DALCIPRAN

Cápsulas

(MILNACIPRAN )

Antidepresivos inhibidores de la recaptura de serotonina-noradrenalina (IRSN) (N6A5)

POSOLOGIA

Vía: Oral

Dosificación y Modo de empleo: La dosis óptima de milnacipran es de 100 mg al día dividida en dos dosis (50 mg cada 12 horas), preferentemente con las comidas.

En persona mayores o con insuficiencia hepática no es necesario realizar un ajuste de dosis. Personas mayores con función renal normal no requieren ajustar la dosis.

En pacientes con insuficiencia renal, es necesaria la reducción de la dosis, a 50 o 25 mg cada 12 horas, dependiendo del grado de insuficiencia renal.

Se debe administrar luego de las dos semanas de descontinuado el tratamiento con cualquier IMAO

La duración aconsejada del tratamiento es de 6 meses para evitar o prevenir recaídas.

La asociación con otros agentes psicotrópicos, ansiolíticos o sedantes puede ser de utilidad al inicio del tratamiento para prevenir la aparición o empeoramiento de fenómenos de ansiedad.

COMPOSICION

Cada CÁPSULA contiene:

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquier de sus componentes

• Menores de 18 años.

• Hipertrofia prostática y otras alteraciones génito- urinarias.

• Asociación con fármacos IMAO no selectivos, selectivos A o B de la MAO, sumatriptan, clonidina, adrenalina, noradrenalina, digoxina.

• Embarazo y Lactancia (pequeñas cantidades del fármaco pueden ser excretadas en la leche materna, por lo cual su uso en estos casos se encuentra contraindicado).

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas observadas durante el tratamiento con el fármaco son en general benignas. Raramente requieren de la interrupción del tratamiento y, se presentan principalmente durante la primera o segunda semana de éste, cediendo paulatinamente.

Estas pueden consistir en: Vértigo, sudoración excesiva, ansiedad, sofocos y disuria. Con menor frecuencia suelen presentarse náuseas, dolor de cabeza, somnolencia, vómitos, sequedad de la boca, dolor abdominal, constipación, temblor y palpitaciones.

En casos muy aislados, se han descrito: Síndrome serotoninérgico (al combinarse con otros fármacos), elevación moderada de transaminasas, sin impacto clínico y algunas reacciones relacionadas con la naturaleza de la enfermedad depresiva.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: Milnacipran ha sido estudiado en animales y en humanos, caracterizándose por presentar una alta absorción por vía oral (=90%), sin influencia de la alimentación, Las concentraciones séricas máximas (Cmax) son proporcionales para dosis de 25 a 200 mg, sobre estas dosis (300 a 400 mg) no se observa relación. Una dosis simple de 50 mg, posee un Cmax es de 134 µg/L después de las dos horas, un volumen de distribución (Vd) de 5.3 L/Kg y un área bajo la curva (AUC) de 1833 µg/L•h.

Distribución: Una dosis única de 50 mg posee una biodisponibilidad de aproximadamente 85% (varia entre 62% al 98%) y un clearance (CL) de 37.5 L/h/1.73 m2. Tiene una pobre unión a proteínas plasmáticas (13%) y no es saturable y es rápidamente distribuida a través del cuerpo.

No se acumula luego de múltiples dosis y con tomas repetidas, se alcanza el estado de equilibrio en 2 a 3 días con un aumento de las concentraciones de 70 a 100 %.

Metabolismo: No es metabolito del complejo enzimático hepático citocromo P450 (CYP). El metabolismo hepático de primer paso es bajo, el metabolito predominante es el conjugado glucorónido, pero no se han identificado metabolitos activos en humanos. Se detectan trazas de un metabolito hidroxilado activo (en el humano).

Eliminación: El tiempo de vida media de eliminación (t1/2), para una dosis de 50 mg es de 6.1 a 8.1 horas y al parecer son independientes de la dosis y el tiempo. El 50 a 60% de la droga es excretada en forma inalterada, el 20 a 30% como el glucoronoconjugado milnacipran y menos del 20% experimenta biotransformación a tres metabolitos luego de la excreción (2 N-dealquilados y el metabolito hidroxilado han sido identificados, siendo este ultimo el que presenta actividad farmacológica comparable a milnacipran).

