EFEXOR* XR

Cápsulas de liberación prolongada

(VENLAFAXINA )

Antidepresivos inhibidores de la recaptura de serotonina-noradrenalina (IRSN) (N6A5)

EMPLEO EN PEDIATRÍA

No se ha establecido la eficacia de la venlafaxina en pacientes menores de 18 años. En los estudios clínicos en pediatría, se registró un aumento de informes de eventos adversos de hostilidad y, especialmente en trastorno depresivo mayor, eventos adversos relacionados con suicidio tales como ideación suicida y daño auto-infligido.49 Como en el caso de los adultos, se ha observado disminución del apetito, pérdida de peso, elevación de la presión arterial y aumento del colesterol sérico en niños y adolescentes (edades entre 6 y 17 años; véase “Reacciones adversas”50.

Se recomiendan controles periódicos del peso y la presión arterial cuando se administre venlafaxina en niños y adolescentes.

Deberá considerarse la suspensión del tratamiento con venlafaxina en niños y adolescentes que presenten una elevación sostenida de la presión arterial. Deberán realizarse determinaciones de los niveles del colesterol sérico durante el tratamiento prolongado en niños y adolescentes (véase “Posología, Forma de administración” y “Reacciones adversas”). No se ha establecido la seguridad en niños menores de 6 años.

CONSERVACIÓN Y VIDA ÚTIL

Conservar a no más de 25 °C.

Vida útil: Lo aprobado en el registro sanitario.

Proteger de la luz las cápsulas de liberación prolongada de 37,5 mg de venlafaxina. Mantener el envase de venlafaxina bien cerrado.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad conocida a venlafaxina o cualquiera de los componentes de la. fórmula en las cápsulas de EFEXOR® XR.

• Uso concomitante de venlafaxina y cualquier inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) 8-13 (ver Advertencias).

• El tratamiento con venlafaxina no deberá iniciarse hasta por lo menos 14 días después de suspendido el tratamiento con un agente IMAO. Este intervalo podrá ser menor en el caso de un IMAO reversible14

• La administración de venlafaxina deberá suspenderse por lo menos 7 días antes de comenzar el tratamiento con un agente IMAO (véase Interacciones).

DATOS PRECLINICOS DE SEGURIDAD

Carcinogénesis: La venlafaxina se administró por vía oral a ratones durante 18 meses, en dosis de hasta 120 mg/kg/día, la cual fue 1,7 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de mg/m2.173 La venlafaxina también se administró por vía oral a ratas durante 24 meses, en dosis de hasta 120 mg/kg/día174. En las ratas que recibieron la dosis de 120 mg/kg, las concentraciones plasmáticas de venlafaxina en la autopsia eran 1 vez (ratas machos) y 6 veces (ratas hembras) mas elevada que las concentraciones plasmáticas de pacientes que recibieron la dosis humana máxima recomendada. Los niveles plasmáticos de la O-desmetilvenlafaxina eran menores en las ratas que en los pacientes que recibieron la dosis máxima recomendada. No se incrementaron los tumores por el tratamiento con venlafaxina en ratones o ratas.173,174

Mutagénesis: La venlafaxina y el mayor metabolito humano, la O-desmetilvenlafaxina (ODV) no fueron mutagénicos en un ensayo Ames de mutación invertida en bacterias Salmonella o en el ensayo de mutación genética en células ováricas de hámster chino / HGPRT. La venlafaxina tampoco fue mutagénico o clastogénico en el ensayo in vitro175,176 de transformación de células de ratón BALB/c-3T3, en el ensayo de intercambio de cromátidas hermanas, en cultivos de células ováricas de hámster chino, o en el ensayo de aberración cromosómica in vivo en médula ósea de 177,178,179 La ODV no fue clastogénica en el ensayo in vitro de aberración cromosómica en células ováricas de hámster chino, pero produjo una respuesta clastogénica en el ensayo in vivo de aberración cromosómica en médula ósea de ratas.

Daño de la fertilidad: Los estudios de reproducción y fertilidad en ratas no mostraron efectos sobre la fertilidad masculina o femenina en dosis orales de hasta 2 veces la dosis máxima 180 recomendada en humanos ajustada por mg/m2.

En un estudio en el que se sometió a ratas hembras y machos a una exposición al metabolito principal de la venlafaxina (ODV) de aproximadamente 2 a 3 veces la de la dosis humana de 225 mg/día, se observó fertilidad reducida.181 Se desconoce la importancia de este hallazgo en los seres humanos.182

EMBARAZO

Efectos teratogénicos: Embarazo Categoría C.

La venlafaxina no causó malformaciones en la descendencia de ratas o conejas que recibieron dosis de hasta 2,5 veces (rata) o 4 veces (coneja) la dosis humana diaria máxima recomendada sobre la base de mg/m2. Sin embargo, en ratas, cuando la dosis comenzó durante el embarazo y continuó hasta el destete, hubo una disminución en el peso de los nacidos, un aumento en los nacidos muertos y un aumento en las muertes durante los primeros 5 días de lactancia. La causa de estas muertes no se conoce.

Estos efectos ocurrieron con 2,5 veces (mg/m2) la dosis máxima humana diaria. La dosis de efecto para la mortalidad de las ratas nacidas fue 0,25 veces la dosis humana sobre la base de mg/m2.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios en reproducción animal no son siempre predictivos de la respuesta humana, esta droga se debe usar en el embarazo sólo si se necesita claramente.

Trabajo de parto y parto: El efecto de la venlafaxina sobre el trabajo de parto y parto en humanos no se conoce.

DESCRIPCIÓN

Las cápsulas de liberación prolongada de EFEXOR® XR

(clorhidrato de venlafaxina) representan un antidepresivo estructuralmente novedoso de administración oral. El clorhidrato de venlafaxina no presenta un parentesco estructural con los agentes tricíclicos, tetracíclicos u otros fármacos antidepresivos disponibles y con otros agentes usados para tratar la ansiedad.

Principios activos: Clorhidrato de venlafaxina.

Nombre químico: Este agente se designa como clorhidrato de (R/S)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil] ciclohexanol o clorhidrato (±)-1-[a-[(dimetilamino) metil]-p-metoxibencil] de ciclohexanol.

Estructura.

Fórmula molecular: C17H27NO2HCl

Peso molecular: 313,87

Características físicas: El clorhidrato de venlafaxina es un sólido cristalino blanco o blanquecino con una solubilidad de 572 mg/mL en agua (corregida para una fuerza iónica de 0,2 M con cloruro de sodio). El coeficiente de partición octanol:agua (cloruro de sodio 0,2 M) es de 0,43.

Ingredientes inactivos: Celulosa microcristalina, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropil metilcelulosa, óxido de fierro y dióxido de titanio.

Nombre comercial: EFEXOR® XR Cápsulas.

Clasificación farmacéutica, clasificación terapéutica: Inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina. Antidepresivo1,2 Ansiolítico.

Clasificación ATC: NO6A X16.

Formas farmacéuticas y vías de administración: El EFEXOR® XR se presenta como una cápsula de liberación prolongada para su administración oral una vez por día. La liberación de la droga se controla mediante la difusión a través de la membrana de revestimiento de los esferoides y no depende del pH.

Composición y características farmacéuticas: Las cápsulas contienen venlafaxina HCl equivalente a 37,5 - 75 mg o 150 mg de venlafaxina.

Presentación:

EFEXOR® XR 37,5 mg en envase blister conteniendo X cápsulas con especificaciones de producto terminado.

EFEXOR® XR 75 mg en envase blister conteniendo X cápsulas con especificaciones de producto terminado

EFEXOR® XR 150 mg en envase blister conteniendo X cápsulas con especificaciones de producto terminado.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas se clasifican según las siguientes categorías de frecuencia del consejo para la organización internacional de ciencias médicas.80

• Frecuentes: ³1%

• Infrecuentes: >0,1% y <1%

• Raras: >0,01% y <0,1%

• Muy raras: <0,01%

Sistema corporal:

Cuerpo como un todo

• Frecuente: Astenia/fatiga.

• Infrecuentes: Reacción fotosensitiva.

• Muy raro: Anafilaxia.

Sistema cardiovascular:

• Frecuentes: Hipertensión, vasodilatación (principalmente oleadas de calor/rubor).

• Infrecuentes: Hipotensión, hipotensión postural, síncope, taquicardia.

• Muy raras: Prolongación del intervalo qt, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular (incluso torsade de pointes)81

Sistema digestivo:

• Frecuentes: Disminución del apetito, constipación, náuseas, vómitos.

• Infrecuentes: Bruxismo82, diarrea.83,84

• Muy raras: Pancreatitis.85,86

Sistema hemático y linfático:

• Infrecuentes: Equimosis, sangrado de mucosas.

• Raras: Prolongación de tiempo de sangría, trombocitopenia.87

• Muy raras: Discrasias sanguíneas88 (incluyendo agranulocitosis89 anemia aplástica90, neutropenia91 y pancitopenia).90

Sistema metabólico/nutricional:

• Frecuentes: Elevación del colesterol sérico (especialmente con la administración prolongada y posiblemente con dosis altas),92 pérdida de peso.

• Infrecuentes: Anormalidades en las pruebas de la función hepática, hiponatremia, aumento de peso.

• Raras: Hepatitis,93,94,95,96 intolerancia al alcohol, síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética,97 bilirrubinemia, aumento de bun, aumento de la creatinina, diabetes mellitus, deshidratación, gota, hemocromatosis, hipercalciuria, hiperkalemia, hiperlipemia, hiperfosfatemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento de sgpt, uremia.

• Muy raras: Aumento de la prolactina98,99

Sistema musculoesquelético:

• Frecuentes: Artralgia.

• Infrecuentes: Artritis, artrosis, dolor óseo, espolones óseos, bursitis, calambres en las piernas, miastenia, tenosinovitis.

• Raras: Fractura patológica, miopatía, osteoporosis, osteoesclerosis, artritis reumatoidea, ruptura de tendón.

• Muy raras: Rabdomiolisis 100,101

Sistema nervioso:

• Frecuentes: Sueños anormales, disminución de la libido, mareos, xerostomia, aumento del tono muscular, insomnio, nerviosismo, amnesia, confusión, despersonalización, labilidad emocional, hiperestesia, vértigo, parestesia, sedación, temblores. infrecuentes: apatía, ataxia, parestesia circumoral, estimulación snc, euforia, alucinaciones, hostilidad, hiperestesia, hiperkinesia, hipotonía, incoordinación, aumento de la libido, reacción maníaca, mioclonos, neuralgia, neuropatía, reacción paranoidea, psicosis, convulsiones, habla anormal, estupor; agitación102,103 raras: convulsiones, reacción maniaca, síndrome neuroléptico maligno, síndrome serotonérgico,105 akatisia104, akinesia, abuso del alcohol, afasia, bradikinesia, síndrome bucoglosal, accidente cerebrovascular, pérdida de conciencia, ilusiones, demencia, distonía, parálisis facial, andar anormal, síndrome guillain-barré, hipokinesia, neuritis, nistagmus, depresión psicótica, reflejos disminuidos, reflejos aumentados, ideas suicidas, tortícolis.

• Muy raras: Delirio106,107, reacciones extrapiramidales (incluyendo distonía y discinesia),108,109 discinesia tardía110

Sistema respiratorio:

• Frecuentes: Disnea, bostezos. infrecuentes: asma, congestión del pecho, epistaxis, hiperventilación, laringismo, laringitis, neumonía, alteración de la voz. raras: atelectasias, hemoptisis, hipoventilación, hipoxia, pleuresía, embolia pulmonar, apnea del sueño.

• Muy raras: Eosinofilia pulmonar111,112

Piel y anexos:

• Frecuentes: Sudoración (incluso sudor nocturno)113

• Infrecuentes: Rash, alopecia114 , uñas quebradizas, dermatitis de contacto, piel seca, eczema, hipertrofia de la piel, rash maculopapular, psoriasis, urticaria.

• Raras: Eritema nodoso, dermatitis exfoliativa, dermatitis liquenoide, decoloración del pelo, decoloración de la piel, furunculosis, hirsutismo, leucoderma, rash pustular, rash vesicobuloso, seborrea, atrofia de la piel, estrías de la piel.

• Muy raras: Eritema multiforme,115 síndrome de Stevens-johnson116, prurito117,118 urticaria119

Sentidos especiales:

• Frecuentes: Trastornos de la acomodación visual, trastornos visuales, midriasis, perversión del gusto.

• Infrecuentes: Catarata, conjuntivitis, lesión corneal, diplopia, ojos secos, exoftalmo, dolor ocular, hiperacusia, otitis media, parosmia, fotofobia, alteración y/o pérdida del gusto, defecto de campo visual, tinnitus120,121

• Raras: Blefaritis, cromatopsia, edema conjuntival, sordera, glaucoma, hemorragia retinal, hemorragia subconjuntival, queratitis, laberintitis, miosis, papiledema, reflejo pupilar disminuido, otitis externa, escleritis, uveitis.

• Muy raras: Glaucoma de ángulo cerrado122

Sistema urogenital

• Frecuentes: Metrorragia*, prostatitis*, empeoramiento urinario (principalmente vacilación), vaginitis*; eyaculación/orgasmo anormal (hombres), anorgasmia, disfunción eréctil.

• Infrecuentes: Albuminuria, amenorrea*, cistitis, disuria, hematuria, lactancia femenina*, leucorrea*, menorragia*, nicturia, dolor vesical, dolor mamario, poliurea, piurea, incontinencia urinaria, retención urinaria, urgencia urinaria, hemorragia vaginal*; orgasmo anormal (mujeres).

• Raras: Aborto*, anuria, ingurgitación mamaria, aumento de tamaño de las mamas, fibroquistes mamarios, cristaluria de calcio, cervicitis*, quistes ováricos*, erección prolongada*, ginecomastia (hombres)*, hipomenorrea*, cálculos renales, dolor renal, función renal anormal, mastitis, menopausia*, pielonefritis, oliguria, salpingitis*, urolitiasis, hemorragia uterina*, espasmo uterino*.

* basado en el número de hombres y mujeres de acuerdo a lo apropiado.

Los siguientes síntomas han sido informados en asociación con la discontinuación abrupta, reducción de dosis o disminución gradual de dosis en el tratamiento42,123: hipomanía, ansiedad, agitación, nerviosismo, confusión, insomnio u otros disturbios del sueño, fatiga, somnolencia, parestesia, desvanecimiento, convulsión124 vértigo, dolor de cabeza, tinitus,125 sudoración, boca seca, anorexia, diarrea, náuseas y vómitos. La mayoría de las reacciones por discontinuación son leves y se resuelven sin tratamiento.

Informes post-comercialización: Informes voluntarios de otros eventos adversos temporalmente asociados con el uso de EFEXOR (la forma de liberación inmediata de venlafaxina) que se han recibido desde la introducción al mercado y que pueden no tener relación causal con el uso de EFEXOR incluyen los siguientes: agranulocitosis, anafilaxis, anemia aplástica, catatonía, anomalías congénitas, CPK aumentado, tromboflebitis de venas profundas, delirio, anormalidades del ECG (como fibrilación atrial, taquicardia supraventricular, extrasístoles supraventriculares, taquicardia ventricular), necrosis de epidermis/síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síntomas extrapiramidales (incluyendo diskinesia tardía), hemorragia (incluyendo sangrado de ojos y gastrointestinal), eventos hepáticos (incluyendo elevación de GGT, anormalidades inespecíficas en los tests de función hepática, daño hepático, necrosis o insuficiencia, hígado graso), movimientos involuntarios, LDH aumentado, eventos similares al síndrome neuroléptico maligno (incluyendo un caso de 10 años de edad que puede haber sido tomando metilfenidato, fue tratado y recuperado), pancreatitis, pánico, prolactina aumentada, insuficiencia renal, síndrome serotonina, sensaciones similares a shock eléctrico (en algunos casos, posterior a la discontinuación de EFEXOR o disminución de la dosis) y síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (generalmente en los mayores).

Han habido informes de niveles elevados de clozapina que se asociaron temporalmente con eventos adversos, incluyendo convulsiones, después de la adición de venlafaxina. Ha habido informes de aumentos en el tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial o INR cuando la venlafaxina se dio a pacientes que recibían terapia con warfarina.

Se han informado los siguientes síntomas asociados con la suspensión abrupta del tratamiento o reducción abrupta de la dosis:30,104 hipomanía, ansiedad, agitación, nerviosismo, confusión, insomnio u otros trastornos del sueño, fatiga, somnolencia, parestesia, mareos, convulsiones,105 vértigo, cefalea, tinnitus,106 sudoración, xerostomía, anorexia, diarrea, náuseas y vómitos.

La mayoría de estas reacciones son leves y suelen resolverse sin tratamiento.

Pacientes pediátricos: En general, el perfil de reacciones adversas con venlafaxina (en los estudios clínicos controlados con placebo) en niños y adolescentes (entre 6 y 17 años) fue similar al observado en adultos.

Como en el caso de los adultos, se ha observado disminución del apetito, pérdida de peso, elevación de la presión arterial y aumento del colesterol sérico (véase “Precauciones” y “Empleo en pediatría”) En los estudios clínicos en pediatría, se registró un aumento de informes de hostilidad y, especialmente en trastorno depresivo mayor, eventos adversos relacionados con suicidio tales como ideación suicida y daño auto-infligido.49 Además, se observaron las siguientes reacciones adversas en pacientes pediátricos: dolor abdominal, agitación, dispepsia, equimosis, epistaxis y mialgia.50

EMBARAZO

Los pacientes deben comunicar al médico si están recién embarazadas o intentan embarazarse durante el tratamiento. No se ha establecido la seguridad de la venlafaxina en mujeres embarazadas. La venlafaxina debe administrarse durante el embarazo sólo si los beneficios esperados justifican los posibles riesgos. Si se emplea venlafaxina hasta o poco antes del parto, deberán considerarse los efectos de la suspensión del medicamento en el recién nacido.45 Los recién nacidos expuestos a la venlafaxina en el último trimestre del embarazo desarrollaron complicaciones que requirieron apoyo respiratorio y hospitalización prolongada46,47.

LACTANCIA

Las pacientes deben comunicar al médico si están amamantando a un lactante. La venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se excretan en la leche materna; por lo tanto, se deberá decidir entre suspender la lactancia o la administración de venlafaxina.48 Los neonatos expuestos a la venlafaxina en el último trimestre del embarazo desarrollaron complicaciones que requirieron apoyo respiratorio y hospitalización prolongada.

FARMACOCINÉTICA

Distribución: La concentración en estado de equilibrio de la venlafaxina y del metabolito O-desmetilvenlafaxina en plasma se alcanza dentro de los 3 días del tratamiento con dosis múltiples de venlafaxina de liberación inmediata y ambos presentan una cinética lineal con niveles de dosificación entre 75 y 450 mg/día cuando son administrados cada 8 horas.159 La venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se unen en alrededor del 27% y 30%, respectivamente, a las proteínas plasmáticas.65,66

Debido a que esta unión es independiente de las concentraciones respectivas de hasta 2.215 y 500 ng/ml, tanto la venlafaxina como

O-desmetilvenlafaxina exhiben bajo potencial de generar interacciones farmacológicas significativas comprometiendo el desplazamiento de las drogas de los sitios de unión a las proteínas séricas. El volumen de distribución de la venlafaxina en estado de equilibrio es de 4,4±1,9 litros/Kg. después de la administración endovenosa.158

Absorción: La venlafaxina se absorbe bien y se metaboliza extensamente en el hígado. La O-desmetilvenlafaxina (ODV) es el único y principal metabolito activo. Los resultados de estudios de equilibrio de masa indican la absorción de como mínimo un 92% de una dosis oral única de venlafaxina de liberación inmediata157. La biodisponibilidad absoluta de venlafaxina es de 40% a 45% debido a metabolismo presistémico158. La administración de EFEXOR® XR (150 mg cada 24 hrs.) generalmente produjo Cmax menores (150 ng/ml para venlafaxina y 260 ng/ml para ODV) y Tmax más tardíos (5,5 hrs para venlafaxina y 9 hrs para ODV)137 que con las cápsulas de venlafaxina de liberación inmediata (las Cmax para liberación inmediata de 75 mg cada 12 hrs fueron 225 ng/ml para venlafaxina y 290 ng/ml para ODV; los Tmax fueron 2 hrs para venlafaxina y 3 hrs para ODV), la exposición tanto a venlafaxina como a ODV fue similar para los dos tratamientos, y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas fue levemente menor con la cápsula de EFEXOR® XR. Por lo tanto EFEXOR® XR proporciona una tasa de absorción más baja, pero la misma extensión de absorción comparado con la cápsula de liberación inmediata. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de venlafaxina ni la formación de su metabolito activo ODV136,137 La hora de administración (AM vs PM) no afecta la farmacocinética de venlafaxina ni de ODV de la cápsula de 75 mg de EFEXOR® XR.

Metabolismo y excreción: Después de su absorción, la venlafaxina experimenta un metabolismo presistémico extensivo a nivel hepático.161

El principal metabolito de la venlafaxina es la ODV, pero la venlafaxina también es metabolizada para formar N-desmetilvenlafaxina, N,O-didesmetilvenlafaxina y otros metabolitos de menor importancia. Estudios in vitro indican que la formación de ODV es catalizada por la isoenzima CYP2D6 del citocromo P-450.162, esto ha sido confirmado en un estudio clínico que muestra que los pacientes con bajos niveles de CYP2D6 (“bajos metabolizadores”) habían aumentado los niveles de venlafaxina y reducido los niveles de ODV comparado a las personas con CYP2D6 normal (“extensos metabolizadores”). Las diferencias entre los bajos y extensos metabolizadores de CYP2D6, sin embargo, no se espera que sean de importancia clínica porque la suma de venlafaxina y ODV es similar en los dos grupos y venlafaxina y ODV son farmacológicamente, aproximadamente equiactivos y equipotentes.167 Aproximadamente un 87% de una dosis de venlafaxina se recupera en la orina dentro de 48 horas como venlafaxina inalterada (5%), ODV no conjugado (29%), ODV conjugado (26%) u otros metabolitos inactivos de menor importancia (27%)157. La eliminación renal de venlafaxina y sus metabolitos es la principal vía de excreción.

Efectos de las comidas: La presencia de alimentos no ejerce efectos significativos sobre la absorción de la venlafaxina o la formación del metabolito O-desmetilvenlafaxina.168,169 El horario de administración (mañana vs. noche) no alteró la farmacocinética de la venlafaxina ni de ODV luego de la administración de las cápsulas de 75 mg de EFEXOR® XR.

Poblaciones especiales:

Edad y sexo: Un análisis farmacocinético poblacional de 404 pacientes tratados con venlafaxina de liberación inmediata de dos estudios que involucraron tanto regímenes b.i.d. como t.i.d. mostraron que la dosis normalizada a través de los niveles plasmáticos ya sea de venlafaxina o de ODV no se alteraron por las diferencias de edad o de sexo145,146. En general no se requieren correcciones de las dosis para la edad o el sexo de un paciente (véase Dosificación y Administración). Extensos/bajos metabolizadores: Las concentraciones plasmáticas de venlafaxina fueron mayores en los bajos metabolizadores de CYP2D6 que en los metabolizadores extensos. Debido a que la exposición total (AUC) de venlafaxina y ODV fue similar en los grupos de bajos y extensos metabolizadores, sin embargo no se necesitan regímenes de dosificación diferentes de venlafaxina para estos dos grupos.

Enfermedad hepática: En algunos pacientes con cirrosis hepática (deterioro hepático moderado), la disposición farmacocinética tanto de venlafaxina como de ODV se alteró significativamente después de la administración oral de venlafaxina. En pacientes con compromiso hepático, el clearance plasmático medio de la venlafaxina y del O-desmetilvenlafaxina se reduce en aproximadamente un 30 a 33% y la vida media promedio de eliminación se prolonga al doble o más de la de los pacientes con función hepática normal.5 La vida media de eliminación de venlafaxina se prolongó en alrededor de 30% y el clearance disminuyó cerca de un 50% en pacientes cirróticos comparados con normales. La vida media de eliminación de ODV se prolongó alrededor de 60% y el clearance disminuyó cerca de 30% en pacientes cirróticos comparados con normales. Se notó un gran grado de variabilidad intersujetos. Tres pacientes con una cirrosis más severa tenían una mayor disminución substancial en el clearance de venlafaxina (cerca de 90%) comparado con sujetos normales. En estos pacientes es necesario efectuar una corrección de las dosis (véase Dosificación y Administración).

En un segundo estudio, se administró venlafaxina por vía oral y endovenosa en sujetos normales (n=21) y en sujetos con insuficiencia hepática Child-Pugh A (n=8) y Child-Pugh B (n=11) (leve y moderada, respectivamente). La biodisponibilidad oral se duplicó aproximadamente en los pacientes hepáticos en comparación con los sujetos normales. En los pacientes con disfunción hepática, la vida media de eliminación oral de la venlafaxina fue de aproximadamente el doble más prolongada y el clearance oral se redujo en más de la mitad en comparación con los sujetos normales. En los pacientes hepáticos, la vida media de eliminación oral del metabolito ODV se prolongó en alrededor del 40% mientras que el clearance oral del ODV fue similar al de los sujetos normales. Se observó un alto grado de variabilidad intersujeto.6,170

Enfermedad renal: La vida media de eliminación de la venlafaxina y del O-desmetilvenlafaxina aumenta en función del grado de deterioro renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada el aumento es de aproximadamente 1,5 veces y en pacientes con enfermedad renal terminal, entre 2,5 y 3 veces.4 En los pacientes en diálisis, la vida media de eliminación de venlafaxina se prolongó alrededor de 180% y el clearance se redujo en cerca de 57% comparado a los sujetos normales. Similarmente, la vida media de eliminación de ODV se prolongó en alrededor de 40% aunque el clearance no se cambió en pacientes con deterioro renal (VFG = 10-70 ml/min) comparado con sujetos normales. En los pacientes en diálisis, la vida media de eliminación de ODV se prolongó cerca de 142% y el clearance se redujo alrededor de 56% comparado con los sujetos normales. Se notó un gran grado de variabilidad intersujetos. En estos pacientes es necesario efectuar una corrección de las dosis (véase Dosificación y administración).

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

EFEXOR® XR se debe administrar en una dosis única con alimentos ya sea en la mañana o en la tarde, aproximadamente a la misma hora cada día. Cada cápsula se debe tragar entera con líquido, no se debe dividir, moler, masticar o colocar en el agua, o bien puede abrirse la cápsula con cuidado, volcar el contenido de la cápsula en una cuchara e ingerirse de inmediato sin masticar, seguido de un vaso de agua para asegurar la completa deglución de los gránulos.

Cuando se está discontinuando la terapia con venlafaxina, se recomienda una reducción gradual de la dosis (Ver Precauciones y Reacciones Adversas). La disminución de la dosis sobre al menos un período de 2 semanas es recomendada si venalafaxina ha sido usada por más de 6 semanas. El Período necesario para la disminución de la dosis puede depender de la dosis, duración de la terapia y el paciente en forma individual.

Tratamiento inicial

• Depresión: Para la mayoría de los pacientes, la dosis inicial de EFEXOR® XR recomendada es de 75 mg/día, administrada en una dosis única. En los estudios clínicos en que se establece la eficacia de EFEXOR® XR en pacientes ambulatorios moderadamente depresivos, la dosis inicial de venlafaxina fue 75 mg/día. Aunque la relación entre dosis y respuesta antidepresiva para EFEXOR® XR no se ha explorado 4 de 48 adecuadamente, los pacientes que no responden a la dosis inicial de 75 mg/día se pueden beneficiar si la dosis se aumenta a un máximo de aproximadamente 225 mg/día. Los incrementos de la dosis deben ser en aumentos de hasta 75 mg/día, de acuerdo a la necesidad, y se debe hacer a intervalos no menores de 4 días, ya que los niveles plasmáticos en estado estable de venlafaxina y de su mayor metabolito se alcanzan en la mayoría de los pacientes en el día 4. En los estudios clínicos en que se establece la eficacia, se permitió una titulación ascendente en intervalos de 2 semanas o más: las dosis promedio estuvieron alrededor de 140-180 mg/día (ver “Estudios Clínicos” bajo “Farmacología clínica”). Se debe notar que, aunque la dosis máxima recomendada para los pacientes ambulatorios moderadamente depresivos es también de 225 mg/día para EFEXOR® (la forma de liberación inmediata de venlafaxina), en un estudio del programa de desarrollo de ese producto, más pacientes hospitalizados severamente depresivos respondieron a una dosis promedio de 350 mg/día (rango de 150 a 375 mg/día)3. No se conoce si se necesitan o no dosis más altas de EFEXOR® XR para los pacientes severamente depresivos; sin embargo, la experiencia con dosis más altas que 225 mg/día de EFEXOR® XR es muy limitada.

Tratamiento de mantención/Continuación para la depresión: Usualmente, la dosis para la prevención del relapso o para la prevención de la recurrencia de un nuevo episodio es similar a la usada durante el tratamiento inicial. Los pacientes deberían ser reevaluados regularmente con el fin de evaluar el beneficio de la terapia a largo plazo.

• Desorden de ansiedad generalizada: Para la mayoría de los pacientes, la dosis inicial de EFEXOR® XR recomendada es de 75 mg/día, administrada en una dosis única. En los estudios clínicos en que se establece la eficacia de EFEXOR® XR en pacientes ambulatorios con Desorden de Ansiedad Generalizada (GAD), la dosis inicial de venlafaxina fue 75 mg/día. Aunque la relación entre dosis y respuesta de efectividad en GAD no se ha establecido claramente en estudios de dosis fija, ciertos pacientes que no responden a la dosis inicial de 75 mg/día se pueden beneficiar si la dosis se aumenta a un máximo de aproximadamente 225 mg/día. Los incrementos de la dosis deben ser en aumentos de hasta 75 mg/día, de acuerdo a la necesidad, a intervalos de aproximadamente 2 semanas o más, pero nunca inferiores a 4 días.

• Trastorno de pánico: Se recomienda administrar dosis únicas iniciales de 37,5 mg/día de EFEXOR® XR durante 7 días. En los estudios clínicos que establecieron la eficacia de EFEXOR® XR en pacientes ambulatorios con trastorno de pánico, se administraron dosis iniciales de 37,5 mg/día durante 7 días, seguidas de dosis de 75 mg/día y posteriores aumentos semanales de 75 mg/día hasta una dosis máxima de 225 mg/día. Si bien en los estudios clínicos llevados a cabo con dosis fijas no se pudo establecer en forma clara una relación dosis-respuesta de la eficacia en pacientes con trastorno de pánico, es posible que en algunos pacientes que no respondan a la dosis de 75 mg diarios sea conveniente aumentarla hasta un máximo de aproximadamente 225 mg diarios. La dosis deberá aumentarse en incrementos de hasta 75 mg/día, según sea necesario, y a intervalos no inferiores a 7 días.

Cambio de pacientes desde EFEXOR® XR tabletas: Los pacientes depresivos que se están tratando actualmente con una dosis terapéutica de EFEXOR® pueden cambiarse a EFEXOR® XR a la dosis equivalente más cercana (mg/día); por ejemplo, de 37,5 mg de venlafaxina dos veces/día a 75 mg de EFEXOR® XR una vez al día. Sin embargo, se pueden necesitar ajustes individuales de dosis. Se recomienda una reducción gradual de la dosis cuando se suspenda el tratamiento con venlafaxina (véase “Precauciones” y “Reacciones Adversas”). En caso de haberse administrado venlafaxina durante más de 6 semanas, la disminución de la dosis deberá llevarse a cabo durante por lo menos un período de 2 semanas. En estudios clínicos con venlafaxina cápsulas de liberación prolongada, se redujo la dosis diaria con disminuciones de 75 mg a intervalos de 1 semana. El período requerido de reducción dependerá de la dosis empleada, la duración del tratamiento y la respuesta del paciente.

Pacientes con disfunción hepática: Dada la disminución en el clearance y en el aumento de la vida media de eliminación tanto de venlafaxina como de ODV que se observa en pacientes con cirrosis hepática comparado con sujetos normales (ver “Farmacología clínica”), se recomienda que la dosis total diaria se reduzca en un 50% en pacientes con daño hepático leve a moderado5,6. Debido a que existió mucha variabilidad individual en el clearance entre los pacientes con cirrosis, puede ser deseable una individualización de la dosis en algunos pacientes. Algunos pacientes podrán requerir reducciones mayores del 50%.

Pacientes con disfuncion renal: Dada la disminución en el clearance y en el aumento de la vida media de eliminación tanto de venlafaxina como de ODV que se observa en pacientes con daño renal (VFG= 10-70 ml/min)4 comparado con sujetos normales (ver “Farmacologia clínica”), se recomienda que la dosis diaria total se reduzca en un 25-50%.

En los pacientes que están en hemodiálisis, se recomienda que la dosis diaria total se reduzca en 50% y que la dosis se mantenga hasta que el tratamiento de diálisis se complete (4 hrs.).

Debido a que existió mucha variabilidad individual en el clearance entre los pacientes con daño renal, puede ser deseable una individualización de la dosis en algunos pacientes.

Pacientes mayores: No se recomienda ajuste de dosis en pacientes mayores solamente sobre la base de la edad.7 Sin embargo, al igual que con cualquier otra droga para el tratamiento de la depresión o desorden de ansiedad generalizada, del trastorno de ansiedad social o trastorno de pánico, el tratamiento de pacientes mayores se debe hacer con cautela. Al individualizar la dosis se debe tener cuidado al realizar un incremento de ésta.

Empleo en niños: No se dispone de suficiente experiencia clínica con la administración de venlafaxina en pacientes menores de 18 años. (Véase “Empleo en Pediatría” y “Reacciones Adversas”).

Mantenimiento/Tratamiento extendido: No se cuenta con suficiente información disponible de los estudios controlados que indique por cuanto tiempo se deben tratar los pacientes con depresión o desorden de ansiedad generalizada, trastornos de ansiedad social o trastornos de pánico con EFEXOR® XR. Sin embargo, por lo general se acepta que el tratamiento farmacológico para los episodios agudos de depresión deben continuar por hasta seis meses o más. No se conoce si la dosis de antidepresivo necesaria para inducir la remisión es idéntica a la dosis necesaria para mantener la eutimia.

En los pacientes con desorden de ansiedad generalizado, no existen datos de eficacia más allá de 8 semanas de tratamiento con EFEXOR® XR. La necesidad de continuar la medicación en pacientes con GAD que mejoran con el tratamiento de EFEXOR® XR se debe reevaluar periódicamente.

En un estudio en trastorno de pánico en el que los pacientes que habían respondido durante 12 semanas de tratamiento agudo con EFEXOR® XR fueron asignados en forma aleatoria para recibir placebo o la misma dosis de EFEXOR® XR (75, 150 ó 225 mg/día), los pacientes que continuaron con EFEXOR® XR presentaron un lapso significativamente más prolongado hasta una recaída que los pacientes randomizados al placebo. Deberá reevaluarse periódicamente la necesidad de continuar con la medicación en pacientes con trastornos de pánico que mejoren con el tratamiento con EFEXOR® XR.

Discontinuacion de EFEXOR® XR: Cuando se discontinúa EFEXOR® XR después de más de una semana de terapia, generalmente se recomienda que la dosis se disminuya gradualmente para minimizar los riesgos de síntomas de discontinuación. En caso de haberse administrado venlafaxina durante mas de 6 semanas, la disminución de la dosis deberá llevarse a cabo durante por lo menos un periodo de 2 semanas (véase Reacciones Adversas). En los estudios clínicos con EFEXOR® XR, la disminución gradual se alcanzó reduciendo la dosis diaria en 75 mg a intervalos de 1 semana. Se puede necesitar una individualización de la disminución gradual. El periodo requerido de reducción dependerá de la dosis empleada, la duración del tratamiento y la respuesta del paciente. Aunque los efectos de discontinuación de EFEXOR® XR no se han evaluado sistemáticamente en estudios clínicos controlados, inspecciones retrospectivas de eventos nuevos que ocurrieron durante la disminución o después de la discontinuación revelaron los siguientes 6 eventos que ocurrieron en una incidencia de a lo menos 3% y para los cuales la incidencia para EFEXOR® XR fue a lo menos dos veces la incidencia de placebo en estudios de depresión: vértigo, sequedad bucal, insomnio, náuseas, nerviosismo y sudoración. Los siguientes 9 eventos ocurrieron en una incidencia de a lo menos 3% y para los cuales la incidencia para EFEXOR® XR fue a lo menos dos veces la incidencia de placebo en estudios de GAD: anorexia, diarrea, vértigo, sequedad bucal, insomnio, náuseas, nerviosismo, somnolencia y sudoración.

Pacientes que cambian de o a un tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa: Deben transcurrir a lo menos 14 días entre la discontinuación de un IMAO y el inicio de la terapia con EFEXOR® XR. Este intervalo podrá ser menor en el caso de un IMAO reversible13. Además, se deben dejar a lo menos 7 días después de terminar EFEXOR® XR antes de iniciar un IMAO (ver “Contraindicaciones” y “Advertencias”).

ESTUDIOS CLÍNICOS

Depresión: La eficacia de EFEXOR® XR Cápsulas de liberación prolongada para el tratamiento de la depresión e incluso depresión asociada con ansiedad145 se estableció en dos estudios a corto plazo, con dosis flexibles y controlados con placebo.146,147

Los estudios se realizaron en pacientes que cumplían los criterios DSM III-R o DSM-IV para el diagnóstico de depresión mayor.

El primer estudio comparó dosis de 75 a 150 mg/día de venlafaxina de liberación prolongada y dosis de 75 a 150 mg/día de venlafaxina de liberación inmediata contra placebo durante 12 semanas.

La venlafaxina de liberación prolongada demostró ventajas significativas sobre el placebo a partir de la segunda semana de tratamiento en el puntaje total de la Escala de Hamilton para la Evaluación de la Depresión (HAM-D) y en el ítem de estado depresivo de HAM-D,148 en la semana 3 en el puntaje total de la Escala de Montgomery-Asberg para la Evaluación de la Depresión (MADRS)149 y en la semana 4 en la Escala de Impresiones Clínicas Globales (ICG) de la Severidad de la Enfermedad.150 Estas ventajas se mantuvieron hasta la finalización del estudio. La venlafaxina de liberación prolongada también demostró ventajas significativas en comparación con la venlafaxina de liberación inmediata en las semanas 8 y 12 en los resultados totales de HAM-D y en la Escala de ICG de Severidad de la Enfermedad y en la semana 12 en todas las variables de eficacia.146 El segundo estudio comparó el tratamiento con 75 a 225 mg/día de venlafaxina de liberación prolongada contra placebo durante 8 semanas. Se observó una mejoría estadísticamente sostenida versus placebo a partir de la semana 2 en la escala de ICG de Severidad de la Enfermedad, en la semana 4 en el puntaje total de MADRS y HAM-D y a partir de la semana 3 en el ítem de estado depresivo de HAM-D.147

Desorden de ansiedad generalizada: La eficacia de EFEXOR® XR Cápsulas como tratamiento para el Desorden de Ansiedad Generalizada (GAD) se estableció en dos estudios de 8 semanas, placebo controlados, dosis fija en pacientes ambulatorios que cumplían los criterios DSM-IV para GAD.

Un estudio que evaluó las dosis de EFEXOR® XR de 75, 150 y 225 mg/día y placebo, mostró que la dosis de 225 mg /día fue más efectiva que placebo en el puntaje total de la Escala de Evaluación de Hamilton para ansiedad (HAM-A), tanto en los ítems de ansiedad como de tensión del HAM-A, y en la escala de Impresión Global del Clínico (CGI). Aunque también hubo evidencia de superioridad sobre placebo para la dosis de 75 y 150 mg/día, estas dosis no fueron tan consistentemente efectivas como la dosis más alta.151 Un segundo estudio que evaluó las dosis EFEXOR® XR de 75 y 150 mg/día y placebo, mostró que ambas dosis fueron más efectivas que placebo en algunos de estos mismos resultados, sin embargo, la dosis de 75 mg/día fue más consistentemente efectiva que la de 150 mg/día152. No se estableció claramente una relación dosis-respuesta para la efectividad en GAD en el rango de dosis 75-225 mg/día utilizados en estos dos estudios.

Los dos estudios a largo plazo (6 meses de duración), uno con dosis de 37,5; 75 y 150 mg/día de venlafaxina liberación prolongada y el otro con dosis de 75 a 225 mg/día, demostraron que las dosis de 75 mg o superiores fueron más eficaces que el placebo según el puntaje total de HAM-A, los ítems de ansiedad y tensión de HAM-A y la escala de ICG después de un breve (semana 8) y prolongado (mes 6) período de 153,154,155,156

El examen del subgrupo de la población estudiada según sexo no reveló ninguna diferencia de sensibilidad sobre la base del sexo.

Trastorno de pánico: Se estableció la eficacia de EFEXOR® XR Cápsulas para el tratamiento del trastorno de pánico en dos estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo de 12 semanas de duración en pacientes ambulatorios adultos que reunían los criterios del DSM-IV de trastorno de pánico, con o sin agorafobia. Los pacientes recibieron dosis fijas de 75 ó 150 mg/día en un estudio y de 75 ó 225 mg/día en el otro estudio.

La eficacia se evaluó de acuerdo con los resultados de tres variables: (1) porcentaje de pacientes con ausencia de sintomatología de ataques de pánico según la Escala de Pánico y Ansiedad Anticipatoria (PAAS - Panic and Anticipatory Anxiety Scale);(2)

variación media desde la visita basal hasta la visita final en el puntaje total de la Escala de Severidad del Trastorno de Pánico (PDSS - Panic Disorder Severity Scale) y (3) porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento (bastante mejorados o muy mejorados) según la escala de Impresiones Clínicas Globales (ICG) de Mejoría. En estos dos estudios, EFEXOR® XR fue significativamente más efectivo que el placebo en las tres variables.

En los dos estudios de 12 semanas arriba mencionados, uno que evaluó dosis de 75 y 150 mg/día de EFEXOR® XR y el otro que evaluó dosis de 75 y 225 mg/día de EFEXOR® XR , se estableció la eficacia para cada dosis. No se pudo establecer con claridad una relación dosis/respuesta de la eficacia en pacientes con trastornos de pánico en estudios de dosis fijas.

El análisis de los subgrupos de la población estudiada no reveló ningún grado de respuesta diferencial en función del sexo. No se obtuvo suficiente información para determinar el efecto de la edad o la raza sobre el resultado de estos estudios.

En un estudio de mayor duración, los pacientes adultos ambulatorios con trastorno de pánico según los criterios de DSM-IV que habían respondido en la fase abierta de 12 semanas con EFEXOR® XR (75 a 225 mg/día) fueron asignados al azar para continuar con la misma dosis de EFEXOR® XR/75, 150 ó 225 mg) o para recibir placebo durante un período de observación de recaídas bajo condiciones doble ciegas. La respuesta durante la fase abierta se definió como =1 ataque de pánico con mayoría de síntomas por semana durante las últimas dos semanas de la fase abierta y un puntaje de 1 ( muy mejorado) o de 2 (bastante mejorado) en la escala de ICG de Mejoría. La recaída durante la fase doble ciega se definió como haber presentado 2 ó más ataques de pánico con mayoría de síntomas por semana durante dos semanas consecutivas o haber suspendido la medicación debido a pérdida de la eficacia según lo determinado por los investigadores durante el estudio. Los pacientes randomizados estuvieron en estado de respuesta durante un tiempo medio de 34 días antes de ser distribuidos al azar. En la fase randomizada después del período abierto de 12 semanas, los pacientes que recibieron tratamiento continuo con EFEXOR® XR presentaron un lapso significativamente más prolongado hasta una recaída.

INDICACIONES

EFEXOR® XR se encuentra indicado para:

• El tratamiento de todos los tipos de depresión incluyendo la depresión con ansiedad asociada.

• El tratamiento del trastorno o desorden de ansiedad generalizada.

• Prevención del relapso de un episodio de depresión o prevención de la recurrencia de nuevos episodios depresivos.

• Desorden de Ansiedad Social (Fobia Social).

• En el tratamiento del trastorno de pánico con o sin agorafobia.

EFEXOR® XR está indicado para el tratamiento de desorden de ansiedad social, también conocida como fobia, como se define en DSM-IV (300.23). El desorden de ansiedad social (DSM-IV) se caracteriza por un marcado y persistente temor de una o más situaciones sociales o de desempeño, en la cual la persona se expone a personas extrañas o a posibles escrutinios de otros.

La exposición a la temida situación casi invariablemente provoca ansiedad, la cual puede alcanzar la intensidad de un ataque de pánico. La situación temida se evita o tolera con intensa ansiedad o angustia. La anulación, la perturbación anticipada o angustia por la situación(es) temida(s) interfiere significativamente con la rutina normal de la persona, el funcionamiento académico u ocupacional, o actividades sociales o familiares, o hay una marcada angustia sobre la fobia. Grados inferiores de ansiedad o timidez generalmente no requieren tratamiento farmacológico.

La eficacia de EFEXOR® XR en el tratamiento del desorden de ansiedad social fue establecida en dos estudios a 12 semanas placebo controlados en pacientes ambulatorios con desorden de ansiedad social. (ver estudios clínicos)

La efectividad de EFEXOR® XR en el tratamiento a largo plazo del desorden de ansiedad social, es decir para más de 12 semanas, no ha sido demostrada. El médico que elige el uso de EFEXOR® XR para períodos extensos debe re-evaluar periódicamente el beneficio a largo plazo de la droga para el paciente individual.

Estudios clínicos:

• Desorden de ansiedad social (Fobia social): La eficacia de EFEXOR® XR cápsulas como tratamiento para el desorden de ansiedad social (también conocido como fobia) se estableció en dos estudios a 12 semanas, multicéntrico, placebo controlado, dosis flexible en pacientes adultos ambulatorios reunidos en el criterio DSM-OV para desorden de ansiedad social.

• Dos estudios a 12 semanas evaluando dosis de EFEXOR® XR en un rango de 75-225 mg/día demostraron que EFEXOR® XR fue significativamente más efectivo que el placebo para la escala total de Liebowitz Social Anxiety.

El examen de subgrupo de la población estudiada no reveló ninguna diferencia de sensibilidad sobre la base de edad o género.

MECANISMO DE ACCIÓN

Se considera que el mecanismo de la acción antidepresiva de la venlafaxina en humanos se relaciona con la potenciación de la actividad neurotransmisora a nivel del sistema nervioso central138. Estudios preclínicos demostraron que la venlafaxina y su principal metabolito activo, la O-desmetilvenlafaxina (ODV), son potentes inhibidores de la recaptación neuronal de serotonina y norepinefrina e inhibidores débiles de la recaptación de dopamina1,2. Venlafaxina y ODV no tienen afinidad significativa por los receptores colinérgicos muscarínicos, H1-histaminérgicos o a1-adrenérgicos1 in vitro.

La actividad farmacológica en estos receptores se hipotetiza que se asocia con los variados efectos anticolinérgicos, sedativos y cardiovasculares observados con otras drogas psicotrópicas.

La venlafaxina y el ODV no poseen actividad inhibitoria de monoaminooxidasa (MAO). La venlafaxina y la ODV no muestran una afinidad significativa por los receptores muscarínicos, H1-histaminérgicos o a1-adrenérgicos del cerebro de rata in vitro.

Se presume que la actividad farmacológica a nivel de estos receptores estaría asociada con los diversos efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares observados con otros agentes psicotrópicos. La venlafaxina y la ODV no ejercen una actividad inhibidora de la monoaminooxidasa (MAO).

En estudios preclínicos en modelos roedores, la venlafaxina demostró actividad predictiva de acciones antidepresivas y ansiolíticas y propiedades cognoscitivas intensificadoras.2,139,140

INTERACCIONES

Como con todas las drogas, el potencial para interacción por una variedad de mecanismos es una posibilidad.

Etanol: La venlafaxina ha demostrado no intensificar el deterioro de la capacidad psicomotora inducida por el etanol.54 Sin embargo, al igual que con todas las drogas que actúan sobre el SNC, se deberá advertir a los pacientes que eviten el consumo de alcohol durante el tratamiento con venlafaxina.

Cimetidina: La administración concomitante de cimetidina y venlafaxina en un estudio de estado estable para ambas drogas resultó en inhibición del metabolismo de primer paso de venlafaxina en 18 sujetos sanos. El clearance oral de venlafaxina se redujo en alrededor de 43%, y la exposición (AUC) y concentración máxima (Cmax) de la droga se incrementó en alrededor de 60%. Sin embargo, la co-administración de cimetidina no tuvo efecto aparente sobre la farmacocinética de ODV, la cual está presente en la circulación en una mayor cantidad que venlafaxina. La actividad farmacológica total de venlafaxina más ODV se espera que aumente sólo levemente, y no es necesario ajustar dosis para la mayoría de los adultos normales56. Sin embargo, para los pacientes con hipertensión pre-existente, y para los pacientes mayores o pacientes con disfunción hepática, la interacción asociada con el uso concomitante de venlafaxina y cimetidina no se conoce y potencialmente podría ser más pronunciada. Por lo tanto, se debe tener cuidado con este tipo de pacientes.

