DIVARIL

Comprimidos recubiertos

(MIRTAZAPINA )

Antidepresivos inhibidores de la recaptura de serotonina-noradrenalina (IRSN) (N6A5)

COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Mirtazapina 30 mg, excipientes cs.

CONTRAINDICACIONES: Episodios maníacos. Embarazo y lactancia. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los constituyentes de la fórmula. Niños menores de 12 años. Insuficiencia hepática severa.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y UTILIZAR MAQUINARIA: Mirtazapina puede disminuir la concentración y la alerta. Los pacientes en tratamiento con antidepresivos deben evitar realizar actividades potencialmente peligrosas que requieran un estado de alerta y concentración, como conducir un vehículo a motor o manejar maquinaria.

REACCIONES ADVERSAS: Los pacientes con depresión presentan varios síntomas relacionados con la enfermedad misma. Por tanto, a veces es difícil diferenciar los síntomas que son resultado de la enfermedad o debidos al tratamiento.

Las reacciones adversas que se informan más frecuentemente durante el tratamiento son: Aumento de apetito y aumento de peso. Somnolencia-sedación, generalmente durante las primeras semanas de tratamiento.

En general, la reducción de dosis no produce menor sedación, sino que además puede comprometer la eficacia antidepresiva.

En casos raros pueden presentarse las siguientes reacciones adversas: Hipotensión (ortostática), manía, convulsiones (ataques), temblores, mioclonía, edema y consiguiente aumento de peso, depresión aguda de la médula ósea (eosinofilia, granulocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y trombocitopenia) (ver Precauciones), aumento en las actividades de las transaminasas séricas, exantema.

INDICACIONES: Episodios de depresión mayor.

INTERACCIONES

Drogas que afectan el metabolismo hepático: El metabolismo y farmacocinética de mirtazapina puede estar afectado por la inducción o inhibición de enzimas metabolizantes de droga.

Drogas que son metabolizadas y/o inhibidas por citocromo P450: Muchas drogas son metabolizadas y/o inhibidas por varias enzimas, P450, a saber 2D6, 192, 3114, etc. Los estudios in vitro han demostrado que mirtazapina es un sustrato de varias de estas enzimas, incluyendo 2D6, 1D2 y 3D4. Mientras que los estudios in vitro han demostrado que la mirtazapina no es un potente inhibidor de cualquiera de estas enzimas, una indicación que la mirtazapina no es probable ejerza un efecto inhibidor clínicamente significativo sobre el metabolismo de otras drogas que son sustratos de estas enzimas, el uso concomitante de la droga con las muchas otras drogas metabolizadas por estas enzimas no han sido formalmente estudiado. En consecuencia, no es posible hacer declaraciones definitivas sobre los riesgos de coadministración de mirtazapina con tales drogas.

Alcohol: La administración concomitante de alcohol (equivalente a 60 g) ejerció un mínimo efecto sobre los niveles plasmáticos de mirtazapina (15 mg) en 6 sujetos sanos de sexo masculino. Sin embargo, se demostró que el deterioro de las habilidades cognitivas y motoras producidas por mirtazapina es sumatorio con los producidos por alcohol. Se les debe avisar a los pacientes que eviten el uso de alcohol mientras están recibiendo mirtazapina.

Diazepam: La administración concomitante de diazepam (15 mg) ejerció un mínimo efecto sobre los niveles plasmáticos de mirtazapina (15 mg) en 12 sujetos sanos. Sin embargo, se demostró que el deterioro de las habilidades motoras producidas por mirtazapina son sumatorias a los producidos por diazapem.

Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: Mirtazapina no indujo efectos de importancia clínica en estudios de seguridad a largo plazo, en ratas y perros, ni en estudios de toxicidad sobre la reproducción en ratas y conejos. Mirtazapina no se consideró genotóxica en una serie de ensayos de mutación génica y cromosómica y de alteración del DNA. Los tumores de las glándulas tiroides encontrados en un estudio de carcinogénesis en ratas y una neoplasia hepatocelular encontrada en un estudio de carcinogenicidad en ratones se consideran específicos de la especie, siendo respuestas no genotóxicas asociadas a un tratamiento a largo plazo con dosis altas de inductores de enzimas hepáticos.

Embarazo: Aunque los estudios en animales no han mostrado ningún efecto teratogénico con trascendencia toxicológica, no se ha establecido la seguridad en el embarazo humano. Se utilizará en el embarazo únicamente si la necesidad es clara.

Lactancia: Aunque los experimentos en animales muestran que mirtazapina se excreta en cantidades muy pequeñas por la leche, el uso en mujeres en período de lactancia no es aconsejable porque no existen datos disponibles sobre la excreción por la leche humana.

