DAXIM (LEVOSIMENDAN)

Solución inyectable

(LEVOSIMENDAN )

Inotrópicos positivos (C1F)

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Método de administración: El concentrado de levosimendan es sólo para uso intrahospitalario. Debe ser administrado en un ambiente hospitalario donde estén disponibles los medios y la práctica de monitoreo adecuados con el uso de agentes inotrópicos.

El concentrado de levosimendan de 2.5 mg/mL debe diluirse previo a su administración.

El concentrado de levosimendan de 2.5 mg/mL para solución de infusión está destinado exclusivamente para uso único. Como todos los productos medicinales parenterales, previo a la administración, inspeccione visualmente la solución diluida por presencia de material particulado y decoloración.

El color del concentrado puede volverse naranja durante el almacenamiento, pero no significa pérdida de potencia y el producto puede ser usado hasta la fecha de vencimiento indicada si se han seguido las instrucciones de almacenamiento.

La infusión puede administrarse mediante la vía intravenosa periférica o central.

Dosificación: La dosis y la duración del tratamiento debe ser individualizada de acuerdo a la condición clínica y respuesta del paciente.

El tratamiento deberá iniciarse con una dosis de carga de 12 a 24 microgramos/kg infundidos durante 10 minutos, seguido por una infusión continua de 0.1 microgramos/kg/min. Una dosis de carga de 24 microgramos/kg producirá una respuesta hemodinámica más potente pero puede estar asociada con una incidencia transitoria aumentada de reacciones adversas. La respuesta del paciente deberá ser evaluada después de 30 a 60 minutos. Si la respuesta se considera excesiva (hipotensión, taquicardia), se puede reducir la tasa de infusión a 0,05 microgramos/kg/min o discontinuarse. Si la dosis inicial es tolerada y se requiere de un efecto hemodinámico mayor, la tasa de infusión puede incrementarse a 0.2 microgramos/kg/min.

La duración recomendada de la infusión en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica descompensada aguda es de 24 horas. No se han observado signos de desarrollo de tolerancia o fenómeno de rebote a continuación de la discontinuación de la infusión de levosimendan. Los efectos hemodinámicos persisten durante al menos 24 horas y pueden ser observados hasta nueve días después de la discontinuación de una infusión de 24 horas.

• Ancianos: No se requiere ajuste de la dosis para pacientes de edad avanzada.

• Insuficiencia renal: Levosimendan debe ser utilizado con cautela en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Levosimendan no debe ser usado en pacientes con insuficiencia renal severa (clearance creatinina <30 mL/min) (ver Contraindicaciones, Precauciones y Farmacocinética).

• Insuficiencia hepática: Levosimendan debe ser utilizado con cautela en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Levosimendan no debe ser usado en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver Contraindicaciones, Precauciones y Farmacocinética).

• Niños: Levosimendan no debe ser administrado a niños y adolescentes menores de 18 años (ver Precauciones y Farmacocinética)

No existe experiencia de administraciones repetidas de concentrado de levosimendan y la experiencia de uso concomitante con otros agentes inotrópicos (excepto digoxina) es limitada.

Para preparar la infusión de 0.05 mg/mL, mezcle 10 mL de levosimendan 2,5 mg/mL concentrado para solución para infusión con 500 mL de solución de glucosa (dextrosa) al 5%.

La tabla siguiente entrega tasas de infusión detalladas tanto para las dosis de carga como de mantención de las dosis de infusión de una preparación de 0.05 mg/mL de infusión de levosimendan:

Tabla 2

Para preparar la infusión de 0.025 mg/mL, mezcle 5 mL de levosimendan 2,5 mg/mL concentrado para solución para infusión con 500 mL de solución de glucosa al 5% (dextrosa).

La tabla siguiente entrega tasas de infusión en detalle tanto para las dosis de infusión de carga y mantención para una preparación de 0.025 mg/mL de infusión de levosimendan:

Tabla 3

ALMACENAMIENTO: Almacenar a una temperatura de 2 a 8 °C (36 a 46 °F) en un refrigerador. No congelar.

El color del concentrado puede variar a naranja durante el almacenamiento, pero no existe pérdida de la potencia, y el producto puede utilizarse hasta la fecha de vencimiento indicada si se han seguido las instrucciones de almacenamiento.

ABBOTT LABORATORIES DE CHILE LTDA.

Avda. El Salto 5380 - Huechuraba Telf.: 750 6000 / Fax: 7506095 - 7506096 E-mail: labo@abbott.com / www.abbott.com

CONTRAINDICACIONES

El concentrado de levosimendan para solución por infusión está contraindicado en:

• Hipersensibilidad al levosimendan o a cualquiera de sus excipientes.

• Marcadas obstrucciones mecánicas que afectan el llenado ventricular o el flujo o ambos.

• Insuficiencia renal severa (clearance creatinina <30 mL/min) e insuficiencia hepática severa.

• Hipotensión y taquicardia severas

• Historial de Torsades de pointes.

DESCRIPCIÓN: Levosimendan, el ingrediente farmacéutico activo en la solución inyectable concentrada de levosimendan 2,5 mg/mL, es un miembro de una nueva clase de agentes cardiotónicos, los sensibilizadores al calcio, los cuales aumentan la contractilidad cardíaca mediante el incremento de la sensibilidad cardíaca al calcio. Como resultado, levosimendan tiene efectos inotrópicos positivos que son independientes de los receptores beta o del AMP cíclico.

Levosimendan se denomina químicamente (-)-( R)-[[4(1, 4,5,6 - tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil [hidrazono]-propanedinitrilo. Es un polvo amarillo a amarillo café con un peso molecular de 280.3, una fórmula empírica de C14H12N6O.

Levosimendan 2.5 mg/mL inyectable es un compuesto moderadamente lipofílico. Su solubilidad en agua destilada es de 0.04 mg/mL, en etanol 7.8 mg/mL, y a un pH de 8 en amortiguador fosfato (67 nM) 0.9 mg/mL.

Levosimendan 2.5 mg/mL inyectable está disponible en frascos de 5 mL. Cada mL contiene 2.5 mg/mL de levosimendan.

Los ingredientes inactivos incluyen: Povidona, ácido cítrico anhidro y etanol anhidro.

Levosimendan 2.5 mg/mL inyectable es una solución clara, amarilla o anaranjada para dilución previa administración.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más frecuentes a nivel de trabajos clínicos fueron dolor de cabeza e hipotensión (ambos 5%).

En pacientes tratados con levosimendan, en el 1.3% de los pacientes se reportó extrasístoles, fibrilación auricular en el 1.4%, taquicardia en 2.4%, taquicardia ventricular en 1%, palpitaciones en 0.9% e isquemia al miocardio en el 2%. De todas las reacciones reportadas, el 83% se presentó durante la terapia con levosimendan y el 17% a continuación del término de la terapia. La mayoría de las reacciones adversas (98,6%) se observaron dentro de los tres días después del comienzo de la infusión.

Tabla 1. Reacciones Adversas

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacodinámica: Levosimendan mejora la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles mediante la unión a la troponina C cardíaca en una forma calcio-dependiente. Levosimendan incrementa la fuerza contráctil sin deteriorar la relajación ventricular. Además, levosimendan abre los canales de potasio ATP-sensibles en el músculo liso vascular, induciendo de esta manera la vasodilatación de los vasos arteriales tanto sistémicos como coronarios y los vasos venosos sistémicos. Levosimendan ha demostrado propiedades inhibidoras selectivas de la fosfodiesterasa III in vitro. Aún no está clara la relevancia de esto a concentraciones terapéuticas. En pacientes con insuficiencia cardíaca, las positivas acciones inotrópicas y vasodilatadoras calcio dependientes de levosimendan resultan en una mayor fuerza contráctil, y una reducción tanto en la precarga como en la postcarga, sin afectar en forma adversa la función diastólica. Levosimendan activa el miocardio paralizado en pacientes sometidos a angioplastía coronaria transluminal percutánea (ACTP) o trombolisis.

