplear al mismo tiempo EZETROL y fibratos (ver Interacciones Medicamentosas).

Ciclosporina: se debe tener en cuidado al iniciar ezetimiba junto con ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben ser vigiladas en pacientes que estén recibiendo EZETROL con ciclosporina (ver Interacciones Medicamentosas).

Anticoagulantes: si se suma EZETROL a la terapia con warfarina u otro anticoagulante cumarínico, o fluindiona, se debe monitorizar apropiadamente el rango internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés) (ver Interacciones Medicamentosas).

Embarazo: no hay datos clínicos sobre la administración de ezetimibe a mujeres embarazadas. EZETROL deberá ser administrado durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.

Madres en período de lactancia: los estudios en ratas han demostrado que el ezetimiba es excretado con la leche. No se sabe si también es excretado con la leche humana, por lo que no se debe administrar EZETROL a mujeres en período de lactancia, a menos que el beneficio potencial justifique el posible riesgo para el lactante.

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SOBREDOSIFICACIÓN: En los estudios clínicos, la administración de 50 mg diarios de ezetimibe a 15 personas sanas durante hasta 14 días o de 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante hasta 56 días fue generalmente bien tolerada. Se han reportado pocos casos de sobredosificación con EZETROL; la mayoría de los cuales no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no fueron serias. En caso de una sobredosis se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén.