ENBREL 25 MG

Liofilizado para solución inyectable

(ETANERCEPT )

Agentes antirreumáticos específicos (M1C)

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

El tratamiento con ENBREL® debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoídea, artritis psoriásica , espondilitis anquilosante y psoriasis.

Adultos (a partir de 18 años):

• Artritis reumatoídea, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante 50 mg de etanercept por semana administrados ya sea una vez por semana (como una sola inyección subcutánea empleando una jeringa de 50 mg o como dos inyecciones de 25 mg aplicadas aproximadamente al mismo tiempo) ó 25 mg de etanercept dos veces por semana (con un intervalo de 72 a 96 horas entre cada dosis) en inyección subcutánea.

Durante el tratamiento con etanercept en adultos pueden administrarse en forma concomitante metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroidales (AINE) o analgésicos.

Una dosis de 25 mg administrada una vez por semana produce una respuesta más lenta y puede ser menos efectiva.

• Psoriasis en placas: La dosis de etanercept es de 50 mg por semana (administrada en dos inyecciones de 25 mg cada una aplicadas en un mismo día o con un intervalo de 3 a 4 días) Podrán alcanzarse mejores respuestas con una dosis de 50 mg dos veces por semana desde el tratamiento inicial hasta 12 semanas.

• Uso pediátrico: La dosis recomendada de ENBREL® para pacientes pediátricos de 4 a <18 años de edad con JRA activa de curso poliarticular es 0,4 mg/kg (hasta un máximo de 25 mg por dosis) dados dos veces a la semana como una inyección subcutánea separadas 72-96 horas.

Los glucocorticoides, drogas anti¬inflamatorias no-esteroidales (NSAIDs) o analgésicos se pueden continuar durante el tratamiento con ENBREL®.

ENBREL® no ha sido estudiado en niños menores de 4 años de edad.

Uso en pacientes geriátricos: No se requiere ajuste de dosis. 3-4.

Uso en pacientes con daño renal: No se requiere ajuste de dosis.

Uso en pacientes con daño hepático: No se requiere ajuste de dosis.

Administración: Administrar ENBREL® como inyección subcutánea en el muslo, abdomen o zona superior del brazo. Alternar los sitios de inyección. Aplicar cada nueva inyección al menos a 3 cm de un sitio de inyección previo. NO inyectar en áreas donde la piel esté sensible, endurecida o con hematomas.

Pacientes o enfermeras que administrarán ENBREL® deben ser instruidas en el mezclado del polvo con el líquido y en las técnicas de inyección. La primera inyección debería ser aplicada bajo la supervisión de un profesional de la salud calificado si ENBREL® será administrado por el mismo paciente o un familiar. Ver también folleto de información al paciente.

CORRECTO INCORRECTO

• Mientras aún sostiene el frasco-ampolla con una mano, retire el envase de plástico del adaptador (véase Diagrama 6).

• Retire la cubierta protectora de goma de la punta de la jeringa rompiendo el capuchón blanco por la perforación. Esto se logra sosteniendo el cuello del capuchón blanco y agarrando y doblando hacia arriba y hacia abajo el extremo del capuchón blanco con la otra mano hasta que se quiebre (véase Diagrama 7). NO saque el cuello blanco que queda en la jeringa.

• No utilice la jeringa si dicha perforación ya estuviera rota. Comience nuevamente con otra bandeja con la dosis.

• Conecte la jeringa al adaptador del frasco-ampolla insertando la punta dentro de la abertura y enrósquela hasta quede bien fija (véase Diagrama 8).

Cómo agregar el solvente

• Mientras sostiene el frasco-ampolla apoyado sobre la superficie plana, empuje el émbolo muy despacio hasta que todo el solvente pase al frasco-ampolla. Esto ayudará a reducir la formación de espuma (muchas burbujas) (véase Diagrama 9).

• Al agregar el solvente al frasco-ampolla de ENBREL®, el émbolo puede moverse hacia arriba por sí solo. Esto es debido a la presión de aire y no debe preocuparse.

• Con la jeringa aún adosada, mueva suavemente el frasco-ampolla con movimientos circulares hasta que el polvo esté disuelto (por lo general se disuelve en menos de 10 minutos) (véase Diagrama 10). NO AGITE el frasco-ampolla. La solución debe ser clara e incolora, sin grumos, escamas ni partículas. Es normal que quede un poco de espuma blanca en el frasco-ampolla. Si el polvo no se disolviera dentro de los 10 minutos, NO utilice ese frasco-ampolla de ENBREL®. Comience nuevamente el procedimiento con una nueva unidad.

Cómo extraer la solución de ENBREL® del frasco-ampolla:

• Con la jeringa aún adosada al frasco-ampolla y al adaptador, sostenga el frasco-ampolla invertido a la altura de los ojos. Empuje el émbolo hasta el tope de la jeringa (véase Diagrama 11).

• Luego, tire lentamente del émbolo para extraer el líquido hacia la jeringa (véase Diagrama 12). Salvo indicación en contrario de su médico, extraiga todo el contenido del frasco-ampolla. En niños, extraiga sólo la cantidad de solución indicada por el médico de su hijo. Después de haber extraído la solución de ENBREL® del frasco-ampolla, es posible que tenga aire en la jeringa. No se preocupe ya que en un paso más adelante eliminará el aire.

• Con el frasco-ampolla invertido, desenrosque la jeringa del adaptador en el frasco-ampolla girándola en sentido contrario al de las agujas del reloj (véase Diagrama 13).

• Coloque la jeringa llena sobre la superficie plana y limpia. Asegúrese de que la punta no toque ninguna superficie. Tenga cuidado de no empujar el émbolo hacia abajo. (Nota: Una vez completados todos estos pasos, es probable que quede una pequeña cantidad de líquido en el frasco-ampolla. Esto es normal). Cómo colocar la aguja en la jeringa.

• La aguja se encuentra dentro de un envase de plástico para mantenerla estéril.

• Para abrir el envase de plástico, sostenga el extremo más corto y ancho en una mano y tome la parte más larga con la otra mano.

• Para romper el sello, doble el extremo más largo hacia abajo y hacia arriba hasta que se parta (véase Diagrama 14).

• Luego de romper el sello, retire el extremo corto y ancho del envase de plástico.

• La aguja permanecerá en la parte larga del envase.

• Mientras sostiene la aguja con su capuchón en una mano, tome la jeringa e inserte la punta de la jeringa en la embocadura de la aguja.

• Adose la jeringa a la aguja girándola en el sentido de las agujas del reloj hasta que esté completamente fija (véase Diagrama 15).

• Retire con cuidado el capuchón plástico de la aguja (véase Diagrama 16). Diagrama 16.

• Mientras sostiene la jeringa hacia arriba, elimine las burbujas de aire que pudiera contener empujando lentamente el émbolo hasta que salga todo el aire (véase Diagrama 17).

1. Con una mano, forme un pellizco en la zona de la piel que limpió previamente con un algodón embebido en alcohol y sujétela firmemente. Con la otra mano, sostenga la jeringa en un ángulo de más o menos 45° respecto de la piel

2. Con un movimiento rápido y corto, introduzca la aguja en la piel.2. 3. Sueltela piel que sujetaba con la otra mano. 3. 4. Con la mano libre, presione suavemente el émbolo, para inyectar el medicamento (véase Diagrama 19).

3. Una vez vacía la jeringa, retire la aguja de la piel, cuidando de mantener el mismo ángulo que tenía en el momento de efectuar el pinchazo.

4. Con un algodón, presione el lugar de la inyección durante 10 segundos. Puede producirse un pequeño sangrado. No frote el lugar donde se aplicó la inyección. Si lo desea, puede colocarse un apósito adhesivo.

5. Coloque el capuchón a la aguja de la jeringa, una vez inyectado el producto. NUNCA vuelva a utilizar la aguja y la jeringa.

6. Para descartar agujas y jeringas podrá utilizar un recipiente especialmente diseñado. Estos recipientes NO DEBERAN RECICLARSE, sino que deberán tirarse con las agujas y jeringas descartadas dentro de él.

7. Mantenga el recipiente fuera del alcance de los niños.

Cuando éste se haya llenado en sus dos terceras partes, descártelo según las instrucciones de su médico o de su enfermero.