Levosimendan genera dentro del rango de dosificación recomendado, un metabolito terapéuticamente activo, el cual produce efectos hemodinámicos similares a levosimendan. Estos efectos se mantienen durante un período de hasta siete a nueve días a continuación de la discontinuación de una infusión de levosimendan de 24 horas.

La infusión de levosimendan incrementa el flujo sanguíneo coronario en pacientes que se están recuperando de cirugía coronaria y mejora la perfusión cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca. Estos beneficios se logran sin un significativo aumento en el consumo de oxígeno miocárdico. El tratamiento con la infusión de levosimendan reduce en forma significativa los niveles circulantes de endotelina-1 en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. No aumenta los niveles plasmáticos de catecolamina a las tasas de infusión recomendadas.

• Trabajos clínicos: Levosimendan ha demostrado conducir a incrementos dosis-dependientes en el débito cardíaco y gasto sistólico así como también una reducción dosis-dependiente en la presión de enclavamiento capilar pulmonar, presión arterial promedio y resistencia periférica total.

En un ensayo clínico, doble ciego, multicéntrico, 203 pacientes con insuficiencia cardíaca severa de bajo débito (fracción de eyección <0,35; índice cardíaco <2,5 L/min/m2, presión de enclavado pulmonar (PECP) >15 mm Hg) y con necesidad de tratamiento inotrópico IV, en un intento de mejorar la hemodinamia central, recibieron levosimendan (dosis de carga 24 mcg/kg por diez minutos seguido de una infusión continua de 0,1 a 0,2 mcg/kg/min) o dobutamina (5 a 10 mcg/kg/min) durante 24 horas. La etiología del paro cardíaco fue la isquemia en el 47% de los pacientes; el 45% tenían miocardiopatía dilatada idiopática. Setenta y seis por ciento de los pacientes tenían disnea en reposo. Los criterios importantes de exclusión incluyeron una presión arterial sistólica debajo de 90 mm Hg y un ritmo cardíaco sobre 120 latidos por minuto. El objetivo primario fue un aumento en el gasto cardíaco de >30% y una disminución simultánea de PECP (Presión Enclavado Pulmonar) de >25% en 24 horas. Esto fue alcanzado en el 28% de los pacientes tratados con levosimendan comparados con el 15% después del tratamiento con dobutamina (p=0.025). El sesenta y ocho por ciento de los pacientes sintomáticos tuvieron un mejoramiento en sus puntajes de disnea después del tratamiento con levosimendan, comparado con el 59% después del tratamiento con dobutamina. El mejor puntaje de mejoramiento fue la fatiga con 63% y 47% después del levosimendan y el tratamiento con dobutamina, respectivamente. De todas las causas a los 31 días la mortalidad fue 7.8 % para levosimendan y 14% para los pacientes tratados con dobutamina.

En otro trabajo clínico multicéntrico, doble ciego, realizado principalmente con el objeto de evaluar la seguridad, 504 pacientes con insuficiencia cardíaca no compensada a continuación de infarto agudo al miocardio en quienes se determinó que requerían soporte inotrópico, fueron tratados con levosimendan o placebo durante seis horas. No se observaron diferencias significativas en la incidencia de hipotensión e isquemia entre los grupos de tratamiento dentro de los rangos de dosis recomendadas.

No se observaron efectos adversos de levosimendan sobre la sobrevida durante un período de hasta seis meses en un análisis retrospectivo de estos dos trabajos clínicos a gran escala.

Farmacocinética:

• General: La farmacocinética de levosimendan es lineal en los rangos de dosis terapéutica de 0.05 a 0.2 mcg/kg/min.

• Distribución: El volumen de distribución de levosimendan (Vss) es de aproximadamente 0.2 L/kg. Levosimendan se une en un 97 a 98% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La unión a proteínas del metabolito activo (OR-1896) es del 40%.