Diazepam: Bajo condiciones de estado estable para venlafaxina administrada 150 mg/día, una dosis única de diazepam 10 mg no pareció afectar la farmacocinética de venlafaxina ni de ODV en 18 sujetos hombres sanos. La venlafaxina tampoco tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de diazepam o su metabolito activo, desmetildiazepam63, ni afectó los efectos psicomotor y psicométrico inducidos por diazepam.

Haloperidol: La venlafaxina administrada bajo condiciones estado estable 150 mg/día en 24 sujetos sanos disminuyó el clearance de dosis total oral (Cl/F) de una dosis única de 2 mg de haloperidol en 42%, lo que resultó en un 70% de incremento de la AUC de haloperidol. Además, la Cmax de haloperidol aumentó 88% cuando fue co-administrada con venlafaxina, pero la vida media de eliminación de haloperidol (t½) no se cambió55. El mecanismo que explica estos hallazgos no se conoce. Es necesario tener en cuenta estos datos en pacientes tratados con haloperidol y venlafaxina en forma concomitante.

Litio: El estado estable de la farmacocinética de venlafaxina administrada a 150 mg/día no se afectó cuando una dosis única de litio de 600 mg oral se administró a 12 sujetos hombres sanos. La ODV tampoco se afectó. La venlafaxina no tuvo efecto sobre la farmacocinética del litio64. (ver también Drogas activas del SNC).

Drogas con alta afinidad a las proteínas plasmáticas: La venlafaxina no se une altamente a las proteínas plasmáticas; (27% de unión); por lo tanto, la administración de EFEXOR® XR a un paciente que está tomando otra droga que se une altamente a las proteínas no debe causar un aumento de las concentraciones libres de la otra droga65,66.

Drogas que inhiben las isoenzimas del citocromo P450: Inhibidores CYP2D6: Los estudios in vitro e in vivo indican que la venlafaxina se metaboliza a su metabolito activo, ODV, a través de CYP2D6, la isoenzima que es responsable del polimorfismo genético observado en el metabolismo de muchos antidepresivos. Por lo tanto, existe el potencial para una interacción de drogas entre drogas que inhiben el metabolismo de venlafaxina mediado por CYP2D6, reduciendo el metabolismo de venlafaxina a ODV, produciendo concentraciones aumentadas de venlafaxina y concentraciones disminuidas del metabolito activo. Se esperaría que los inhibidores del CYP2D6 como la quinidina provoquen esto, pero el efecto sería similar al que se observa en pacientes que son genéticamente pobres metabolizadores de CYP2D6 (Ver “Metabolismo y excreción” bajo“Farmacología clínica”). Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis cuando la venlafaxina se co-administra con un inhibidor de CYP2D6. El uso concomitante de venlafaxina con tratamiento(s) con drogas que potencialmente inhiben tanto CYP2D6 como CYP3A4, las enzimas primarias que metabolizan venlafaxina, no se ha estudiado. Por lo tanto, se debe tener precaución si la terapia del paciente incluye venlafaxina y algún agente(s) que produce inhibición simultánea de estos dos sistemas enzimáticos.

Drogas metabolizadas por las isoenzimas del citocromo P450 CYP2D6: Los estudios in vitro indican que la venlafaxina es un inhibidor relativamente débil de CYP2D667,68 La venlafaxina no inhibió la CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C9 in vitro68 Este hallazgo fue confirmado por estudios in vivo con las siguientes drogas: alprazolam69 (CYP3A4), cafeína70 (CYP1A2), carbamazepina71 (CYP3A4), diazepam63 (CYP3A4 y CYP2C19) y tolbutamida (CYP2C9)68,72

Imipramina: La venlafaxina no afecta la farmacocinética de imipramina y 2-OH-imipramina. Sin embargo, el AUC, Cmax y Cmin de desipramina aumentaron en alrededor de 35% en presencia de venlafaxina. El AUC de la 2-OH-desipramina aumentó a lo menos 2,5 veces (con venlafaxina 37,5 mg c/12 hrs) y 4,5 veces (con venlafaxina 75 mg c/12 hrs). La imipramina no afectó la farmacocinética de venlafaxina y ODV57. El significado clínico de la elevación de los niveles de 2-OH-desipramina no se conoce. Se recomienda considerar estos datos cuando se administre concomitantemente imipramina y venlafaxina.

Ketoconazol: En un estudio farmacocinético con ketoconazol en metabolizadores rápidos (MR y metabolizadores lentos (ML) de CYP2D6, las concentraciones plasmáticas de venlafaxina y su metabolito ODV aumentaron en la mayoría de los pacientes después de la administración de ketoconazol. La Cmax del ODV aumentó un 14% en los MR y un 29% en los ML. El AUC de venlafaxina aumentó un 21% en los MR y un 70% en los ML. El AUC del ODV aumentó un 23% en los MR y un 141% en los ML58,59 (véase Farmocinética).

Metoprolol: La administración concomitante de venlafaxina (50 mg cada 8 horas durante 5 días) y metopropol (100 mg cada 24 horas durante 5 días) a voluntarios sanos en un estudio de interacción farmacocinética de ambos principios, aumentó la concentración plasmática del metopropol en aproximadamente un 30-40% sin alterar la concentración plasmática de su metabolito activo, a-hidroximetoprolol. En este estudio de voluntarios sanos, Venlafaxina pareció reducir el efecto reductor de la presión sanguínea del metoprolol. No se conoce la importancia clínica de este hallazgo.

El metoprolol no alteró el perfil farmacocinética de la venlafaxina o de su metabolito activo, O-desmetilvenlafaxina.61 Se debe tener precaución con el uso concomitante de venlafaxina y metoprolol.

Risperidona: La venlafaxina administrada bajo condiciones estado estable 150 mg/día inhibió levemente el metabolismo de risperidona (administrado como una dosis oral única de 1 mg) mediado por CYP2D6 a su metabolito activo, 9-hidroxirisperidona, produciendo un incremento en el AUC de la risperidona de aproximadamente 32%. Sin embargo, la co-administración de venlafaxina no alteró significativamente el perfil farmacocinético de la porción activa total (risperidona más 9-hidroxirisperidona).62

Se desconoce la importancia clínica de esta interacción.

Drogas activas en SNC: El riesgo del uso de venlafaxina en combinación con otras drocas activas en el SNC no ha sido sistemáticamente evaluado, en consecuencia, se recomienda precaución cuando se tome venlafaxina en combinación con otras drogas activas en el SNC. Basado en los mecanismos de acción conocidos de venlafaxina y el potencial para el síndrome de serotonina, se advierte cautela cuando venlafaxina es co-administrado con otras drogas que puedan afectar el sistema neurotransmisor serotoninérgico (tales como inhibidores selectivos de serotonina [SSRIs] o litio).40

Síndrome de serotonina: Como con otros agentes serotoninérgicos, el síndrome de serotonina, una condición de amenaza potencial a la vida, puede ocurrir con el tratamiento con venlafaxina, particularmente con el uso concomitante de otros agentes que pueden afectar el sistema neurotransmisor serotoninérgico (incluyendo triptanos, SSRIs, otros SNRIs, linezolid [un antibiótico que es un MAO no selectivo reversible], litio, sibutramina, tramadol, o la Hierba de San Juan [Hypericum perforatum]51), con drogas que deterioran el metabolismo de la serotonina (incluyendo IMAOs; ver Contraindicaciones), o con precursores de serotonina (tal como los sumplementos del triptofano). Los síntomas del síndrome de Serotonina pueden incluir cambios del estado mental, inestabilidad autónoma, +aberraciones neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales.52 (Ver sección 5.) Si un tratamiento concomitante de venlafaxina con un SSRI, un SNRI o un agonista del receptor 5-hidroxitriptamina (triptano) está clínicamente garantizado, se debe observar cuidadosamente al paciente, particularmente durante la iniciación del tratamiento y aumentos de dosis.53 No se recomienda el uso concomitante de venlafaxina con precursores de serotonina (como los suplementos de triptofano).

Terapia electroconvulsiva: No existen datos clínicos que establezcan el beneficio de la terapia electroconvulsiva combinada con el tratamiento con EFEXOR® XR (clorhidrato de venlafaxina).

Informes espontáneos de interacción de drogas post-comercialización. Ver “Reacciones adversas”,

“Informes post-comercializacion” Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) Se han registrado reacciones adversas severas en pacientes a los que se les suspendió el IMAO e inmediatamente comenzaron con la venlafaxina o en pacientes que tras la suspensión del tratamiento con venlafaxina iniciaron el tratamiento con un8,9,10,11,12,13 (véase Contraindicaciones). Estas reacciones incluyeron temblor, mioclono, diaforesis, náuseas, vómitos, rubor, mareos e hipertermia con características similares al síndrome neuroléptico maligno, convulsiones y muerte.

Indinavir: Un estudio farmacocinético con indinavir demostró un 28% de disminución en el área bajo la curva (AUC) y un 36% en la Cmax de indinavir. El indinavir no alteró la farmacocinética de la venlafaxina ni del O-desmetilvenlafaxina. Se desconoce la importancia clínica de esta interacción.

Warfarina: Puede producirse potenciación de los efectos anticoagulantes en pacientes que toman warfarina después del agregado de venlafaxina.

ABUSO Y DEPENDENCIA

EFEXOR® XR no es una substancia controlada.

Dependencia física y psicológica: Los estudios in vitro revelaron que la venlafaxina virtualmente no tiene afinidad por los receptores opiáceos, de benzodiazepinas, fenciclidina (PCP) o ácido N-metil-D-aspártico (NMDA).1,78 Los efectos de la discontinuación de EFEXOR® XR no se han evaluado sistemáticamente en estudios clínicos controlados (Ver “Dosis y administracion”). Aunque la venlafaxina no se ha estudiado sistemáticamente en trabajos clínicos por su potencial para abuso, en los estudios clínicos no hubo indicación de comportamiento buscador de droga, desarrollo de tolerancia o de aumento de dosis con el tiempo.21,76,77 Sin embargo, no es posible predecir sobre la base de la experiencia pre-comercialización la extensión en la cual una droga activa en SNC será mal usada, desviada y/o abusada una vez que se comercialice. Por consiguiente, los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes por historia de abuso de drogas y seguir a estos pacientes de cerca, observándolos por signos de mal uso o abuso de venlafaxina (ej., desarrollo de tolerancia, aumento de la dosis, comportamiento buscador de droga). La venlafaxina no demostró tener una significativa actividad estimulante sobre el SNC en roedores. En estudios de discriminación farmacológica en primates, la venlafaxina no demostró tener un significativo riesgo de abuso depresivo o estimulante.74

ADVERTENCIAS

Los pacientes tratados con venlafaxina deberían ser observados de cerca por si presentan un empeoramiento clínico y tendencias suicidas, especialmente cuando se está iniciando la terapia o durante un cambio en la dosis o régimen de dosificación. Los Pacientes, sus familiares y las personas responsables de su cuidado deberían estar alertas ante la aparición de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, akatisia (movimientos involuntarios psicomotores), hipomanía, manía u otros cambios inusuales en su comportamiento, empeoramiento de la depresión e ideas suicidas, especialmente cuando se está iniciando la terapia o durante algún cambio en la dosis o régimen de dosificación.15,16,17,18 El riesgo de intento de suicidio debe ser considerado especialmente en pacientes deprimidos y se debería proveer la menor cantidad posible de droga, consistente con un buen manejo del paciente, para reducir el riesgo de sobredosis. (Ver Uso pediátrico y Reacciones adversas). Como con otros agentes serotoninérgicos, con el tratamiento con venlafaxina puede ocurrir síndrome de serotonina, una condición potencial de amenaza a la vida, particularmente con el uso concomitante de otros agentes que pueden afectar los sistemas neurotransmisores serotoninérgicos.(ver Interacciones).19,20

En un análisis de 24 estudios clínicos a corto plazo (4 meses), que involucraron a 4400 pacientes niños con depresión mayor, desorden obsesivo-compulsivo u otras alteraciones psiquiátricas, placebo controlados, quienes fueron tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos de otra clase, se observó un incremento del doble en riesgo de suicidio del grupo que recibió el antidepresivo versus el grupo que recibió el placebo (4% versus 2%).