8. Salvo indicación en contrario de su médico o enfermero, el frasco-ampolla de ENBREL® y las gasas que haya utilizado se descartarán en el cubo de la basura.

Consulte todas sus dudas a su médico. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Servicio de Urgencia.

Producto elaborado en Alemania.

WYETH INC.

Obispo Arturo Espinoza Campos Nº 2526, Macul

Telf.: 463-5600 Fax: 463-5710

E-mail: wychile@wyeth.com

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MANIPULACIÓN

• Reconstituya el polvo de ENBREL® asépticamente inyectando 1ml de agua estéril para inyección muy lentamente en el vial.

• Agite suavemente el contenido para evitar el exceso de espuma.

• Que se produzca algo de espuma es normal.

• No agitar vigorosamente.

• La disolución usualmente tarda menos de 10 minutos.

• La cubierta de la aguja de la jeringa del diluyente contiene látex (goma seca natural) y no debiera ser manipulada por personas con posible sensibilidad al látex.

• Los pacientes o las personas que administrarán la inyección deben consultar al médico antes de utilizar etanercept en el caso de que las personas que toquen el capuchón de la aguja o de los pacientes a los que se les administrará etanercept tengan conocida o posible hipersensibilidad (alergia) al látex.

• Inspeccionar visualmente la solución para materias particuladas y cambio de color previo a la administración. La solución no se debe usar si está borrosa o ha cambiado de color, o si permanecen materias particuladas. Elimine la solución dentro de la jeringa, sólo saque la dosis que va a usar desde el vial.

• No se debe agregar otros medicamentos a la solución.

• Enbrel no debe ser reconstituido con otro diluyentes.

• No filtrar la solución reconstituida durante preparación o administración.

• Los pacientes o personas que tienen que administrar Enbrel® deben ser instruidos acerca de la eliminación apropiada de la jeringa y aguja y advertidos de no volver a usarlas.

• Los materiales de desecho, jeringas y ENBREL® no usados, deben eliminarse de acuerdo a los requerimientos locales.

Ver también Folleto de información al paciente.

CONTRAINDICACIONES

ENBREL® está contraindicado en pacientes con una hipersensibilidad conocida a la droga o a alguno de sus componentes.

ENBREL® está contraindicado en pacientes con sepsis o riesgo de sepsis. (Ver secciones Advertencias, Precauciones y Reacciones Adversas).

El tratamiento con ENBREL® no debería iniciarse en pacientes con infecciones activas serias, incluyendo infecciones crónicas o localizadas.

DESCRIPCIÓN

Ingredientes activos:

Etanercept (INN): Etanercept es una proteína de fusión del receptor de factor de necrosis tumoral humano (TNFR) p75 Fc producido por tecnología de recombinación de ADN en el sistema de expresión celular mamífero, el ovario de hámster chino (CHO) 1,2. Etanercept es un dímero de una proteína quimérica genéticamente desarrollada por la fusión del dominio de unión de ligando extracelular del receptor-2 del factor de necrosis tumoral humano (TNFR2/p75) y el dominio Fc de IgG1 humana. El componente Fc de Etanercept contiene el componente esencial, las regiones CH2 y CH3 pero no la región CH1 de la IgG1.

Solubilidad: Etanercept es soluble en agua.

Peso molecular: (Aparente) 150 kilodalton

Características físicas: La solución reconstituida de etanercept es transparente e incolora, con un pH de 7,4 + 0,3.

Marca registrada del producto: ENBREL®

Clasificación farmacológica, clasificación terapéutica: Antirreumático. Agente inmunosupresor selectivo.

Forma Farmacéutica y vías de administración: Todas las formas farmacéuticas de etanercept son para inyección subcutánea.

Polvo liofilizado y solvente para preparar solución inyectable.

Composición y características farmacéuticas: Cada vial de uso único contiene 25 mg de etanercept (ingrediente activo).

Los excipientes de ENBREL® son manitol, sacarosa y trometamol (trometamina).

Naturaleza y contenido del envase: ENBREL® se presenta como un polvo y disolvente para solución inyectable. Cada estuche contiene 4 bandejas conteniendo cada una 1 frasco ampolla monodosis con polvo liofilizado, 1 jeringa prellenada con solvente, 1 aguja, 1 adaptador del vial y 2 sobres con gasa embebida en alcohol isopropílico 70%.

REACCIONES ADVERSAS

Pacientes adultos: ENBREL® ha sido estudiado en 1440 pacientes con artritis reumatoídea por 57 meses, en 157 pacientes con artritis psoriática por 6 meses y en 222 pacientes con espondilitis anquilosante por 10 meses.

En estudios controlados, la proporción de pacientes tratados con ENBREL® que discontinuaron el tratamiento debido a efectos adversos fue de aproximadamente 4% en las indicaciones mencionadas.

Reacciones en el sitio de la inyección: En estudios clínicos controlados, aproximadamente 37% de los pacientes tratados con ENBREL®, desarrollaron reacciones en el sitio de la inyección, lo que fue significativamente mayor que en el grupo placebo Todas la reacciones se describieron como leves a moderadas (eritema y/o prurito, dolor o inflamación) y no necesitaron discontinuación de la droga.

La frecuencia de las reacciones en el sitio de la inyección fue mayor en el primer mes y disminuyó subsecuentemente. Algunos pacientes que experimentaron reacciones en el lugar de la inyección también presentaron reacciones en los sitios de inyección previos.

En la experiencia postmarketing, también se observó sangramiento y hematomas en el sitio de la inyección, en conexión con la terapia de ENBREL®.

Infecciones: Se ha informado de infecciones serias y fatales; los patógenos informados incluyen bacterias, micobacterias (incluyendo tuberculosis), virus y hongos (ver sección Advertencias).32

En estudios controlados de pacientes con artritis reumatoídea y artritis psoriática, la tasa de informes de infecciones graves (fatales, amenaza de vida o que requirieron hospitalización o antibióticos intravenosos) y los con infecciones menos serias, fueron similares con placebo o ENBREL® al ajustarse la duración de la exposición.

Las infecciones respiratorias altas fueron las infecciones leves más comúnmente informadas, las cuales ocurrieron en un rango de aproximadamente 20%, tanto entre los pacientes tratados con ENBREL® y los tratados con placebo. En los ensayos controlados con placebo de espondilitis anquilosante, no hubo diferencias en las tasas de infección entre pacientes tratados con Enbrel® y pacientes tratados con placebo o metotrexato.

Los informes de estudios clínicos en pacientes con sepsis establecida, sugirieron que el tratamiento con ENBREL® podía aumentar la mortalidad en estos pacientes.

Reacciones alérgicas: En estudios clínicos en Europa y Norteamérica, las reacciones más comúnmente informadas fueron reacciones alérgicas asociadas con la administración ENBREL®. En la experiencia postmarketing, las reacciones alérgicas incluyendo angioedema y urticaria, no se han presentado frecuentemente; las reacciones severas se han reportado muy rara vez.

Malignidades: Se observaron treinta y dos enfermedades malignas de nueva aparición y de distintos tipos en 1.809 pacientes con artritis reumatoide tratados con ENBREL® en ensayos clínicos de hasta 48 meses. Los porcentajes e incidencias en estos ensayos clínicos fueron similares a los esperados para la población estudiada. Ninguno de los pacientes con artritis psoriática desarrolló enfermedades malignas en los estudios a doble ciego controlados con placebo de hasta 6 meses de duración que se llevaron a cabo en 131 pacientes tratados con ENBREL®.

Ninguno de los pacientes con espondilitis anquilosante desarrolló enfermedades malignas en los estudios a doble ciego controlados con placebo de hasta 6 meses de duración que se llevaron a cabo en 203 pacientes tratados con ENBREL®.

Las tasas observadas y las incidencias de nuevas malignidades, en los estudios clínicos con ENBREL®, fueron similares a las esperadas para la población estudiada. (ver sección Precauciones).

Se han recibido informes de neoplasias en diferentes localizaciones durante el período post-marketing.9 (incluyendo linfoma, cáncer de mama y pulmón).

Se comunicaron tumores malignos en un estudio clínico en pacientes tratados por granulomatosis de Wegener (véase Advertencias).

Formación de Autoanticuerpos: En estudios controlados, el porcentaje de pacientes que desarrolló nuevos anticuerpos antinucleares positivos (ANA)(>1:40), nuevos anticuerpos anti ADN de doble cadena positivo y nuevos anticuerpos anticardiolipina, fue mayor que los pacientes tratados con placebo. No se conoce el impacto del tratamiento a largo plazo con ENBREL®, en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Se han descrito casos raros34 de pacientes, incluyendo pacientes con artritis reumatoídea de factor reumatoideo positivo, que desarrollaron nuevos autoanticuerpos junto con síndrome lupoide34,35 o erupciones compatibles con lupus cutáneo subagudo o lupus discoide según presentación clínica y biopsia.36 (Véase Tabla en Otras reacciones adversas).

Inmunogenicidad: Los pacientes con artritis reumatoídea o artritis psoriásica se testeraron en múltiples puntos de tiempo por anticuerpos a ENBREL®. La proporción de anticuerpos receptores FNT u otras proteínas componentes de la droga, todos no neutralizantes, se detectaron al menos en el suero de < 5% de los pacientes adultos con artritis reumatoídea o artritis psoriásica.

Otros informes adversos:

Tabla de reacciones adversas en categorías de frecuencia Cioms

Tabla de efectos indeseados sospechosos, basada en estudios clínicos y/o reportes postmarketing

Información adicional: Acontecimientos adversos graves informados en los ensayos clínicos Entre los pacientes con artritis reumatoídea, artritis psoriática y espondilitis anquilosante en los ensayos controlados con placebo, activos controlados y de carácter abierto de ENBREL®, los acontecimientos adversos graves incluyeron enfermedades malignas, infecciones, cardiopatía, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, dolor toráxico, síncope, isquemia cerebral, hipertensión, hipotensión, colecistitis, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, bursitis, depresión, isquemia cerebral, esclerosis múltiple, cicatrización anormal, insuficiencia renal, cálculos renales, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, glomerulonefropatía membranosa, polimisitis, tromboflebitis, fracturas óseas, linfadenopatía, colitis ulcerosa y obstrucción intestinal.

Pacientes Pediátricos: En general, los eventos adversos en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a los vistos en pacientes adultos.

Los pacientes con artritis crónica juvenil tratados con ENBREL®, tuvieron una incidencia significativamente mayor de reacciones en el sitio de la inyección (eritema y/o prurito, dolor, o inflamación) comparado con los pacientes tratados con placebo, en los estudios clínicos controlados.

El evento adverso más común, informado en pacientes pediátricos, fue la infección, y con una incidencia similar a la de los que tomaron placebo. Los tipos de infecciones informadas en pacientes jóvenes crónicos con artritis, generalmente fueron moderadas y consistentes con aquellas comúnmente vistas en poblaciones pediátricas ambulatorias.

En los estudios clínicos se informó de dos casos, en pacientes con artritis crónica juvenil, tratados con ENBREL®, de infección de varicela con signos y síntomas indicativos de meningitis aséptica.

EMBARAZO

No se ha establecido el uso seguro de ENBREL® durante el embarazo. Usarlo durante el embarazo, sólo si es estrictamente necesario.

Se han realizado estudios de toxicidad experimental, en ratas y conejos, en dosis dando como resultado niveles de exposición sistémica basados en AUC de ENBREL®, que fueron al menos 26-veces mayores que en humanos en las más altas dosis terapéuticas recomendadas de 25 mg y ha revelado que no hay evidencia de daño al feto, o a la rata neonatal debido a ENBREL®.

No se dispone de datos preclínicos acerca de la toxicidad peri y postnatal de ENBREL®, y de los efectos sobre la fertilidad y desarrollo reproductivo general.

LACTANCIA

No se ha establecido el uso seguro de ENBREL® durante la lactancia. No se conoce si ENBREL® se excreta en la leche humana. Tras la administración subcutánea a ratas en período de lactancia, etanercept se excreto en la leche, detectándose en el suero de la cría. Ya que muchas drogas e inmunoglobulinas se excretan en la leche humana, se debe tomar la decisión de discontinuar la lactancia o discontinuar la droga, mientras se esté lactando.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: ENBREL® es absorbido lentamente desde el sitio de la inyección subcutánea, alcanzando una concentración máxima aproximadamente 48 horas, después de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta es del 76%.72

Distribución: Después de una dosis única subcutánea de 25 mg de ENBREL®, la concentración sérica, máxima promedio, observada en voluntarios sanos fue de 1,65 + 0,66 µg/ml y el área bajo la curva fue 2,35+ 96,6µg.hr/ml.73 La proporcionalidad de la dosis no ha sido evaluada formalmente, pero no hay saturación aparente del clearence a través del rango de dosificación.

El volumen de distribución en estado estable después de la administración subcutánea es 13,9 + 9,4.73

Después de la dosificación continua de pacientes con artritis reumatoídea (n=25) con ENBREL® por 6 meses, con 25 mg dos veces a la semana, el nivel medio observado fue de 3,0 mcg/ml (rango 1,7 a 5,6 mcg/ml). En base a la información disponible, los pacientes pueden experimentar un aumento de 2 a 5 veces en los niveles séricos con dosis repetidas.

Eliminación: ENBREL® es eliminado lentamente del cuerpo73,74. La vida media de eliminación es larga, aproximadamente 80 horas.

El clearance es aproximadamente 175+116 ml/hora, en pacientes con artritis reumatoídea74 y 131+81 ml/hora en voluntarios sanos.73 Adicionalmente, la farmacocinética de ENBREL® en pacientes con espondilitis anquilosante es similar.

La radioactividad es eliminada en la orina después de la administración de ENBREL® radioetiquetado a pacientes y voluntarios.

Pacientes con daño renal o hepático: Aunque hay eliminación de radioactividad en la orina, después de la administración de ENBREL® radioetiquetado a pacientes y voluntarios, no se observó concentraciones de ENBREL® aumentadas en pacientes con falla renal o hepática aguda.25 La presencia de daño renal o hepático no debería requerir de cambios en la dosis.

Género: No hay diferencias farmacocinéticas aparentes entre hombres y mujeres.

Relación- Concentración /Efecto: Concentraciones séricas en estado estable de 1 a 2 mg/l de ENBREL® están asociadas con efectos óptimos, las que se obtienen con dosis de 25 mg dos veces a la semana.74,76 En un estudio abierto, cruzado, de dosis única y dos tratamientos en 28 voluntarios sanos, la administración de etanercept como inyección única de 50 mg/mL demostró ser bioequivalente a dos inyecciones simultáneas de 25 mg/mL.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD PRECLÍNICA

Carcinogenicidad: No se han conducido estudios en animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de ENBREL®. Estos no son factibles porque los animales pueden desarrollar anticuerpos a ENBREL®, que es una proteína humana.

Mutagenicidad: Los estudios de mutagénesis se llevaron a cabo in vitro e in vivo y no se observó evidencia de actividad mutagénica.

Deterioro de la fertilidad: No se han conducido estudios en animales a largo plazo para evaluar el efecto de ENBREL® sobre la fertilidad.

INDICACIONES

ENBREL® se indica para la reducción de los signos y síntomas y retardo del daño estructural en pacientes con artritis reumatoídea moderada a severamente activa en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a una o más drogas antirreumáticas que modifican la enfermedad (DMARDs).

ENBREL® se indica para la reducción de los signos y síntomas de la artritis reumatoídea juvenil (crónica) de curso poliarticular moderada a severamente activa en pacientes (niños de 4 a 17 años de edad) que han tenido una inadecuada respuesta a uno o más DMARDs.

ENBREL® está indicado para la reducción de los signos y los síntomas de la artritis activa en pacientes con artritis psoriática.

ENBREL® se puede usar en combinación con metotrexato en pacientes que no responden adecuadamente al metotrexato solo.

ENBREL® está indicado en el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa en adultos.

ENBREL® está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis crónica en placa de moderada a severa.

ENBREL® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos (18 años o mayores) con psoriasis crónica en placa, de moderada a severa, que sean candidatos para el tratamiento sistémico o la fototerapia.

MODO DE ACCIÓN

ENBREL® es una forma dimérica soluble del receptor p75 TNF (factor de necrosis tumoral) que puede ligarse a dos moléculas FNT. ENBREL® inhibe la unión de FNT(FNT a) y la linfotoxina alfa [LT a] (FNTß) a los receptores FNT de la superficie celular, de esta forma vuelve el FNT biológicamente inactivo y previene la respuesta celular mediada por FNT59. El FNT es una citoquina dominante en el proceso inflamatorio de pacientes con artritis reumatoídea adulta60 y espondilitis anquilosante, FNT y LTa se expresan en pacientes con artritis crónica juvenil. Se hallan niveles elevados de FNT en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoidea o artritis juvenil crónica. En psoriasis en placa, la infiltración por células inflamatorias, tales como las células T, deriva en una elevación de los niveles de FNT en lesiones psoriásicas en comparación con los niveles en piel no afectada. Dos distintos receptores para FNT (FNT Rs), una proteína de 55 kilodalton (p55) y otra de 75 kilodalton (p75) existen naturalmente como moléculas monoméricas sobre superficies celulares y en forma soluble. La actividad biológica de FNT depende de la unión a cualquiera de dichos receptores; ENBREL® puede modular la respuesta biológica controlada por moléculas adicionales (por ejemplo: citoquinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que son inducidas o reguladas por el FNT. ENBREL® inhibe la actividad de FNT in vitro y mostró afectar varios modelos animales de inflamación, incluyendo la artritis inducida por colágeno en ratones.65

Ensayos clínicos:

• Adultos con espondilitis anquilosante: Se evaluó la eficacia de ENBREL® en 3 estudios doble ciego controlados con placebo, aleatorizados en 401 pacientes con espondilitis anquilosante. El mayor de estos estudios (n=277) incluyó a pacientes con espondilitis anquilosante de edades comprendidas entre 18 y 70 años y que tenían espondilitis aquilosante activa definida según marcadores de la escala analógica visual (EAV) de = 30 para un promedio de duración e intensidad de rigidez matutina y marcadores de la escala analógica visual = 30 para al menos 2 de los siguientes 3 parámetros: evaluación global del paciente: promedio de valores de la escala analógica visual para dolor de espalda nocturno y dolor de espalda total: promedio de 10 preguntas sobre el índice funcional de espondilitis anquilosante (BASFI). Los pacientes que recibieron DMARDs, AINES o corticosteroides pudieron continuar con ellos a dosis estables. Se administraron subcutáneamente dosis de 25 mg de ENBREL® (en base a los hallazgos de los estudios realizados en pacientes con artritis reumatoide) o placebo, dos veces por semana durante 6 meses.

• La determinación primaria de eficacia supuso una mejoría del 20% en los criterios de respuesta (ASAS 20) en la evaluación de espondilitis anquilosante.

• Comparado con placebo, el tratamiento de ENBREL® resultó en mejoras significativas en la respuesta ASAS 20 a las dos semanas de iniciar la terapia (véase la figura siguiente)

Respuesta ASAS 20 de pacientes con espondilitis anquilosante en ensayo controlado con placebo:

*P<0,001 PARA ENBREL® vs placebo.

Las respuestas ASAS 50 Y ASAS 70 también fueron significativamente superiores comparadas con el placebo (véase tabla siguiente)

Respuesta de pacientes con espondilitis anquilosante en un ensayo controlado con placebo

*p<0,001. ENBREL® vs Placebo

Adicionalmente, se observaron mejorías significativas para otros parámetros de actividad de la enfermedad en pacientes con espondilitis anquilosante. Comparado con placebo, ENBREL® mostró mejorías significativas en todos los componentes de los criterios ASAS (evaluaciones globales del paciente, dolor de espalda y dolor nocturno de espalda BASFI e inflamación) reactantes de fase aguda (PCR y VSG) evaluación global por el médico y movilidad espinal (test de Schober, expansión torácica y distancia occipucio-pared).

Entre los pacientes con espondilitis anquilosante que recibieron ENBREL®, las respuestas clínicas fueron evidentes en el momento de la primera visita (2 semanas) y se mantuvieron a lo largo de 6 meses de tratamiento. Las respuestas fueron similares en pacientes que estaban recibiendo o no terapias concomitantes al comienzo. En los dos ensayos más pequeños de espondilitis anquilosante se obtuvieron resultados similares.

Anticuerpos anti ENBREL® En 4 de 96 pacientes con artritis reumatoide que habían recibido dosis de Enbrel® de 25 mg dos veces por semana durante 3 meses en un ensayo controlado frente a placebo, se detectaron anticuerpos anti ENBREL®, todos ellos no neutralizantes. En el ensayo activo y controlado, 11 (2,8%) de los 400 pacientes tratados con etanercept obtuvieron al menos un resultado positivo, pero ninguno de los pacientes tuvo una prueba positiva de anticuerpos neutralizantes. Los resultados procedentes de pacientes con artritis crónica juvenil eran similares a los obtenidos para pacientes adultos con artritis reumatoídea tratados con ENBREL®.

De 98 pacientes con artritis psoriática evaluados, ninguno desarrolló anticuerpos a ENBREL® a las 24 semanas. Entre los 175 pacientes con espondilitis tratados con ENBREL® 3 desarrollaron anticuerpos a ENBREL® aunque ninguno de ellos neutralizantes.

Aunque, la experiencia no excluye la posibilidad de que pueda ocurrir un efecto de relevancia clínica, no se observó una correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o acontecimientos adversos.

USO GERIÁTRICO: No se recomienda ajustes específicos de dosis de ENBREL®, basado en la edad del paciente.3,4

USO PEDIÁTRICO

ENBREL® no ha sido estudiado en niños menores de 4 años de edad (ver Indicaciones, dosificación y administración).

INDICACIONES

ENBREL® se indica para la reducción de los signos y síntomas y retardo del daño estructural en pacientes con artritis reumatoídea moderada a severamente activa en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a una o más drogas antirreumáticas que modifican la enfermedad (DMARDs).

ENBREL® se indica para la reducción de los signos y síntomas de la artritis reumatoídea juvenil (crónica) de curso poliarticular moderada a severamente activa en pacientes (niños de 4 a 17 años de edad) que han tenido una inadecuada respuesta a uno o más DMARDs.

ENBREL® está indicado para la reducción de los signos y los síntomas de la artritis activa en pacientes con artritis psoriática.

ENBREL® se puede usar en combinación con metotrexato en pacientes que no responden adecuadamente al metotrexato solo.

ENBREL® está indicado en el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa en adultos.

ENBREL® está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis crónica en placa de moderada a severa.

ENBREL® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos (18 años o mayores) con psoriasis crónica en placa, de moderada a severa, que sean candidatos para el tratamiento sistémico o la fototerapia.

MODO DE ACCIÓN

ENBREL® es una forma dimérica soluble del receptor p75 TNF (factor de necrosis tumoral) que puede ligarse a dos moléculas FNT. ENBREL® inhibe la unión de FNT(FNT a) y la linfotoxina alfa [LT a] (FNTß) a los receptores FNT de la superficie celular, de esta forma vuelve el FNT biológicamente inactivo y previene la respuesta celular mediada por FNT59. El FNT es una citoquina dominante en el proceso inflamatorio de pacientes con artritis reumatoídea adulta60 y espondilitis anquilosante, FNT y LTa se expresan en pacientes con artritis crónica juvenil. Se hallan niveles elevados de FNT en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoidea o artritis juvenil crónica. En psoriasis en placa, la infiltración por células inflamatorias, tales como las células T, deriva en una elevación de los niveles de FNT en lesiones psoriásicas en comparación con los niveles en piel no afectada. Dos distintos receptores para FNT (FNT Rs), una proteína de 55 kilodalton (p55) y otra de 75 kilodalton (p75) existen naturalmente como moléculas monoméricas sobre superficies celulares y en forma soluble. La actividad biológica de FNT depende de la unión a cualquiera de dichos receptores; ENBREL® puede modular la respuesta biológica controlada por moléculas adicionales (por ejemplo: citoquinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que son inducidas o reguladas por el FNT. ENBREL® inhibe la actividad de FNT in vitro y mostró afectar varios modelos animales de inflamación, incluyendo la artritis inducida por colágeno en ratones.65

Ensayos clínicos:

• Adultos con espondilitis anquilosante: Se evaluó la eficacia de ENBREL® en 3 estudios doble ciego controlados con placebo, aleatorizados en 401 pacientes con espondilitis anquilosante. El mayor de estos estudios (n=277) incluyó a pacientes con espondilitis anquilosante de edades comprendidas entre 18 y 70 años y que tenían espondilitis aquilosante activa definida según marcadores de la escala analógica visual (EAV) de = 30 para un promedio de duración e intensidad de rigidez matutina y marcadores de la escala analógica visual = 30 para al menos 2 de los siguientes 3 parámetros: evaluación global del paciente: promedio de valores de la escala analógica visual para dolor de espalda nocturno y dolor de espalda total: promedio de 10 preguntas sobre el índice funcional de espondilitis anquilosante (BASFI). Los pacientes que recibieron DMARDs, AINES o corticosteroides pudieron continuar con ellos a dosis estables. Se administraron subcutáneamente dosis de 25 mg de ENBREL® (en base a los hallazgos de los estudios realizados en pacientes con artritis reumatoide) o placebo, dos veces por semana durante 6 meses.