• Metabolismo: La mayor parte de la dosis de levosimendan se metaboliza principalmente por conjugación a cisteinilglicina cíclica o N-acetilatada y a conjugados de la cisteína. Aproximadamente el 5% de la dosis es metabolizada en el intestino por reducción a aminofenilpiridazinona (OR-1855), la cual a continuación de reabsorción es metabolizada por N-acetiltransferasa al metabolito activo OR-1896. El nivel de acetilación está determinado genéticamente. En acetiladores rápidos, las concentraciones del metabolito OR-1896 son levemente más elevadas que en los acetiladores lentos. Sin embargo, esto no tiene implicancia en el efecto hemodinámico clínico a las dosis recomendadas.

Los estudios in vitro han demostrado que levosimendan puede tener un leve efecto inhibidor de CYP2D6 (Ki: 5 microM), mientras que levosimendan, OR-1855 y OR 1896 no inhibe el CYP1A2, 2A6, 2C19, 2E1, o 3A4 en concentraciones logradas con las dosis recomendadas. Además, levosimendan no inhibe CYP1A1, y tampoco OR-1855 o OR-1896 inhiben CYP2C9 o CYP2D6. Los resultados de los estudios de interacción de drogas realizados en seres humanos con warfarina, felodipina e itraconazol confirmaron que levosimendan no inhibe el CYP3A4 o CYP2C9.

• Eliminación y excreción: Levosimendan tiene un clearance de aproximadamente 3.0 mL/min/kg y una vida media de eliminación de aproximadamente una hora. Más del 95% de la dosis de levosimendan es excretada dentro de una semana como metabolito activo. OR-1896 es medianamente excretado en la orina como OR-1896 o OR-1855, como derivados hidrolizados o conjugados. Cantidades ínfimas (<0.05% de la dosis) se excretan como levosimendan inalterado en la orina. Los metabolitos circulantes OR-1855 y OR-1896 se forman y eliminan lentamente con una vida media de alrededor de 75 a 80 horas. La concentración plasmática máxima de OR-1855 y OR-1896 se logra en aproximadamente dos días a continuación del término de una infusión de levosimendan. La eliminación del metabolito activo OR-1896 ha sido completamente investigada.

Poblaciones especiales:

• Niños: Los limitados datos disponibles indican que la farmacocinética de levosimendan a continuación de una dosis única en niños (edades desde los tres meses a los seis años) es similar a la observada en adultos. La farmacocinética del metabolito activo no ha sido investigada en niños. Levosimendan no deberá ser administrada a niños.

• Insuficiencia renal: La farmacocinética de levosimendan es similar en sujetos sanos y en sujetos con insuficiencia renal leve a moderada. No se ha determinado el efecto de la hemodiálisis sobre la farmacocinética de levosimendan. Existe limitada información sobre la farmacocinética del metabolito activo en insuficiencia renal.

• Insuficiencia hepática: La eliminación de levosimendan se ve levemente reducida en pacientes con insuficiencia hepática leve por cirrosis. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia hepática moderada a severa sobre la farmacocinética de levosimendan. No se ha investigado la farmacocinética del metabolito activo en insuficiencia hepática.

Los análisis poblacionales no han demostrado efectos de la edad, origen étnico o género sobre la farmacocinética de levosimendan. Sin embargo, este mismo análisis ha revelado que el volumen de distribución y el clearance total dependen del peso.

INDICACIONES: El concentrado de levosimendan para solución por infusión está indicado en el tratamiento de corto plazo de insuficiencia cardiaca crónica severa aguda no compensada.

El concentrado de levosimendan para solución por infusión solamente deberá ser utilizado como terapia agregada en situaciones en las cuales la terapia convencional (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA y digitales) no es suficiente y donde existe una necesidad de apoyo inotrópico.

DESPUÉS DE LA RECONSTITUCIÓN: La estabilidad química y física en uso se ha demostrado para 24 horas a 25 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto deberá ser utilizado en forma inmediata.

Si no se utiliza en forma inmediata, los tiempos y condiciones de almacenamiento en uso son de responsabilidad del usuario. El almacenamiento y tiempo de uso después de la reconstitución nunca debe exceder las 24 horas.

INCOMPATIBILIDADES: Este producto medicinal no deberá ser mezclado con otros productos medicinales o diluyentes excepto aquellos indicados en Dosis y Administración/Compatibilidades.