DOSIFICACIÓN: Los comprimidos deben tomarse por vía oral, si es necesario con algún líquido, tragarse sin masticar.

Adultos: El tratamiento debe empezar con 15mg al día. Normalmente la posología debe aumentarse hasta obtener una respuesta clínica óptima. La dosis eficaz diaria se encuentra en general entre 15 y 45mg.

Ancianos: La dosis recomendada es la misma que para los adultos. En pacientes ancianos el aumento de dosis debe realizarse bajo supervisión para conseguir una respuesta satisfactoria y segura.

Niños: No se ha determinado la eficacia y seguridad en niños; por lo tanto, no se recomienda tratar niños. El aclaramiento de mirtazapina puede disminuir en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Esto debe tenerse en cuenta cuando se prescribe mirtazapina a estos pacientes. Mirtazapina tiene una semivida de 20-40 horas, por lo que puede administrarse una vez al día, preferiblemente como dosis única por la noche antes de acostarse. También puede administrarse en subdosis divididas en partes iguales durante el día (una por la mañana y una por la noche). Es aconsejable continuar el tratamiento hasta que el paciente ya no presente síntomas durante 4-6 meses. Posteriormente, el tratamiento puede abandonarse gradualmente. El tratamiento con una dosis adecuada deberá proporcionar una respuesta positiva en 2-4 semanas. Si la respuesta es insuficiente, la dosis puede aumentarse hasta la dosis máxima, pero si no se produce respuesta en otras 2-4 semanas, debe abandonarse el tratamiento.

PRECAUCIONES: En los siguientes casos es necesario establecer la pauta posológica cuidadosamente, así como realizar un seguimiento regular:

• Epilepsia y síndrome afectivo orgánico o historial de convulsiones, a partir de la experiencia clínica parece que raramente se producen ataques en pacientes tratados con mirtazapina.

• Insuficiencia hepática o renal.

• Enfermedades cardíacas como alteraciones de la conducción, angina de pecho e infarto de miocardio reciente, situaciones en las que deberán tomarse las precauciones habituales y administrar con precaución los medicamentos concomitantes.

• Hipotensión: Al igual que con otros antidepresivos deben tomarse precauciones en pacientes que se encuentren en las siguientes situaciones: Alteraciones de la micción por hipertrofia prostática (aunque en este caso no es de esperar que se produzcan problemas debido a que mirtazapina posee una actividad anticolinérgica muy débil).

• Glaucoma de ángulo agudo con presión intraocular elevada (en este caso también es muy poco probable que aparezcan problemas, porque tiene una actividad anticolinérgica muy débil).

• Diabetes mellitus: El tratamiento debe suspenderse si se presenta ictericia.

• Además, al igual que con otros antidepresivos, deben tenerse en cuenta los siguientes factores: Puede darse un empeoramiento de los síntomas psicóticos cuando se administran antidepresivos a pacientes con esquizofrenia u otras alteraciones psicóticas; pueden intensificarse los pensamientos paranoides. Si se trata la fase depresiva de la psicosis maniacodepresiva puede revertir a fase maníaca. Respecto a la posibilidad de suicidio, en particular al inicio del tratamiento, debe proporcionarse al paciente, en casos particulares, un número limitado de comprimidos de mirtazapina. Aunque los antidepresivos no producen adicción, la suspensión brusca del tratamiento después de la administración a largo plazo puede causar náuseas, dolor de cabeza y malestar. A veces los pacientes ancianos son más sensibles, sobre todo en cuanto a los a efectos adversos de los antidepresivos.

• Durante la investigación clínica no se ha informado de la aparición de efectos adversos más frecuentemente en los pacientes ancianos que en otros grupos de edad; sin embargo, la experiencia hasta el momento es limitada.

PRESENTACIÓN: Envases con 30 comprimidos recubiertos de 30 mg.