• La determinación primaria de eficacia supuso una mejoría del 20% en los criterios de respuesta (ASAS 20) en la evaluación de espondilitis anquilosante.

• Comparado con placebo, el tratamiento de ENBREL® resultó en mejoras significativas en la respuesta ASAS 20 a las dos semanas de iniciar la terapia (véase la figura siguiente)

Respuesta ASAS 20 de pacientes con espondilitis anquilosante en ensayo controlado con placebo:

*P<0,001 PARA ENBREL® vs placebo.

Las respuestas ASAS 50 Y ASAS 70 también fueron significativamente superiores comparadas con el placebo (véase tabla siguiente)

Respuesta de pacientes con espondilitis anquilosante en un ensayo controlado con placebo

*p<0,001. ENBREL® vs Placebo

Adicionalmente, se observaron mejorías significativas para otros parámetros de actividad de la enfermedad en pacientes con espondilitis anquilosante. Comparado con placebo, ENBREL® mostró mejorías significativas en todos los componentes de los criterios ASAS (evaluaciones globales del paciente, dolor de espalda y dolor nocturno de espalda BASFI e inflamación) reactantes de fase aguda (PCR y VSG) evaluación global por el médico y movilidad espinal (test de Schober, expansión torácica y distancia occipucio-pared).

Entre los pacientes con espondilitis anquilosante que recibieron ENBREL®, las respuestas clínicas fueron evidentes en el momento de la primera visita (2 semanas) y se mantuvieron a lo largo de 6 meses de tratamiento. Las respuestas fueron similares en pacientes que estaban recibiendo o no terapias concomitantes al comienzo. En los dos ensayos más pequeños de espondilitis anquilosante se obtuvieron resultados similares.

Anticuerpos anti ENBREL® En 4 de 96 pacientes con artritis reumatoide que habían recibido dosis de Enbrel® de 25 mg dos veces por semana durante 3 meses en un ensayo controlado frente a placebo, se detectaron anticuerpos anti ENBREL®, todos ellos no neutralizantes. En el ensayo activo y controlado, 11 (2,8%) de los 400 pacientes tratados con etanercept obtuvieron al menos un resultado positivo, pero ninguno de los pacientes tuvo una prueba positiva de anticuerpos neutralizantes. Los resultados procedentes de pacientes con artritis crónica juvenil eran similares a los obtenidos para pacientes adultos con artritis reumatoídea tratados con ENBREL®.

De 98 pacientes con artritis psoriática evaluados, ninguno desarrolló anticuerpos a ENBREL® a las 24 semanas. Entre los 175 pacientes con espondilitis tratados con ENBREL® 3 desarrollaron anticuerpos a ENBREL® aunque ninguno de ellos neutralizantes.

Aunque, la experiencia no excluye la posibilidad de que pueda ocurrir un efecto de relevancia clínica, no se observó una correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o acontecimientos adversos.

USO GERIÁTRICO: No se recomienda ajustes específicos de dosis de ENBREL®, basado en la edad del paciente.3,4

USO PEDIÁTRICO

ENBREL® no ha sido estudiado en niños menores de 4 años de edad (ver Indicaciones, dosificación y administración).

INTERACCIONES

Se observó una mayor incidencia de infecciones serias en los pacientes tratados con etanercept y anakinra que en los pacientes tratados con etanercept únicamente (datos históricos). Además, en un estudio doble ciego controlado con placebo en pacientes que ya recibían metotrexato, los pacientes tratados con etanercept y anakinra presentaron una mayor incidencia de infecciones serias y neutropenia que los pacientes tratados con etanercept solo (véase Advertencias).

En un estudio clínico en pacientes que recibían dosis fijas de sulfasalazina, agregándoseles etanercept, los pacientes en el grupo combinado presentaron una disminución estadísticamente significativa en el recuento medio de leucocitos en comparación con los grupos de monoterapia con etanercept o sulfasalazina.22 Se desconoce la importancia clínica de esta interacción.

Ausencia de interacciones: No se ha observado interacciones cuando ENBREL® se administra con glucocorticoides, salicilatos, (excepto sulfasalazina),23 drogas antiinflamatorias no esteroidales (AINEs), analgésicos o metotrexato en estudios clínicos con pacientes adultos con artritis reumatoídea.24 Metotrexato no tiene efecto en la farmacocinética de ENBREL®.

No se observaron interacciones farmacocinéticas droga-droga clínicamente significativas en los estudios con digoxina26,27 y warfarina.28,29

ADVERTENCIAS ESPECIALES

Se ha informado de serias infecciones y sepsis, incluyendo muertes, con el uso de ENBREL®. Muchas de estas infecciones serias han ocurrido en paciente con terapia inmunosupresiva concomitante en adición a su enfermedad de base que los predispone a infecciones. Se han observado raros casos de tuberculosis en pacientes tratados con antagonistas de FNT, incluido ENBREL®. Los pacientes que desarrollan una nueva infección, mientras están bajo tratamiento, deben ser monitoreados rigurosamente. La administración de ENBREL® debería suspenderse en caso de infección seria.

Los médicos deben tener precaución cuando se considera el uso de ENBREL® en pacientes con una historia de infecciones recurrentes o crónicas, o con condiciones previas que pueden predisponer a los pacientes a las infecciones (diabetes). (véase Contraindicaciones, Precauciones y Reacciones Adversas).

El tratamiento con ENBREL® debe ser discontinuado si el paciente desarrolla infección que amenace su vida (ver Contraindicaciones). Se debe tener cautela en pacientes con alto riesgo de desarrollar infecciones serias, incluyendo pacientes que se sometieron a cirugías mayores.

Se ha asociado la administración concomitante de etanercept y anakinra con un mayor riesgo de infecciones serias y neutropenia. Esta combinación no ha demostrado producir un mayor beneficio clínico y, por lo tanto, no se recomienda (véase Interacciones).5

En un estudio controlado con placebo en 180 pacientes con granulomatosis de Wegener, el agregado de etanercept al tratamiento convencional (ciclofosfamida y altas dosis de esteroides) no demostró ser más eficaz que el tratamiento convencional solo.

El grupo de pacientes que recibió etanercept presentó más tumores no cutáneos de distintos tipos que el grupo de pacientes que recibió sólo el tratamiento convencional.

No se recomienda la administración de etanercept para el tratamiento de la granulomatosis de Wegener.

Información a los pacientes: Se debe instruir al paciente respecto a que si presenta fiebre, dolor de garganta persistente, sangramiento, moretones sin causa aparente, debe consultar al médico en forma inmediata.

OTRA INFORMACIÓN

Instrucciones para los pacientes preparación y administración de la inyección de ENBREL®: Como prepararse para la administracion de una inyección.

Introducción: Las siguientes instrucciones explican cómo preparar y administrar la inyección de ENBREL®. Lea detenidamente estas instrucciones y sígalas paso a paso. El médico o su asistente lo asesorarán sobre la técnica para autoaplicarse la inyección o aplicársela a su hijo.

No intente aplicarse usted mismo la inyección o administrársela a su hijo hasta no estar seguro de haber comprendido cómo preparar y administrar la inyección.

Esta inyección no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma jeringa o frasco-ampolla.

• Lave sus manos cuidadosamente con agua caliente y jabón.

• Seleccione una superficie de trabajo plana, limpia y bien iluminada para manipular los elementos destinados a la administración de su inyección.

• Saque del refrigerador la bandeja plástica con la dosis de ENBREL® que habrá de aplicarse y colóquela sobre la superficie plana seleccionada. Retire el papel que se encuentra sellando la bandeja plástica.