Antes de iniciar la terapia con un antidepresivo se deben investigar cuidadosamente los antecedentes psiquiátricos del paciente, incluyendo historia familiar y personal de suicidios y desorden bipolar.

Este medicamento no debe administrarse a menores de 18 años de edad. Se ha visto que el uso de antidepresivos en niños y adolescentes aumenta el riesgo de pensamientos y conductas suicidas.

OTRA INFORMACIÓN: La formulación de liberación prolongada de venlafaxina contiene esferoides que liberan la droga en el aparato digestivo en forma lenta. La porción insoluble de estos esferoides se elimina en las heces.

WYETH INC.

Obispo Arturo Espinoza Campos Nº 2526, Macul

Telf.: 463-5600 Fax: 463-5710

E-mail: wychile@wyeth.com

www.wyeth.com

PRECAUCIONES GENERALES

No se ha evaluado la venlafaxina en pacientes con historia reciente de infarto al miocardio o enfermedad cardíaca inestable. Por lo tanto, debería usarse con precaución en estos pacientes.21

Se ha reportado incrementos en la presión sanguínea relacionadas con la dosis en algunos pacientes tratados con venlafaxina.22 En la experiencia postmarketing, se ha reportado casos de presión sanguínea elevada requiriendo tratamiento inmediato.23 En pacientes que reciben venlafaxina se recomienda la medición de la presión sanguínea. Antes de iniciar un tratamiento con venlafaxina, se debería controlar una hipertensión pre-existente.23 Se debería tener precaución en pacientes cuyas condiciones subyacentes pueden ser comprometidas por aumento en la presión sanguínea.

Puede presentarse incrementos en la frecuencia cardíaca, particularmente con dosis mayores.24 Se debería tener precaución en pacientes cuyas condiciones subyacentes pueden ser comprometidas por aumento en la frecuencia cardíaca.

Pueden ocurrir convulsiones con la terapia con venlafaxina.

Como con todos los antidepresivos, la venlafaxina se debería introducir con precaución en pacientes con una historia de convulsiones.21, 25 Puede producirse midriasis asociada con la administración de venlafaxina. Se recomienda estrecho monitoreo en pacientes con presión intraocular elevada o en pacientes con riesgo de presentar glaucoma agudo de ángulo cerrado.26,27

Pueden presentarse casos de manía/hipomanía en una pequeña proporción de pacientes con desórdenes de humor que han recibido antidepresivos, incluyendo venlafaxina.

Como con otros antidepresivos, venlafaxina debería ser usado con cautela en pacientes con una historia o historia familiar de desorden bipolar.28,29,30 Pueden presentarse casos de agresión en una pequeña proporción de pacientes que han recibido antidepresivos, incluyendo tratamiento, reducción de dosis o discontinuación con venlafaxina.31

Como con otros antidepresivos, venlafaxina debería ser usado con cautela en pacientes con una historia de agresión.

Pueden presentarse casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética con el tratamiento con venlafaxina, generalmente en pacientes deshidratados o con depleción de volumen, pacientes de edad avanzada y en aquellos que toman diuréticos.32,33,34

Las drogas que inhiben la captación de serotonina pueden generar anormalidades de agregación plaquetaria.35,36,37,38

El riesgo de sangrado de piel y mucosas puede aumentar en pacientes tratados con venlafaxina.39,40,41,42 Al igual que con otros inhibidores de la recaptación de serotonina, la venlafaxina deberá administrarse con cautela en pacientes con predisposición al sangrado en estas localizaciones.

La seguridad y eficacia de la terapia de venlafaxina en combinación con agentes de pérdida de peso, incluyendo fentermina, no han sido establecidas. No es recomendada la co-administración de clorhidrato de venlafaxina y agentes de pérdida de peso.

El clorhidrato de venlafaxina no está indicado para pérdida de peso, sólo ni en combinación con otros productos.43

Se registraron aumentos clínicamente significativos del colesterol sérico en el 5,3% de los pacientes tratados con venlafaxina y en el 0,0% de los pacientes que recibieron placebo durante un mínimo de 3 meses en estudios controlados con placebo.

Durante el tratamiento prolongado deberán realizarse determinaciones de los niveles séricos del colesterol.44

Debido a que pueden producirse efectos por supresión de la droga con los antidepresivos, se recomienda una reducción gradual de la dosis de venlafaxina en ambas formulaciones y monitoreo del paciente42,123108 (véase “Posología y forma de administración y “Reacciones adversas”).

Insomnio y nerviosismo: El insomnio y nerviosismo tratamiento-emergente se informaron más comúnmente en los pacientes tratados con EFEXOR® XR que con placebo en análisis de conjuntos de estudios a corto plazo de depresión y GAD, ansiedad social y trastornos de pánico como se muestra en la tabla 1.

Tabla 1 incidencia de insomnio y nerviosismo en estudios placebo-controlados de depresión y Gad

El insomnio y el nerviosismo llevaron a la discontinuación de la droga en un 0,9% de los pacientes tratados con EFEXOR® XR en estudios de depresión de fase III. En estudios fase III de GAD, el insomnio y el nerviosismo llevaron a la discontinuación de la droga en un 5% y 3% respectivamente, de los pacientes tratados con EFEXOR® XR.

Cambios en el apetito y peso: La anorexia tratamiento-emergente se informó más comúnmente para los pacientes tratados con EFEXOR® XR (8%) que los pacientes tratados con placebo (4%) en el total de estudios de depresión a corto plazo. Una pérdida de peso significativa, especialmente en los pacientes depresivos de bajo peso, puede ser un resultado no deseado del tratamiento con EFEXOR® XR. En los estudios de depresión placebo-controlados ocurrió una pérdida de 5% o más del peso corporal en 7% de los pacientes tratados con EFEXOR® XR y 2% de los pacientes tratados con placebo. Las tasas de discontinuación para la anorexia y pérdida de peso asociadas a EFEXOR® XR fueron bajas (1,0% y 0,1% respectivamente, de pacientes tratados con EFEXOR® XR en estudios de depresión de fase III).

En el total de estudios de GAD a corto plazo, la anorexia tratamiento-emergente se informó en 13% y 2% de los pacientes que recibieron EFEXOR® XR y placebo, respectivamente. En estos estudios, ocurrió una pérdida de 7% o más del peso corporal en 3% de los pacientes tratados con EFEXOR® XR y 1% de los pacientes tratados con placebo. Las tasas de discontinuación para anorexia y pérdida de peso fueron bajas (1,7% y 0,2% respectivamente, de pacientes tratados con EFEXOR® XR ).

La seguridad y eficacia de la terapia de venlafaxina en combinación con agentes adelgazantes, incluyendo fentermina, no han sido establecidos. No se recomienda la coadministración de clorhidrato de venlafaxina y agentes adelgazantes. El clorhidrato de venlafaxina no esta indicado como adelgazante, solo o en combinación con otros productos.28

En el análisis combinado de los estudios de corto plazo, doble ciego, controlados con placebo en trastorno de pánico, la anorexia emergente del tratamiento fue más frecuente en los pacientes tratados con EFEXOR® XR (8%) que en los pacientes tratados con placebo (3%). El porcentaje de interrupción por anorexia fue del 0,4% en los pacientes que recibieron EFEXOR® XR en estudios de trastorno de pánico durante 12 semanas.

Activación de Manía/Hipomanía: Durante los estudios de pre-comercialización ocurrió manía o hipomanía en 0,3% de los pacientes tratados con EFEXOR® XR y 0,0% de los pacientes con placebo. En los estudios GAD de pre-comercialización, 0,0% de los pacientes tratados con EFEXOR® XR y 0,5% de los pacientes tratados con placebo experimentaron manía o hipomanía.

En todos los estudios de depresión de pre-comercialización con EFEXOR® XR , ocurrió manía o hipomanía en 0,5% de los pacientes tratados con venlafaxina comparado con 0% en los pacientes con placebo. También se informó manía/hipomanía en una pequeña proporción de pacientes con desórdenes del humor que se trataron con antidepresivos, incluyendo venlafaxina. Al igual que todos los agentes antidepresivos, EFEXOR® XR debe administrarse con cautela en pacientes con antecedentes de manía.

Puede observarse agresión en una pequeña proporción de pacientes tratados con antidepresivos, incluido el tratamiento con venlafaxina, reducción de dosis o su suspensión.25 Al igual que con otros antidepresivos, la venlafaxina deberá administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de agresión.

Convulsiones: Durante la experiencia de pre-comercialización no se observaron convulsiones entre 705 pacientes tratados con EFEXOR® XR en los estudios de depresión o entre 476 pacientes tratados con EFEXOR® XR en estudios de GAD. En todos los estudios de depresión de pre-comercialización con EFEXOR® XR se informaron convulsiones asociadas con distintas dosis en 0,3% (8/3082) de los pacientes tratados con venlafaxina. En todos los casos el trastorno fue reversible. Al igual que otros agentes antidepresivos, EFEXOR® XR debe utilizarse con cautela en pacientes con antecedentes de convulsiones14,17 y el tratamiento se debe interrumpir en cualquier paciente que desarrolle convulsiones.

Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente al estado depresivo y puede persistir hasta que se produzca una remisión significativa. La farmacoterapia inicial debe acompañarse de la estrecha vigilancia de todos los pacientes de alto riesgo. El médico debe prescribir la menor cantidad posible de cápsulas de EFEXOR® XR consistente con un buen manejo del paciente a fin de reducir el riesgo de sobredosis. (Véase también “Empleo en Pediatría” y Reacciones Adversas”) Las mismas precauciones que se toman cuando se trata pacientes con depresión se deben tomar cuando se trata pacientes con GAD.

Uso en pacientes con enfermedades concurrentes: La experiencia de pre-comercialización con la venlafaxina en pacientes con enfermedades sistémicas concurrentes es limitada. Se recomienda cautela al administrar EFEXOR® XR a pacientes con enfermedades o trastornos que puedan afectar las respuestas hemodinámicas o el metabolismo.

Infarto de miocardio/Enfermedad cardiaca inestable: La venlafaxina no ha sido evaluada ni utilizada en grado considerable en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad cardiaca inestable. Por lo tanto, la venlafaxina deberá administrarse con precaución en estos pacientes.21 Los pacientes con estos diagnósticos fueron sistemáticamente excluidos de todos los estudios clínicos durante la evaluación de pre-comercialización de la venlafaxina. Se analizaron los electrocardiogramas para 357 pacientes que recibieron EFEXOR® XR y 285 pacientes que recibieron placebo en estudios de depresión de 8 a 12 semanas, doble ciego, placebo controlados y los electrocardiogramas para 311 pacientes que recibieron EFEXOR® XR y 153 pacientes que recibieron placebo en estudios de GAD de 8 semanas, doble-ciego, placebo controlados.

El cambio promedio de la línea basal en el intervalo QT corregido (QTc) para los pacientes tratados con EFEXOR® XR en los estudios de depresión se incrementó en relación con los pacientes tratados con placebo (aumento de 4,7 mseg para EFEXOR® XR y disminución de 1,9 mseg para placebo). El significado clínico de estos cambios no se conoce. El cambio promedio de la línea basal en el intervalo QT corregido (QTc) para los pacientes tratados con EFEXOR® XR en los estudios de GAD no difirió significativamente de aquel con placebo. En estos mismos estudios, el cambio promedio de la línea basal en la frecuencia cardiaca para los pacientes tratados con EFEXOR® XR en los estudios de depresión fue significativamente mayor que con placebo (un incremento promedio de 4 latidos por minuto para EFEXOR® XR y 1 latido por minuto para placebo).

El cambio promedio de la línea basal en la frecuencia cardiaca para los pacientes tratados con EFEXOR® XR en los estudios de GAD fue significativamente mayor que para placebo (un incremento promedio de 3 latidos por minuto para EFEXOR® XR y sin cambios para placebo). El significado clínico de estos cambios se desconoce.

La frecuencia cardiaca puede aumentar, especialmente con dosis altas.24 Se recomienda precaución en pacientes con enfermedades subyacentes que pudieran verse comprometidas debido al aumento de la frecuencia cardiaca.