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Las Violetas 2169, Providencia

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PROPIEDADES/FARMACOLOGÍA

Acciones (farmacología y/o terapéutica a los modos de acción del medicamento en el hombre). Introducción: mirtazapina es un antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico (NASSA) que ha sido evaluado predominantemente en el tratamiento de la depresión importante. La droga presentó eficacia equivalente a antidepresivos tricíclicos y fue por lo menos tan efectiva como trazodona en la mayoría de los ensayos a corto plazo en pacientes con depresión moderada a severa, incluyendo aquellos con síntomas iniciales de ansiedad o trastornos del sueño, y los ancianos. Un estudio realizado a continuación demostró que las proporciones de remisión sostenidas fueron más altas con mirtazapina que con amitriptilina y que las drogas presentaron una eficacia similar para la prevención de las recaídas. Hay cierta evidencia de un comienzo de acción más rápido con mirtazapina que con inhibidores de la recaptación de serotonina. Mirtazapina fue más efectiva que SSRI fluoxetina a las semanas 3 y 4 de terapia y también fue más efectiva que paroxetina y citalopram a las semanas 1 y 2, respectivamente, en determinaciones a corto plazo (6 a 8 semanas), sugiriendo la información preliminar que la droga puede ser efectiva como una terapia de aumento o de combinación en pacientes con depresión refractaria. Efectos anticolinérgicos y de otra naturaleza incluyendo temblor y dispepsia son menos comunes con mirtazapina que con antidepresivos tricíclicos. Hubo una mayor tendencia de hechos adversos relacionados con SSRI con fluoxetina que con mirtazapina, pero globalmente, la mirtazapina presentó un perfil similar de tolerabilidad a las SSRI. Aumento de apetito y aumento ponderal parecen ser los únicos hechos informados con más frecuencia con mirtazapina que con los antidepresivos de comparación. La información in vitro e in vivo ha sugerido que la mirtazapina es improbable que afecte el metabolismo de drogas metabolizadas por citocromo P450 (CYP) 2D6, si bien se dispone de menor información formal de interacción de droga.

Acciones farmacológicas: Mirtazapina aumenta la neurotransmisión noradrenérgica y la serotoninérgica 1 por antagonismo de los autorreceptores y heterorreceptores alfa 2 adrenérgicos centrales y el bloqueo post-sináptico de 5-HT2 y 5-HT3. La droga no inhibe la recaptación de noradrenalina (norepinefrina) o serotonina. La mirtazapina presenta baja afinidad in vitro de los receptores dopaminérgicos, colinérgicos y muscarínicos centrales y periféricos, pero presenta alta afinidad con los receptores H1 histamínicos centrales y periféricos. Sin embargo, parece que los efectos antihistaminérgicos de la droga son contrarrestados por la transmisión noradrenérgica cuando se inicia el tratamiento con dosis mayores o iguales de 15 mg/día, dentro del rango de dosis recomendada. Dosis individuales de mirtazapina, 15 ó 30 mg ejercieron efectos beneficiosos sobre los síntomas de los trastornos del sueño, vistos comúnmente con la depresión, incluyendo aumento de despertar durante la noche, una reducción en la cantidad de sueño de ondas lentas y una reducción de la latencia REM, información obtenida de estudios electrofisiológicos en pacientes y voluntarios. La administración de mirtazapina a la noche, 15 a 30 mg/día durante 15 días, produjo una insuficiencia leve, pero estadísticamente significativa en el desempeño real y en la conducción de autos en voluntarios sanos; sin embargo, no se pensó que era suficiente para reducir la seguridad de la operación de vehículos a motor. No hubo informes detallados de los efectos cardiovasculares de mirtazapina en humanos.

Eficacia terapéutica: En estudios clínicos comparativos con un antidepresivo, la proporción de los que respondieron de acuerdo a La Escala Hamilton de Evaluación de la Depresión (HDRS) osciló por lo general entre el 51 al 80% con mirtazapina. En estudios a corto plazo (4 a 7 semanas) la droga fue tan efectiva como amitriptilina, clomipramina y doxepina, y fue por lo menos tan efectiva como trazodona, en pacientes con depresión moderada o severa, incluyendo aquellos con síntomas de ansiedad inicial o trastornos del sueño o ancianos. La mirtazapina fue menos efectiva que imipramina en 1 estudio individual realizado en una población heterogénea, incluyendo personas que antes no habían respondido a antidepresivos. Las comparaciones individuales entre mirtazapina e inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRI) demostraron una mayor eficacia para mirtazapina frente a fluoxetina a las semanas 3 y 4 frente a paroxetina a la semana 1 y frente a citalopram a la semana 2 sugiriendo un inicio más precoz de la eficacia con mirtazapina que con SSRI (tiempos totales de determinación fueron de 6 u 8 semanas). La mirtazapina presentó una eficacia equivalente a las SRRI en el punto final del estudio, en ensayos que usaron escalas adicionales para determinar la eficacia antidepresiva, la calidad de vida, la psicopatología general, el funcionamiento general e impresión clínica global y los cambios de los puntajes correlacionados con los resultados HDRS. En un ensayo de continuación, la mirtazapina fue asociada con proporciones sostenidas más altas de remisión que con amitriptilina y las drogas presentaron una eficacia similar para la prevención o recaída. La evidencia inicial sugiere que la mirtazapina también puede ser efectiva como una terapia de aumento de dosis o de combinación con una cantidad de otras clases de antidepresivos en pacientes con depresión refractaria o tratamientos comunes.