• Cada una de las bandejas plásticas con una dosis de ENBREL® deberá contener los siguientes elementos: (si no es así, no la utilice y consulte a su médico). Utilice sólo los elementos mencionados.

• NO utilice ninguna otra jeringa. Un frasco-ampolla conteniendo el polvo liofilizado. Una jeringa prellenada Vetter con solvente incoloro y transparente (agua para inyección). Una aguja. Un adaptador de vial. Dos sobres con gasa embebida en alcohol isopropílico 70%.

• Verifique las fechas de vencimiento (Venc.), tanto en la etiqueta del frasco-ampolla, como en la etiqueta de la jeringa. No utilice el producto si el frasco¬ampolla o la jeringa están vencidos.

Cómo seleccionar y preparar el sitio de la inyección: Seleccione el sitio de aplicación de la inyección en el muslo, estómago o en la parte superior y posterior del brazo (véase Diagrama 1).

Diagrama 1

• Escoja un sitio diferente con cada nueva inyección, aplicándola a una distancia de por lo menos 3 cm del sitio anterior. NO se aplique la inyección en zonas doloridas, enrojecidas, con moretones o durezas. (Puede resultarle conveniente anotar los lugares en donde se aplicó las inyecciones anteriores).

• Limpie la zona de la piel donde se va a aplicar la inyección de ENBREL®con una de las gasas embebidas en alcohol, efectuando movimientos circulares. NO vuelva a tocar esta zona antes de aplicarse la inyección. Cómo preparar la dosis de ENBREL®inyectable.

• Retire los elementos de la bandeja.

• Retire la tapa de plástico del frasco-ampolla de ENBREL® (véase Diagrama 2). NO saque el tapón gris, ni el anillo de aluminio que recubre la parte superior del frasco-ampolla.

• Utilice una nueva gasa embebida en alcohol para limpiar el tapón gris del frasco-ampolla de ENBREL® No toque el tapón después de limpiarlo ni permita que entre en contacto con ninguna superficie.

• Coloque el frasco-ampolla parado sobre una superficie plana y limpia.

• Retire el papel posterior del envase del adaptador para el frasco-ampolla.

• Sin sacarlo del envase plástico, coloque el adaptador sobre el frasco-ampolla de ENBREL® de manera que la punta del adaptador quede centrada dentro del círculo elevado del tapón de goma del frasco-ampolla (véase Diagrama 3).

• Sostenga el frasco-ampolla firmemente sobre la superficie plana con una mano. Con la otra mano, empuje con firmeza sobre el envase del adaptador manteniéndolo derecho hasta sentir que la punta del adaptador penetra el tapón de goma del frasco-ampolla y siente y escucha que el borde saliente del adaptador queda trabado (véase Diagrama 4). NO empuje el adaptador en ángulo (véase Diagrama 5). Es importante que la punta del adaptador penetre el tapón de goma del frasco ampolla por completo.

PRECAUCIONES

Reacciones alérgicas: Se ha informado de reacciones alérgicas asociadas con la administración de ENBREL®. Si se presenta alguna reacción anafiláctica o reacción alérgica seria, discontinuar la administración inmediatamente. (Ver sección Reacciones Adversas). La cubierta de la aguja de la jeringa del diluyente contiene látex (goma seca natural), que puede causar reacciones de hipersensibilidad cuando es manipulada o cuando el producto es inyectado a personas con conocida o sospechada hipersensibilidad al látex.8

Inmunosupresión: Todo tratamiento anti-FNT, incluido etanercept, puede afectar las defensas del huésped contra las infecciones y procesos malignos debido a que el FNT media en el proceso inflamatorio y en la modulación de la respuesta inmunitaria celular. Se han recibido informes de neoplasias (incluyendo linfoma, cáncer de mama y pulmón) en diferentes localizaciones durante el período post-marketing.9 No se ha dilucidado si el tratamiento con ENBREL® podría afectar el desarrollo y curso de las enfermedades malignas e infecciones activas y/o crónicas. En la parte controlada de los estudios clínicos con antagonistas del FNT, se observaron más casos de linfomas entre los pacientes tratados con antagonistas del FNT que en los pacientes de control. Sin embargo, estos casos se manifestaron en raras ocasiones y los pacientes del grupo de placebo tuvieron un seguimiento más corto que los pacientes que recibieron antagonistas del FNT. Además existe un mayor riesgo en la formación de linfomas en pacientes con artritis reumatoídea y enfermedad inflamatoria muy activa y de larga duración, que complica la estimación del riesgo. En base al conocimiento actual, no puede descartarse el riesgo de desarrollo de linfomas y otros tumores en pacientes tratados con antagonistas del FNT.

Reacciones hematológicas: Se ha informado de escasos eventos de pancitopenia y muy raros casos de anemia aplástica, algunos con resultados fatales, en pacientes tratados con ENBREL® 10. Se debe tener precaución al tratar pacientes con ENBREL® que tengan historia previa de discrasia sanguínea. A todos los pacientes se les debe aconsejar consultar inmediatamente a su médico, en caso de desarrollar signos y síntomas que sugieran discrasia sanguínea o infecciones (por ejemplo fiebre persistente, dolor de garganta, hematomas, sangramiento, palidez), mientras estén con ENBREL®.

Estos pacientes deben ser evaluados urgentemente, incluyendo un completo recuento sanguíneo; y de confirmarse la discrasia sanguínea, debe discontinuarse el uso de ENBREL®.

Formación del autoanticuerpos: El tratamiento con ENBREL® puede asociarse con la formación de anticuerpos autoinmunes. (ver Reacciones adversas).

Vacunas: Vacunas preparadas con cepas vivas no deberían administrarse concurrentemente con ENBREL®. En lo posible, antes de comenzar la terapia con ENBREL® poner al día las inmunizaciones de los pacientes pediátricos, de acuerdo a los planes de vacunación local.

En un estudio clínico, doble ciego, aleatorio y controlado con placebo en pacientes con artritis psoriásica, 184 pacientes también recibieron una vacuna polivante de polisacáridos neumocócicos en la semana 4. La mayoría de los pacientes con artritis psoriásica que recibieron ENBREL® en este estudio pudieron desarrollar una respuesta inmunitaria linfocítica B eficaz para vacunas pneumocócicas polisacáridas, pero los títulos en conjunto fueron moderadamente más bajos y menos pacientes alcanzaron elevaciones del doble en títulos comparado a pacientes que no recibieron ENBREL®.

El significado clínico de esto es desconocido11. No deberán administrarse vacunas atenuadas concomitantamente con etanercept. Es aconsejable, en la medida de lo posible, que los pacientes pediátricos estén al día con todas las inmunizaciones conforme al plan de vacunación vigente, antes de comenzar el tratamiento con etanercept.

Eventos en el SNC: Aunque no se han desarrollado estudios clínicos evaluando la terapia de ENBREL® en pacientes con esclerosis múltiple, estudios de otros antagonistas FNT, en pacientes con esclerosis múltiple, han mostrado aumento en la actividad de la enfermedad.

Ha habido escasos informes postmarketing de desórdenes desmielinizantes en el SNC, en pacientes tratados con ENBREL® (ver Reacciones adversas)13,14 la relación causal con la terapia de ENBREL® permanece incierta. Se recomienda una cuidadosa evaluación riesgo/beneficio al prescribir ENBREL® en pacientes con desórdenes desmielinizantes en el SNC recientes o preexistentes12, o en aquellos que se considere que tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedad desmielinizante14.

Insuficiencia cardiaca congestiva: Se han presentado informes post-marketing de agudización de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), con y sin factores precipitantes identificables, en pacientes tratados con etanercept. Dos estudios clínicos que evaluaron el empleo de etanercept en el tratamiento de la ICC debieron ser cancelados prematuramente por falta de eficacia. Si bien los resultados de uno de estos estudios sugirieron una posible tendencia a la agudización de la ICC en los pacientes asignados al tratamiento con etanercept, no son concluyentes. Además, un estudio clínico que evaluó el empleo de infliximab (anticuerpo monoclonal que se une al FNT-alfa) en el tratamiento de la ICC finalizó prematuramente debido al aumento de la mortalidad entre los pacientes tratados con infliximab. Se recomienda precaución cuando se administre etanercept a pacientes que también presenten ICC.15

Infecciones: Los pacientes deben ser evaluados por infecciones antes, durante y después del tratamiento con ENBREL®, tomando en consideración que la vida media de eliminación promedio de etanercept es de 80 horas (desviación estándar de 28 horas; rango de 7 a 300 horas.)