PRECAUCIONES: Los efectos hemodinámicamente favorables sobre el débito cardíaco y la presión de enclavamiento capilar pulmonar persisten durante al menos 24 horas a continuación de la discontinuación de una infusión (de 24 horas). No se ha determinado la duración exacta de todos los efectos hemodinámicos. Sin embargo, los efectos sobre la presión arterial generalmente duran entre tres a cuatro días y los efectos sobre la frecuencia cardíaca entre siete a nueve días. Esto se debe parcialmente a la presencia de un metabolito activo, el cual alcanza su concentración plasmática máxima aproximadamente a las 48 horas desde el término de la infusión. Las interacciones con la eliminación del metabolito activo no pueden predecirse y podrían conducir a un efecto más pronunciado y prolongado sobre la frecuencia cardíaca (ver Interacciones de drogas). Se recomienda el monitoreo no invasivo por al menos tres días después del término de la infusión o hasta que el paciente esté clínicamente estable. En pacientes con insuficiencia renal o hepática de leve a moderada se recomienda monitoreo por al menos cinco días.

Durante el tratamiento se deberán monitorear en forma continua el ECG, presión arterial y frecuencia cardíaca, y medirse el débito urinario. Se deberá efectuar el seguimiento de los síntomas de insuficiencia cardíaca y se recomienda el monitoreo hemodinámico invasivo durante la infusión.

La infusión de levosimendan debe usarse cuidadosamente en pacientes con insuficiencia hepática o renal de leve a moderada. No se ha investigado la eliminación del metabolito activo en pacientes con insuficiencia de la función hepática y sólo existe información limitada en pacientes con insuficiencia de la función renal. La insuficiencia de la función renal o hepática puede conducir a concentraciones aumentadas del metabolito, las cuales pueden dar como resultado un efecto prolongado y más pronunciado en la frecuencia cardíaca (ver Farmacodinamia).

La infusión de levosimendan puede causar un descenso en la concentración plasmática de potasio. Por lo tanto, se deberán corregir las bajas concentraciones plasmáticas de potasio antes de la administración de levosimendan y los niveles plasmáticos de potasio deberán ser monitoreados durante el tratamiento. Al igual que con otros productos medicinales para insuficiencia cardíaca, las infusiones de levosimendan pueden estar acompañadas de reducciones en la hemoglobina y hematocrito, y se deberá ejercer cautela en pacientes con cardiopatía isquémica y anemia concomitante.

La infusión de levosimendan debiera ser utilizada con cautela en pacientes con hipotensión, taquicardia o fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida. La hipovolemia severa debiera ser corregida previo a la infusión de levosimendan. Si se observan excesivos cambios en presión sanguínea o frecuencia cardíaca, se debe reducir la tasa de infusión o discontinuar la infusión.

Existe una muy limitada experiencia de administración de agentes inotrópicos (excepto digoxina) en forma concomitante con levosimendan o a continuación de una infusión de levosimendan (ver Interacciones de drogas). Por lo tanto, no se recomienda este tipo de administración y se debe establecer el beneficio y riesgo para cada paciente.

En pacientes con función cardíaca severamente comprometida, levosimendan deberá ser administrado bajo monitoreo continuo del débito cardíaco y de la presión de llenado.

Los pacientes con taquicardia ventricular sostenida, taquicardia no sostenida no relacionada con reperfusión, o arritmia de riesgo a la vida deberán ser tratados por la arritmia y estabilizados antes de la administración de levosimendan.

La infusión de levosimendan deberá ser utilizada con cautela y bajo monitoreo ECG cercano en pacientes con isquemia coronaria en desarrollo, intervalo QTc prolongado independientemente de la etiología, o cuando se administra en forma concomitante con productos medicinales que prolongan el intervalo QTc (ver Sobredosificación).

No se dispone de información sobre el uso de levosimendan en los siguientes trastornos: Cardiomiopatía restrictiva, cardiomiopatía hipertrófica, insuficiencia de válvula mitral severa, ruptura miocárdica, tamponamiento cardíaco, infarto ventricular derecho y arritmias potencialmente de riesgo a la vida dentro de los últimos tres meses.