La evaluación de los electrocardiogramas para 769 pacientes que recibieron EFEXOR de liberación inmediata en estudios de 4 a 6 semanas, doble ciego, placebo controlados mostró que la incidencia de anormalidades de conducción estudio-emergentes no difirió del placebo.

Se ha observado una elevación de la presión arterial relacionada con la dosis en algunos pacientes tratados con venlafaxina.16 Se recomienda monitoreo rutinario de la presión arterial en pacientes que reciban venlafaxina.

Deterioro renal y hepático: En pacientes con deterioro renal (VFG = 10-70 ml/min) o cirrosis hepática, el clearance de venlafaxina y sus metabolitos activos se disminuyeron, prolongando así la vida media de eliminación de estas sustancias. Una dosis más baja puede ser necesaria (ver Dosis y administración). Como otros antidepresivos, EFEXOR® XR se debe usar con precaución en tales pacientes.

Interferencia con las habilidades intelectuales y motoras: Se llevaron a cabo estudios clínicos para evaluar los efectos de la venlafaxina sobre la conducta de sujetos sanos.

Los resultados no revelaron alteraciones clínicamente significativas de las capacidades psicomotoras, intelectuales o de las conductas complejas. Sin embargo, dado que cualquier fármaco psicoactivo puede alterar la capacidad de juicio, la ideación o la capacidad motora, estos pacientes deben ser advertidos acerca del riesgo de operar máquinas complejas, incluyendo automotores, hasta que se aseguren razonablemente de que el tratamiento con venlafaxina no haya afectado negativamente la capacidad de realizar estas actividades.

Medicación concomitante: Los pacientes deben ser informados acerca de la importancia de comunicar al médico si toman o piensan tomar una medicación de venta libre, dado que existe el riesgo de interacciones medicamentosas.

Alcohol Si bien la venlafaxina no demostró agravar la disfunción mental y motora provocada por el alcohol, los pacientes deben evitar el consumo de alcohol mientras reciban venlafaxina.

Reacciones alérgicas: Los pacientes deben comunicar al médico el desarrollo de una erupción cutánea, urticaria o un fenómeno alérgico relacionado.

ABUSO Y DEPENDENCIA

EFEXOR® XR no es una substancia controlada.

Dependencia física y psicológica: Los estudios in vitro revelaron que la venlafaxina virtualmente no tiene afinidad por los receptores opiáceos, de benzodiazepinas, fenciclidina (PCP) o ácido N-metil-D-aspártico (NMDA).1,78 Los efectos de la discontinuación de EFEXOR® XR no se han evaluado sistemáticamente en estudios clínicos controlados (Ver “Dosis y administracion”). Aunque la venlafaxina no se ha estudiado sistemáticamente en trabajos clínicos por su potencial para abuso, en los estudios clínicos no hubo indicación de comportamiento buscador de droga, desarrollo de tolerancia o de aumento de dosis con el tiempo.21,76,77 Sin embargo, no es posible predecir sobre la base de la experiencia pre-comercialización la extensión en la cual una droga activa en SNC será mal usada, desviada y/o abusada una vez que se comercialice. Por consiguiente, los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes por historia de abuso de drogas y seguir a estos pacientes de cerca, observándolos por signos de mal uso o abuso de venlafaxina (ej., desarrollo de tolerancia, aumento de la dosis, comportamiento buscador de droga). La venlafaxina no demostró tener una significativa actividad estimulante sobre el SNC en roedores. En estudios de discriminación farmacológica en primates, la venlafaxina no demostró tener un significativo riesgo de abuso depresivo o estimulante.74

ADVERTENCIAS

Los pacientes tratados con venlafaxina deberían ser observados de cerca por si presentan un empeoramiento clínico y tendencias suicidas, especialmente cuando se está iniciando la terapia o durante un cambio en la dosis o régimen de dosificación. Los Pacientes, sus familiares y las personas responsables de su cuidado deberían estar alertas ante la aparición de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, akatisia (movimientos involuntarios psicomotores), hipomanía, manía u otros cambios inusuales en su comportamiento, empeoramiento de la depresión e ideas suicidas, especialmente cuando se está iniciando la terapia o durante algún cambio en la dosis o régimen de dosificación.15,16,17,18 El riesgo de intento de suicidio debe ser considerado especialmente en pacientes deprimidos y se debería proveer la menor cantidad posible de droga, consistente con un buen manejo del paciente, para reducir el riesgo de sobredosis. (Ver Uso pediátrico y Reacciones adversas). Como con otros agentes serotoninérgicos, con el tratamiento con venlafaxina puede ocurrir síndrome de serotonina, una condición potencial de amenaza a la vida, particularmente con el uso concomitante de otros agentes que pueden afectar los sistemas neurotransmisores serotoninérgicos.(ver Interacciones).19,20

En un análisis de 24 estudios clínicos a corto plazo (4 meses), que involucraron a 4400 pacientes niños con depresión mayor, desorden obsesivo-compulsivo u otras alteraciones psiquiátricas, placebo controlados, quienes fueron tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos de otra clase, se observó un incremento del doble en riesgo de suicidio del grupo que recibió el antidepresivo versus el grupo que recibió el placebo (4% versus 2%).

Antes de iniciar la terapia con un antidepresivo se deben investigar cuidadosamente los antecedentes psiquiátricos del paciente, incluyendo historia familiar y personal de suicidios y desorden bipolar.

Este medicamento no debe administrarse a menores de 18 años de edad. Se ha visto que el uso de antidepresivos en niños y adolescentes aumenta el riesgo de pensamientos y conductas suicidas.

OTRA INFORMACIÓN: La formulación de liberación prolongada de venlafaxina contiene esferoides que liberan la droga en el aparato digestivo en forma lenta. La porción insoluble de estos esferoides se elimina en las heces.

WYETH INC.

Obispo Arturo Espinoza Campos Nº 2526, Macul

Telf.: 463-5600 Fax: 463-5710

E-mail: wychile@wyeth.com

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PRECAUCIONES GENERALES

No se ha evaluado la venlafaxina en pacientes con historia reciente de infarto al miocardio o enfermedad cardíaca inestable. Por lo tanto, debería usarse con precaución en estos pacientes.21

Se ha reportado incrementos en la presión sanguínea relacionadas con la dosis en algunos pacientes tratados con venlafaxina.22 En la experiencia postmarketing, se ha reportado casos de presión sanguínea elevada requiriendo tratamiento inmediato.23 En pacientes que reciben venlafaxina se recomienda la medición de la presión sanguínea. Antes de iniciar un tratamiento con venlafaxina, se debería controlar una hipertensión pre-existente.23 Se debería tener precaución en pacientes cuyas condiciones subyacentes pueden ser comprometidas por aumento en la presión sanguínea.

Puede presentarse incrementos en la frecuencia cardíaca, particularmente con dosis mayores.24 Se debería tener precaución en pacientes cuyas condiciones subyacentes pueden ser comprometidas por aumento en la frecuencia cardíaca.

Pueden ocurrir convulsiones con la terapia con venlafaxina.

Como con todos los antidepresivos, la venlafaxina se debería introducir con precaución en pacientes con una historia de convulsiones.21, 25 Puede producirse midriasis asociada con la administración de venlafaxina. Se recomienda estrecho monitoreo en pacientes con presión intraocular elevada o en pacientes con riesgo de presentar glaucoma agudo de ángulo cerrado.26,27

Pueden presentarse casos de manía/hipomanía en una pequeña proporción de pacientes con desórdenes de humor que han recibido antidepresivos, incluyendo venlafaxina.

Como con otros antidepresivos, venlafaxina debería ser usado con cautela en pacientes con una historia o historia familiar de desorden bipolar.28,29,30 Pueden presentarse casos de agresión en una pequeña proporción de pacientes que han recibido antidepresivos, incluyendo tratamiento, reducción de dosis o discontinuación con venlafaxina.31

Como con otros antidepresivos, venlafaxina debería ser usado con cautela en pacientes con una historia de agresión.

Pueden presentarse casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética con el tratamiento con venlafaxina, generalmente en pacientes deshidratados o con depleción de volumen, pacientes de edad avanzada y en aquellos que toman diuréticos.32,33,34

Las drogas que inhiben la captación de serotonina pueden generar anormalidades de agregación plaquetaria.35,36,37,38

El riesgo de sangrado de piel y mucosas puede aumentar en pacientes tratados con venlafaxina.39,40,41,42 Al igual que con otros inhibidores de la recaptación de serotonina, la venlafaxina deberá administrarse con cautela en pacientes con predisposición al sangrado en estas localizaciones.

La seguridad y eficacia de la terapia de venlafaxina en combinación con agentes de pérdida de peso, incluyendo fentermina, no han sido establecidas. No es recomendada la co-administración de clorhidrato de venlafaxina y agentes de pérdida de peso.

El clorhidrato de venlafaxina no está indicado para pérdida de peso, sólo ni en combinación con otros productos.43

Se registraron aumentos clínicamente significativos del colesterol sérico en el 5,3% de los pacientes tratados con venlafaxina y en el 0,0% de los pacientes que recibieron placebo durante un mínimo de 3 meses en estudios controlados con placebo.

Durante el tratamiento prolongado deberán realizarse determinaciones de los niveles séricos del colesterol.44

Debido a que pueden producirse efectos por supresión de la droga con los antidepresivos, se recomienda una reducción gradual de la dosis de venlafaxina en ambas formulaciones y monitoreo del paciente42,123108 (véase “Posología y forma de administración y “Reacciones adversas”).

Insomnio y nerviosismo: El insomnio y nerviosismo tratamiento-emergente se informaron más comúnmente en los pacientes tratados con EFEXOR® XR que con placebo en análisis de conjuntos de estudios a corto plazo de depresión y GAD, ansiedad social y trastornos de pánico como se muestra en la tabla 1.

Tabla 1 incidencia de insomnio y nerviosismo en estudios placebo-controlados de depresión y Gad

El insomnio y el nerviosismo llevaron a la discontinuación de la droga en un 0,9% de los pacientes tratados con EFEXOR® XR en estudios de depresión de fase III. En estudios fase III de GAD, el insomnio y el nerviosismo llevaron a la discontinuación de la droga en un 5% y 3% respectivamente, de los pacientes tratados con EFEXOR® XR.

Cambios en el apetito y peso: La anorexia tratamiento-emergente se informó más comúnmente para los pacientes tratados con EFEXOR® XR (8%) que los pacientes tratados con placebo (4%) en el total de estudios de depresión a corto plazo. Una pérdida de peso significativa, especialmente en los pacientes depresivos de bajo peso, puede ser un resultado no deseado del tratamiento con EFEXOR® XR. En los estudios de depresión placebo-controlados ocurrió una pérdida de 5% o más del peso corporal en 7% de los pacientes tratados con EFEXOR® XR y 2% de los pacientes tratados con placebo. Las tasas de discontinuación para la anorexia y pérdida de peso asociadas a EFEXOR® XR fueron bajas (1,0% y 0,1% respectivamente, de pacientes tratados con EFEXOR® XR en estudios de depresión de fase III).

En el total de estudios de GAD a corto plazo, la anorexia tratamiento-emergente se informó en 13% y 2% de los pacientes que recibieron EFEXOR® XR y placebo, respectivamente. En estos estudios, ocurrió una pérdida de 7% o más del peso corporal en 3% de los pacientes tratados con EFEXOR® XR y 1% de los pacientes tratados con placebo. Las tasas de discontinuación para anorexia y pérdida de peso fueron bajas (1,7% y 0,2% respectivamente, de pacientes tratados con EFEXOR® XR ).

La seguridad y eficacia de la terapia de venlafaxina en combinación con agentes adelgazantes, incluyendo fentermina, no han sido establecidos. No se recomienda la coadministración de clorhidrato de venlafaxina y agentes adelgazantes. El clorhidrato de venlafaxina no esta indicado como adelgazante, solo o en combinación con otros productos.28

En el análisis combinado de los estudios de corto plazo, doble ciego, controlados con placebo en trastorno de pánico, la anorexia emergente del tratamiento fue más frecuente en los pacientes tratados con EFEXOR® XR (8%) que en los pacientes tratados con placebo (3%). El porcentaje de interrupción por anorexia fue del 0,4% en los pacientes que recibieron EFEXOR® XR en estudios de trastorno de pánico durante 12 semanas.