Tuberculosis: Antes de iniciar la terapia con ENBREL®, cualquier paciente con mayor riesgo de tuberculosis debe ser evaluado para infecciones activas o latentes. La profilaxis de infecciones de tuberculosis latente deben ser iniciadas antes de la terapia con ENBREL®. Las directrices locales aplicables debieran ser consultadas. Los pacientes con RA (Artritis Reumatoidea) tienen una tasa aumentada de la infección de Tuberculosis, No hay antecedentes si la terapia de ENBREL® aumenta este riesgo.17

Reactivación del virus hepatitis B: Se han reportado la reactivación del virus de la hepatitis B (HBV) en los pacientes que son portadores crónicos de este virus que están recibiendo agentes anti-TNF, incluyendo etanercept. La mayoría de estos informes han ocurrido en pacientes que recibían concomitantemente otras medicaciones que inhiben el sistema inmune, que puede también contribuir a la reactivación de HBV. Los pacientes con riesgo de infección HBV deberían ser evaluados para evidencia previa de infección HBV antes de iniciar la terapia anti-TNF.18

Aunque una relación causal no se ha establecido para el etanercept, se debe tener precaución al administrar el etanercept en los pacientes identificados como portadores de HBV. Si el etanercept se utiliza en portadores de HBV, los pacientes deben ser supervisados para muestras y los síntomas de la infección activa de HBV

Empeoramiento de hepatitis C Ha habido reportes de empeoramiento de hepatitis C en pacientes que están recibiendo etanercept, aunque una relación causal con etanercept no ha sido establecida.18

ADVERTENCIAS ESPECIALES

Se ha informado de serias infecciones y sepsis, incluyendo muertes, con el uso de ENBREL®. Muchas de estas infecciones serias han ocurrido en paciente con terapia inmunosupresiva concomitante en adición a su enfermedad de base que los predispone a infecciones. Se han observado raros casos de tuberculosis en pacientes tratados con antagonistas de FNT, incluido ENBREL®. Los pacientes que desarrollan una nueva infección, mientras están bajo tratamiento, deben ser monitoreados rigurosamente. La administración de ENBREL® debería suspenderse en caso de infección seria.

Los médicos deben tener precaución cuando se considera el uso de ENBREL® en pacientes con una historia de infecciones recurrentes o crónicas, o con condiciones previas que pueden predisponer a los pacientes a las infecciones (diabetes). (véase Contraindicaciones, Precauciones y Reacciones Adversas).

El tratamiento con ENBREL® debe ser discontinuado si el paciente desarrolla infección que amenace su vida (ver Contraindicaciones). Se debe tener cautela en pacientes con alto riesgo de desarrollar infecciones serias, incluyendo pacientes que se sometieron a cirugías mayores.

Se ha asociado la administración concomitante de etanercept y anakinra con un mayor riesgo de infecciones serias y neutropenia. Esta combinación no ha demostrado producir un mayor beneficio clínico y, por lo tanto, no se recomienda (véase Interacciones).5

En un estudio controlado con placebo en 180 pacientes con granulomatosis de Wegener, el agregado de etanercept al tratamiento convencional (ciclofosfamida y altas dosis de esteroides) no demostró ser más eficaz que el tratamiento convencional solo.

El grupo de pacientes que recibió etanercept presentó más tumores no cutáneos de distintos tipos que el grupo de pacientes que recibió sólo el tratamiento convencional.

No se recomienda la administración de etanercept para el tratamiento de la granulomatosis de Wegener.

Información a los pacientes: Se debe instruir al paciente respecto a que si presenta fiebre, dolor de garganta persistente, sangramiento, moretones sin causa aparente, debe consultar al médico en forma inmediata.

OTRA INFORMACIÓN

Instrucciones para los pacientes preparación y administración de la inyección de ENBREL®: Como prepararse para la administracion de una inyección.

Introducción: Las siguientes instrucciones explican cómo preparar y administrar la inyección de ENBREL®. Lea detenidamente estas instrucciones y sígalas paso a paso. El médico o su asistente lo asesorarán sobre la técnica para autoaplicarse la inyección o aplicársela a su hijo.

No intente aplicarse usted mismo la inyección o administrársela a su hijo hasta no estar seguro de haber comprendido cómo preparar y administrar la inyección.

Esta inyección no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma jeringa o frasco-ampolla.

• Lave sus manos cuidadosamente con agua caliente y jabón.

• Seleccione una superficie de trabajo plana, limpia y bien iluminada para manipular los elementos destinados a la administración de su inyección.

• Saque del refrigerador la bandeja plástica con la dosis de ENBREL® que habrá de aplicarse y colóquela sobre la superficie plana seleccionada. Retire el papel que se encuentra sellando la bandeja plástica.

• Cada una de las bandejas plásticas con una dosis de ENBREL® deberá contener los siguientes elementos: (si no es así, no la utilice y consulte a su médico). Utilice sólo los elementos mencionados.

• NO utilice ninguna otra jeringa. Un frasco-ampolla conteniendo el polvo liofilizado. Una jeringa prellenada Vetter con solvente incoloro y transparente (agua para inyección). Una aguja. Un adaptador de vial. Dos sobres con gasa embebida en alcohol isopropílico 70%.

• Verifique las fechas de vencimiento (Venc.), tanto en la etiqueta del frasco-ampolla, como en la etiqueta de la jeringa. No utilice el producto si el frasco¬ampolla o la jeringa están vencidos.

Cómo seleccionar y preparar el sitio de la inyección: Seleccione el sitio de aplicación de la inyección en el muslo, estómago o en la parte superior y posterior del brazo (véase Diagrama 1).

Diagrama 1

• Escoja un sitio diferente con cada nueva inyección, aplicándola a una distancia de por lo menos 3 cm del sitio anterior. NO se aplique la inyección en zonas doloridas, enrojecidas, con moretones o durezas. (Puede resultarle conveniente anotar los lugares en donde se aplicó las inyecciones anteriores).

• Limpie la zona de la piel donde se va a aplicar la inyección de ENBREL®con una de las gasas embebidas en alcohol, efectuando movimientos circulares. NO vuelva a tocar esta zona antes de aplicarse la inyección. Cómo preparar la dosis de ENBREL®inyectable.

• Retire los elementos de la bandeja.

• Retire la tapa de plástico del frasco-ampolla de ENBREL® (véase Diagrama 2). NO saque el tapón gris, ni el anillo de aluminio que recubre la parte superior del frasco-ampolla.

• Utilice una nueva gasa embebida en alcohol para limpiar el tapón gris del frasco-ampolla de ENBREL® No toque el tapón después de limpiarlo ni permita que entre en contacto con ninguna superficie.

• Coloque el frasco-ampolla parado sobre una superficie plana y limpia.

• Retire el papel posterior del envase del adaptador para el frasco-ampolla.

• Sin sacarlo del envase plástico, coloque el adaptador sobre el frasco-ampolla de ENBREL® de manera que la punta del adaptador quede centrada dentro del círculo elevado del tapón de goma del frasco-ampolla (véase Diagrama 3).

• Sostenga el frasco-ampolla firmemente sobre la superficie plana con una mano. Con la otra mano, empuje con firmeza sobre el envase del adaptador manteniéndolo derecho hasta sentir que la punta del adaptador penetra el tapón de goma del frasco-ampolla y siente y escucha que el borde saliente del adaptador queda trabado (véase Diagrama 4). NO empuje el adaptador en ángulo (véase Diagrama 5). Es importante que la punta del adaptador penetre el tapón de goma del frasco ampolla por completo.