No existen experiencias sobre el uso de levosimendan en niños y adolescentes menores de 18 años de edad.

Sólo se dispone de experiencias limitadas en el uso de levosimendan en las siguientes condiciones y por lo tanto se deberá mantener especial cuidado en: Insuficiencia cardíaca aguda relacionada con una condición no cardíaca de presentación reciente, deterioro severo de insuficiencia cardíaca a continuación de cirugía, e insuficiencia cardíaca severa en pacientes en espera de transplante cardíaco.

Interacciones de drogas: Los estudios in vitro utilizando microsomas de hígado humano han demostrado que no es probable que levosimendan cause interacciones droga-droga significativas con agentes metabolizados por las enzimas citocromo P450 (CYP) debido a su baja afinidad aparente a diferentes isoformas CYP.

La eliminación del metabolito activo OR-1896 ha sido ampliamente evaluada. Una posible interacción podría conducir a un efecto más pronunciado y prolongado sobre la frecuencia cardíaca. La duración de este efecto podría ser más prolongada que los siete a nueve días que normalmente se observan a continuación de la infusión de levosimendan.

No se han observado interacciones farmacocinéticas en un análisis poblacional de pacientes que recibieron digoxina e infusión de levosimendan. La infusión de levosimendan puede utilizarse en pacientes que reciben agentes beta-bloqueadores sin pérdida de eficacia. La administración conjunta de mononitrato de isosorbida y levosimendan en voluntarios sanos resultó en una significativa potenciación de la respuesta hipotensora ortostática. No se encontró potenciación de la reducción en la presión arterial en los pacientes después de la administración conjunta de nitratos y levosimendan.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Los estudios convencionales de toxicidad general y genotoxicidad no revelaron riesgos especiales para los seres humanos durante su uso por un corto período.

En estudios en animales, levosimendan no fue teratogénico, pero ocasionó una reducción general en el grado de osificación en fetos de ratas y conejos con desarrollo anómalo del hueso supraoccipital en conejos. Al ser administrado antes y durante las primeras etapas de la preñez, levosimendan redujo la cantidad de la corpora lutea, implantación y retoños por camada e incrementó la cantidad de resorciones precoces y pérdidas post-implantación en la rata hembra. Los efectos se observaron a niveles de exposición clínica.

En estudios en animales, levosimendan se excretó dentro de la leche materna.

Embarazo: No existen experiencias sobre el uso de levosimendan en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han demostrado efectos tóxicos sobre la reproducción (ver Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad). Por lo tanto, levosimendan solamente deberá utilizarse en mujeres embarazadas si los beneficios para la madre sobrepasan los posibles riesgos para el feto.

Madres durante período de lactancia: Se desconoce si levosimendan se excreta a la leche materna. Por lo tanto, las mujeres que reciben levosimendan no deberán amamantar dentro de los 14 días después de la infusión.

SOBREDOSIFICACIÓN: La sobredosificación de levosimendan puede inducir hipotensión y taquicardia. En trabajos clínicos con levosimendan, la hipotensión ha sido tratada con éxito con vasopresores (por ejemplo, dopamina en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y adrenalina en pacientes a continuación de cirugía cardíaca). Las reducciones excesivas en las presiones de llenado cardíaco pueden limitar la respuesta de levosimendan y pueden tratarse con fluidos parenterales. Las dosis altas (=0,4 microgramos/kg/min) y las infusiones con una duración superior a las 24 horas incrementan la frecuencia cardíaca y en ocasiones están asociadas con prolongación del intervalo QTc. En el evento de una sobredosificación de levosimendan, se deberá realizar monitoreo ECG continuo, determinaciones repetidas de electrolitos plasmáticos y monitoreo hemodinámico invasivo. La sobredosis con levosimendan conduce a un incremento en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, lo cual puede conducir a un efecto más pronunciado y prolongado sobre la frecuencia cardíaca requiriendo de una correspondiente extensión del período de observación.