Activación de Manía/Hipomanía: Durante los estudios de pre-comercialización ocurrió manía o hipomanía en 0,3% de los pacientes tratados con EFEXOR® XR y 0,0% de los pacientes con placebo. En los estudios GAD de pre-comercialización, 0,0% de los pacientes tratados con EFEXOR® XR y 0,5% de los pacientes tratados con placebo experimentaron manía o hipomanía.

En todos los estudios de depresión de pre-comercialización con EFEXOR® XR , ocurrió manía o hipomanía en 0,5% de los pacientes tratados con venlafaxina comparado con 0% en los pacientes con placebo. También se informó manía/hipomanía en una pequeña proporción de pacientes con desórdenes del humor que se trataron con antidepresivos, incluyendo venlafaxina. Al igual que todos los agentes antidepresivos, EFEXOR® XR debe administrarse con cautela en pacientes con antecedentes de manía.

Puede observarse agresión en una pequeña proporción de pacientes tratados con antidepresivos, incluido el tratamiento con venlafaxina, reducción de dosis o su suspensión.25 Al igual que con otros antidepresivos, la venlafaxina deberá administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de agresión.

Convulsiones: Durante la experiencia de pre-comercialización no se observaron convulsiones entre 705 pacientes tratados con EFEXOR® XR en los estudios de depresión o entre 476 pacientes tratados con EFEXOR® XR en estudios de GAD. En todos los estudios de depresión de pre-comercialización con EFEXOR® XR se informaron convulsiones asociadas con distintas dosis en 0,3% (8/3082) de los pacientes tratados con venlafaxina. En todos los casos el trastorno fue reversible. Al igual que otros agentes antidepresivos, EFEXOR® XR debe utilizarse con cautela en pacientes con antecedentes de convulsiones14,17 y el tratamiento se debe interrumpir en cualquier paciente que desarrolle convulsiones.

Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente al estado depresivo y puede persistir hasta que se produzca una remisión significativa. La farmacoterapia inicial debe acompañarse de la estrecha vigilancia de todos los pacientes de alto riesgo. El médico debe prescribir la menor cantidad posible de cápsulas de EFEXOR® XR consistente con un buen manejo del paciente a fin de reducir el riesgo de sobredosis. (Véase también “Empleo en Pediatría” y Reacciones Adversas”) Las mismas precauciones que se toman cuando se trata pacientes con depresión se deben tomar cuando se trata pacientes con GAD.

Uso en pacientes con enfermedades concurrentes: La experiencia de pre-comercialización con la venlafaxina en pacientes con enfermedades sistémicas concurrentes es limitada. Se recomienda cautela al administrar EFEXOR® XR a pacientes con enfermedades o trastornos que puedan afectar las respuestas hemodinámicas o el metabolismo.

Infarto de miocardio/Enfermedad cardiaca inestable: La venlafaxina no ha sido evaluada ni utilizada en grado considerable en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad cardiaca inestable. Por lo tanto, la venlafaxina deberá administrarse con precaución en estos pacientes.21 Los pacientes con estos diagnósticos fueron sistemáticamente excluidos de todos los estudios clínicos durante la evaluación de pre-comercialización de la venlafaxina. Se analizaron los electrocardiogramas para 357 pacientes que recibieron EFEXOR® XR y 285 pacientes que recibieron placebo en estudios de depresión de 8 a 12 semanas, doble ciego, placebo controlados y los electrocardiogramas para 311 pacientes que recibieron EFEXOR® XR y 153 pacientes que recibieron placebo en estudios de GAD de 8 semanas, doble-ciego, placebo controlados.

El cambio promedio de la línea basal en el intervalo QT corregido (QTc) para los pacientes tratados con EFEXOR® XR en los estudios de depresión se incrementó en relación con los pacientes tratados con placebo (aumento de 4,7 mseg para EFEXOR® XR y disminución de 1,9 mseg para placebo). El significado clínico de estos cambios no se conoce. El cambio promedio de la línea basal en el intervalo QT corregido (QTc) para los pacientes tratados con EFEXOR® XR en los estudios de GAD no difirió significativamente de aquel con placebo. En estos mismos estudios, el cambio promedio de la línea basal en la frecuencia cardiaca para los pacientes tratados con EFEXOR® XR en los estudios de depresión fue significativamente mayor que con placebo (un incremento promedio de 4 latidos por minuto para EFEXOR® XR y 1 latido por minuto para placebo).

El cambio promedio de la línea basal en la frecuencia cardiaca para los pacientes tratados con EFEXOR® XR en los estudios de GAD fue significativamente mayor que para placebo (un incremento promedio de 3 latidos por minuto para EFEXOR® XR y sin cambios para placebo). El significado clínico de estos cambios se desconoce.

La frecuencia cardiaca puede aumentar, especialmente con dosis altas.24 Se recomienda precaución en pacientes con enfermedades subyacentes que pudieran verse comprometidas debido al aumento de la frecuencia cardiaca.

La evaluación de los electrocardiogramas para 769 pacientes que recibieron EFEXOR de liberación inmediata en estudios de 4 a 6 semanas, doble ciego, placebo controlados mostró que la incidencia de anormalidades de conducción estudio-emergentes no difirió del placebo.

Se ha observado una elevación de la presión arterial relacionada con la dosis en algunos pacientes tratados con venlafaxina.16 Se recomienda monitoreo rutinario de la presión arterial en pacientes que reciban venlafaxina.

Deterioro renal y hepático: En pacientes con deterioro renal (VFG = 10-70 ml/min) o cirrosis hepática, el clearance de venlafaxina y sus metabolitos activos se disminuyeron, prolongando así la vida media de eliminación de estas sustancias. Una dosis más baja puede ser necesaria (ver Dosis y administración). Como otros antidepresivos, EFEXOR® XR se debe usar con precaución en tales pacientes.

Interferencia con las habilidades intelectuales y motoras: Se llevaron a cabo estudios clínicos para evaluar los efectos de la venlafaxina sobre la conducta de sujetos sanos.

Los resultados no revelaron alteraciones clínicamente significativas de las capacidades psicomotoras, intelectuales o de las conductas complejas. Sin embargo, dado que cualquier fármaco psicoactivo puede alterar la capacidad de juicio, la ideación o la capacidad motora, estos pacientes deben ser advertidos acerca del riesgo de operar máquinas complejas, incluyendo automotores, hasta que se aseguren razonablemente de que el tratamiento con venlafaxina no haya afectado negativamente la capacidad de realizar estas actividades.

Medicación concomitante: Los pacientes deben ser informados acerca de la importancia de comunicar al médico si toman o piensan tomar una medicación de venta libre, dado que existe el riesgo de interacciones medicamentosas.

Alcohol Si bien la venlafaxina no demostró agravar la disfunción mental y motora provocada por el alcohol, los pacientes deben evitar el consumo de alcohol mientras reciban venlafaxina.

Reacciones alérgicas: Los pacientes deben comunicar al médico el desarrollo de una erupción cutánea, urticaria o un fenómeno alérgico relacionado.

SOBREDOSIFICACIÓN

En experiencias de postmarketing, la sobredosis con venlafaxina fue informada predominantemente en combinación con alcohol y/o otras drogas.42,126,127,128,129 Los eventos informados más comunes de sobredosis incluyen taquicardia, cambios en los niveles de conciencia (fluctando de somnolencia a coma), midriasis, convulsiones y vómitos.130 Se ha reportado cambios electrocardiográficos (ejemplo, prolongación del intervalo QT, bloqueo de rama, prolongación del QRD), taquicardia ventricular, bradicardia, hipotensión, vértigo y muerte. Estudios retrospectivos publicados informan que la sobredosis de venlafaxina puede ser asociada con un aumento del riesgo de resultados fatales comparado con lo observado en los productos antidepresivos SSRI, pero más bajo que para los antidepresivos tricíclicos.131,132,133,134 Estudios epidemiologicos han mostrado que los pacientes tratados con venlafaxine tienen una mayor carga de factores de riesgo de suicidio que los pacientes con SSRI135,136,137 Laextensión enla cual el hallazgo de un mayor riesgo de resultados fatales pueda ser atribuido a la toxicidad de venlafaxina en sobredosis en oposición a algunas características de pacientes tratados con venlafaxina no son claros. Las prescripciones de venlafaxina deberían incluir la menor cantidad posible de droga, consistente con el buen manejo del paciente, a fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Experiencia humana: Entre los pacientes incluidos en la evaluación pre-comercialización de EFEXOR® XR, hubo 2 informes de sobredosis aguda con EFEXOR® XR en estudios de depresión, ya sea solo o en combinación con otras drogas. Un paciente tomó una combinación de 6 g de EFEXOR® XR y 2,5 mg de lorazepam. Este paciente fue hospitalizado, tratado sintomáticamente y recuperado sin ningún efecto adverso. El otro paciente tomó 2,85 g de EFEXOR® XR. Este paciente informó parestesias de las 4 extremidades pero se recuperó sin secuelas. Hubo 2 informes de sobredosis aguda con EFEXOR® XR en estudios de GAD. Un paciente tomó una combinación de 0,75 g de EFEXOR® XR , 200 mg de paroxetina y 50 mg de zolpidem. Este paciente se describió como en estado de alerta, capaz de comunicarse y un poco somnoliento. Este paciente fue hospitalizado, tratado con carbón activado y se recuperó sin ningún efecto adverso. El otro paciente tomó 1,2 g de EFEXOR® XR. Este paciente se recuperó y no se encontró ningún otro problema específico. El paciente tenía vértigo moderado, náuseas, manos y pies insensibles y períodos de frío/calor 5 días después de la sobredosis. Estos síntomas se resolvieron una semana después.

Entre los pacientes incluidos en la evaluación de pre-comercialización con EFEXOR® hubo 14 informes de sobredosis aguda con venlafaxina, ya sea solo o combinado con otros fármacos y/o alcohol. La mayoría de los informes involucró ingestiones en los cuales la dosis total de venlafaxina se estimó no más que algunas veces mayor que la dosis terapéutica habitual. Se estimó que los 3 pacientes que tomaron la dosis más alta, tomaron aproximadamente 6,75 g, 2,75 g y 2,5 g. Los niveles plasmáticos máximos de venlafaxina resultantes en los dos últimos pacientes fueron de 6,24 y 2,35 µg/ml, respectivamente, y los niveles plasmáticos máximos de ODV fueron de 3,37 y 1,30 µg/ml, respectivamente. En el paciente que tomó 6,75 g de venlafaxina no se obtuvo los niveles plasmáticos de venlafaxina. Todos los 14 pacientes se recuperaron sin secuelas.

La mayoría de los pacientes no informaron síntomas.

Entre los pacientes restantes, el síntoma más comúnmente informado fue somnolencia. El paciente que tomó 2,75 g de venlafaxina presentó dos convulsiones generalizadas y una prolongación del intervalo QTc hasta 500 mseg, comparado con un valor basal de 405 mseg. Se informó taquicardia sinusal leve en 2 de los pacientes restantes. Durante los estudios post-marketing, se informaron casos de sobredosis con venlafaxina, principalmente en combinación con otras drogas y/o alcohol.32,111- 114 Se registraron variaciones electrocardiográficas (por ejemplo, prolongación del intervalo qt, bloqueo de rama, prolongación de qrs), taquicardia sinusal y ventricular, bradicardia, hipotensión, vértigo, alteraciones del estado de conciencia (que osciló desde somnolencia hasta coma), convulsiones y muerte.

Tratamiento de la sobredosis: El tratamiento debe consistir en aquellas medidas generales aplicadas en el manejo de sobredosis con cualquier otro agente antidepresivo.

Garantizar una vía aérea permeable, oxigenación y ventilación. Monitoreo del ritmo cardíaco y signos vitales. También se recomiendan medidas generales de soporte y sintomáticas. Cuando existe riesgo de aspiración, no se recomienda la inducción de vómitos. Si es necesario, se puede indicar lavado gástrico con una sonda perforada orogástrica con apropiada protección ventilatoria, si se realiza inmediatamente después de la ingestión o en pacientes sintomáticos.

La administración de carbón activado también puede limitar la absorción de la droga. Debido al gran volumen de distribución de esta droga, es improbable que la diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión y exsanguineotransfusión sean beneficiosas. No se conocen antídotos específicos para venlafaxina.

En el tratamiento de la sobredosis se debe considerar la posibilidad de que estén involucradas múltiples drogas.

El médico debe considerar consultar a un centro toxicológico para información adicional sobre el tratamiento de cualquier sobredosis.