PRECAUCIONES

Reacciones alérgicas: Se ha informado de reacciones alérgicas asociadas con la administración de ENBREL®. Si se presenta alguna reacción anafiláctica o reacción alérgica seria, discontinuar la administración inmediatamente. (Ver sección Reacciones Adversas). La cubierta de la aguja de la jeringa del diluyente contiene látex (goma seca natural), que puede causar reacciones de hipersensibilidad cuando es manipulada o cuando el producto es inyectado a personas con conocida o sospechada hipersensibilidad al látex.8

Inmunosupresión: Todo tratamiento anti-FNT, incluido etanercept, puede afectar las defensas del huésped contra las infecciones y procesos malignos debido a que el FNT media en el proceso inflamatorio y en la modulación de la respuesta inmunitaria celular. Se han recibido informes de neoplasias (incluyendo linfoma, cáncer de mama y pulmón) en diferentes localizaciones durante el período post-marketing.9 No se ha dilucidado si el tratamiento con ENBREL® podría afectar el desarrollo y curso de las enfermedades malignas e infecciones activas y/o crónicas. En la parte controlada de los estudios clínicos con antagonistas del FNT, se observaron más casos de linfomas entre los pacientes tratados con antagonistas del FNT que en los pacientes de control. Sin embargo, estos casos se manifestaron en raras ocasiones y los pacientes del grupo de placebo tuvieron un seguimiento más corto que los pacientes que recibieron antagonistas del FNT. Además existe un mayor riesgo en la formación de linfomas en pacientes con artritis reumatoídea y enfermedad inflamatoria muy activa y de larga duración, que complica la estimación del riesgo. En base al conocimiento actual, no puede descartarse el riesgo de desarrollo de linfomas y otros tumores en pacientes tratados con antagonistas del FNT.

Reacciones hematológicas: Se ha informado de escasos eventos de pancitopenia y muy raros casos de anemia aplástica, algunos con resultados fatales, en pacientes tratados con ENBREL® 10. Se debe tener precaución al tratar pacientes con ENBREL® que tengan historia previa de discrasia sanguínea. A todos los pacientes se les debe aconsejar consultar inmediatamente a su médico, en caso de desarrollar signos y síntomas que sugieran discrasia sanguínea o infecciones (por ejemplo fiebre persistente, dolor de garganta, hematomas, sangramiento, palidez), mientras estén con ENBREL®.

Estos pacientes deben ser evaluados urgentemente, incluyendo un completo recuento sanguíneo; y de confirmarse la discrasia sanguínea, debe discontinuarse el uso de ENBREL®.

Formación del autoanticuerpos: El tratamiento con ENBREL® puede asociarse con la formación de anticuerpos autoinmunes. (ver Reacciones adversas).

Vacunas: Vacunas preparadas con cepas vivas no deberían administrarse concurrentemente con ENBREL®. En lo posible, antes de comenzar la terapia con ENBREL® poner al día las inmunizaciones de los pacientes pediátricos, de acuerdo a los planes de vacunación local.

En un estudio clínico, doble ciego, aleatorio y controlado con placebo en pacientes con artritis psoriásica, 184 pacientes también recibieron una vacuna polivante de polisacáridos neumocócicos en la semana 4. La mayoría de los pacientes con artritis psoriásica que recibieron ENBREL® en este estudio pudieron desarrollar una respuesta inmunitaria linfocítica B eficaz para vacunas pneumocócicas polisacáridas, pero los títulos en conjunto fueron moderadamente más bajos y menos pacientes alcanzaron elevaciones del doble en títulos comparado a pacientes que no recibieron ENBREL®.

El significado clínico de esto es desconocido11. No deberán administrarse vacunas atenuadas concomitantamente con etanercept. Es aconsejable, en la medida de lo posible, que los pacientes pediátricos estén al día con todas las inmunizaciones conforme al plan de vacunación vigente, antes de comenzar el tratamiento con etanercept.

Eventos en el SNC: Aunque no se han desarrollado estudios clínicos evaluando la terapia de ENBREL® en pacientes con esclerosis múltiple, estudios de otros antagonistas FNT, en pacientes con esclerosis múltiple, han mostrado aumento en la actividad de la enfermedad.

Ha habido escasos informes postmarketing de desórdenes desmielinizantes en el SNC, en pacientes tratados con ENBREL® (ver Reacciones adversas)13,14 la relación causal con la terapia de ENBREL® permanece incierta. Se recomienda una cuidadosa evaluación riesgo/beneficio al prescribir ENBREL® en pacientes con desórdenes desmielinizantes en el SNC recientes o preexistentes12, o en aquellos que se considere que tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedad desmielinizante14.

Insuficiencia cardiaca congestiva: Se han presentado informes post-marketing de agudización de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), con y sin factores precipitantes identificables, en pacientes tratados con etanercept. Dos estudios clínicos que evaluaron el empleo de etanercept en el tratamiento de la ICC debieron ser cancelados prematuramente por falta de eficacia. Si bien los resultados de uno de estos estudios sugirieron una posible tendencia a la agudización de la ICC en los pacientes asignados al tratamiento con etanercept, no son concluyentes. Además, un estudio clínico que evaluó el empleo de infliximab (anticuerpo monoclonal que se une al FNT-alfa) en el tratamiento de la ICC finalizó prematuramente debido al aumento de la mortalidad entre los pacientes tratados con infliximab. Se recomienda precaución cuando se administre etanercept a pacientes que también presenten ICC.15

Infecciones: Los pacientes deben ser evaluados por infecciones antes, durante y después del tratamiento con ENBREL®, tomando en consideración que la vida media de eliminación promedio de etanercept es de 80 horas (desviación estándar de 28 horas; rango de 7 a 300 horas.)

Tuberculosis: Antes de iniciar la terapia con ENBREL®, cualquier paciente con mayor riesgo de tuberculosis debe ser evaluado para infecciones activas o latentes. La profilaxis de infecciones de tuberculosis latente deben ser iniciadas antes de la terapia con ENBREL®. Las directrices locales aplicables debieran ser consultadas. Los pacientes con RA (Artritis Reumatoidea) tienen una tasa aumentada de la infección de Tuberculosis, No hay antecedentes si la terapia de ENBREL® aumenta este riesgo.17

Reactivación del virus hepatitis B: Se han reportado la reactivación del virus de la hepatitis B (HBV) en los pacientes que son portadores crónicos de este virus que están recibiendo agentes anti-TNF, incluyendo etanercept. La mayoría de estos informes han ocurrido en pacientes que recibían concomitantemente otras medicaciones que inhiben el sistema inmune, que puede también contribuir a la reactivación de HBV. Los pacientes con riesgo de infección HBV deberían ser evaluados para evidencia previa de infección HBV antes de iniciar la terapia anti-TNF.18

Aunque una relación causal no se ha establecido para el etanercept, se debe tener precaución al administrar el etanercept en los pacientes identificados como portadores de HBV. Si el etanercept se utiliza en portadores de HBV, los pacientes deben ser supervisados para muestras y los síntomas de la infección activa de HBV

Empeoramiento de hepatitis C Ha habido reportes de empeoramiento de hepatitis C en pacientes que están recibiendo etanercept, aunque una relación causal con etanercept no ha sido establecida.18

ELIMINACIÓN

NUNCA vuelva a utilizar las agujas y jeringas. NUNCA vuelva a tapar la aguja con el capuchón, salvo para su eliminación. Descarte las agujas y jeringas según las instrucciones de su médico, enfermera o farmacéutico. Si tiene alguna duda, consulte a un médico, enfermera o personal familiarizado con el uso con ENBREL®.

SOBREDOSIS

La dosis máxima tolerada de ENBREL® no ha sido establecida en humanos. Se administró una dosis intravenosa única de hasta 60 mg/ m2 a voluntarios sanos, en un estudio de endotoxemia, sin evidencia de toxicidad dosis dependiente.

La dosis máxima evaluada, en pacientes con artritis reumatoídea, ha sido una carga de dosis intravenosa de 32mg/m2 intravenosa, seguidas de dosis subcutánea de 16mg/m2 (~ 25 mg), administrada dos veces a la semana.

ENBREL® no indujo signos notables de toxicidad o letalidad en ratones o ratas, siguiendo una dosis única subcutánea de 2.000 mg/kg o una dosis simple intravenosa de 1.000 mg/kg.

ENBREL® no produjo toxicidad dosis limitante o toxicidad de órganos en monos cynomolgus con una administración subcutánea, 2 veces a la semana, por 4 ó 26 semanas consecutivas, a una dosis (15 mg/kg) que dio como resultado concentraciones séricas del fármaco basadas en AUC, que fueron al menos 27 veces más altas que las obtenidas en humanos a las dosis terapéuticas recomendadas de 25 mg No se observó toxicidad dosis limitante durante los trabajos clínicos de pacientes con artritis reumatoídea.3 No se conoce un antídoto para ENBREL®.