Datos preclínicos de seguridad: Mirtazapina no indujo efectos de importancia clínica en estudios de seguridad a largo plazo, en ratas y perros, ni en estudios de toxicidad sobre la reproducción en ratas y conejos.

Mirtazapina no se consideró genotóxica en una serie de ensayos de mutación génica y cromosómica y de alteración del DNA. Los tumores de las glándulas tiroideas encontrados en un estudio de carcinogénesis en ratas y neoplasias hepatocelulares encontrados en un estudio de carcinogenicidad en ratones se consideran específicos de la especie, siendo respuestas no genotóxicas asociadas a un tratamiento a largo plazo con dosis altas de inductores de enzimas hepáticos.

Tolerabilidad: la información de meta-análisis de ensayos controlados a placebo indican que la sequedad de boca, somnolencia/sedación, aumento del apetito y aumento ponderal son las experiencias adversas más comunes en la terapia con mirtazapina a breve plazo (5 a 6 semanas). Una reducción en la incidencia de los síntomas relacionados con sedación durante el tiempo con dosis más alta de la droga fue vista en algunos estudios y se cree que tienen una base farmacológica. Síntomas y efectos anticolinérgicos tales como somnolencia, temblor o dispepsia tienden a producirse con menos frecuencia con mirtazapina que con antidepresivos tricíclicos o trazodona. Los hechos adversos típicos de SSRI fueron menos comunes con mirtazapina que con fluoxetina y placebo si bien mirtazapina global parece tener un perfil similar de tolerabilidad con los de los SSRI fluoxetina, citalopram y paroxetina. Los únicos eventos que han sido informados como más comunes con mirtazapina son aumento del apetito y aumento ponderal que con los comparadores antidepresivos. La droga parece ser bien tolerada en ancianos. Mirtazapina no ha sido asociada con cambios clínicamente significativos en los signos vitales, en ensayos clínicos. Cambios de los parámetros de laboratorio con mirtazapina son raros. La información disponible indica que aumenta la incidencia de intento de suicidio en pacientes con depresión comparado con pacientes activos, si bien este parámetro no fue determinado específicamente en ensayos clínicos de cualquier antidepresivo. Los pacientes se han recuperado sin secuelas adversas de la sobredosis de mirtazapina en dosis de hasta 30 veces más alta que la cantidad diaria recomendada.

Destino en el organismo (farmacocinética): Después de la administración oral de mirtazapina comprimidos, el principio activo mirtazapina se absorbe bien y rápidamente (biodisponibilidad aproximadamente 50%), alcanzando los niveles plasmáticos máximos después de aproximadamente 2 horas. La unión de la mirtazapina a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 85% y el promedio de la semivida de eliminación es de 20-40 horas; se han registrado ocasionalmente semividas más cortas en algunos varones jóvenes. Esta semivida de eliminación es suficiente para justificar una administración única al día. El estado de equilibrio estacionario se alcanza en 3-4 días, sin que se produzca acumulación posteriormente. La mirtazapina presenta una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis recomendado. La ingesta de alimentos no influye en la farmacocinética de la mirtazapina. Mirtazapina se metaboliza en su mayor parte y se elimina por vía renal y por las heces en pocos días. Las vías principales de biotransformación son la desmetilación y la oxidación, seguidas de conjugación. Los datos in vitro de los microsomas hepáticos humanos indican que las enzimas CYP2D6 y CYPlA2 del citocromo P450, están implicados en la formación del metabolito 8-hidroxi de la mirtazapina, mientras que se considera que el CYP3A4 es responsable de la formación de los metabolitos N-desmetil y N-óxido. El metabolito desmetil es farmacológicamente activo y parece que tiene el mismo perfil farmacocinético que el compuesto de origen. El aclaramiento plasmático de mirtazapina puede disminuir a causa de insuficiencia hepática o renal.

SOBREDOSIFICACIÓN

No se ha establecido la seguridad clínica de mirtazapina por intoxicación. Los estudios de toxicidad demuestran que no se producen efectos cardiotóxicos de importancia clínica por intoxicación con mirtazapina, y en los ensayos clínicos tampoco se observaron efectos de importancia clínica por sobredosificación, aparte de sedación excesiva. Los casos de sobredosificación deberán tratarse mediante lavado gástrico, conjuntamente con una terapia sintomática apropiada y de apoyo de las funciones vitales.