EFICACIA CLÍNICA: Numerosos estudios han sido realizados con el fármaco en más de 5000 pacientes, en varios países europeos, así como en Estados Unidos. De éstos, la gran mayoría publicados, se pueden encontrar comparaciones de la eficacia del fármaco con placebo y/u otros antidepresivos de diversos mecanismos de acción, como ser: amitriptilina (von Frenckell y cols, 1990; Ansseau y cols. ,1989), clomipramina (Clerck, 1990), mianserina (Endo, 1995), imipramina (Yamashita, 1995), fluvoxamina ( Ansseau, 1991) y fluoxetina (Ansseau, 1994).

Los estudios mencionados arriba dan prueba de la eficacia del fármaco, de su acción comparativamente eficaz con respecto a los antidepresivos tricíclicos, pero presentando un perfil de efectos secundarios bastante más benigno y, con respecto a los antidepresivos inhibidores de la recaptación de la serotonina, una actividad ligeramente superior. Asimismo, evaluaciones a largo plazo fueron realizadas en 7 estudios (3 a 18 meses, cubriendo sobre 1000 pacientes).

Los resultados de estudios realizados en sub poblaciones específicas de pacientes (ancianos) concuerdan con los resultados observados en los demás pacientes. Su eficacia en estos casos, confirman en particular, el hecho que la dosis óptima en adultos es segura y bien tolerada en estos grupos.

De lo anterior, se desprende que milnacipran presenta un perfil de efectividad y baja incidencia de efectos adversos, los cuales no implican riesgos particulares hacia la población, en especial si se le compara con otros fármacos actualmente disponibles y su relación beneficio/riesgo puede ser estimada favorable en la indicación propuesta.

ACCIONES: La depresión es una enfermedad que afecta el organismo, el ánimo, la manera de pensar y la autoestima. Esta se puede clasificar en tres:

Depresión severa: Se manifiesta por una combinación de síntomas que interfieren con la capacidad para trabajar, estudiar, dormir, comer y disfrutar de actividades que antes eran placenteras. Un episodio de depresión muy incapacitante, puede ocurrir sólo una vez en la vida, pero por lo general ocurre varias veces en el curso de la vida.

Distimia: Es un tipo de depresión menos grave, incluye síntomas crónicos que no incapacitan tanto, pero sin embargo interfieren con el funcionamiento y el bienestar de la persona. Muchas personas con distimia también pueden padecer de episodios depresivos severos en algún momento de su vida.

Trastorno bipolar: Llamado también enfermedad maníaco-depresiva. Éste no es tan frecuente como los otros trastornos depresivos. El trastorno bipolar se caracteriza por cambios cíclicos en el estado de ánimo: fases de ánimo elevado o eufórico (manía) y fases de ánimo bajo (depresión). Los cambios de estado de ánimo pueden ser dramáticos y rápidos, pero más a menudo son graduales. Cuando una persona está en la fase depresiva del ciclo, puede padecer de uno, de varios o de todos los síntomas del trastorno depresivo. Cuando está en la fase maníaca, la persona puede estar hiperactiva, hablar excesivamente y tener una gran cantidad de energía. La manía a menudo afecta la manera de pensar, el juicio y la manera de comportarse con relación a los otros.

La depresión ocurre por una cantidad importantes de factores, dentro de los cuales se pueden nombrar:

• Herencia

• Baja autoestima

• Entorno ambiental (exposición continua a la violencia, negación, abuso o pobreza)

• Afecciones médica (por ejemplo, un tumor cerebral o déficit vitamínico)

• Deficiencia de neurotransmisores centrales (monoaminas) como noradrenalina, dopamina y serotonina.

Estudios apuntan a que una disminución en los niveles de los neurotransmisores, como serotonina, norepinefrina y dopamina, están involucrados en la causa principal de la depresión. En el caso de la norepinefrina, se tiene conocimiento que los niveles cerebrales de la misma están disminuidos; esta baja se ha correlaciona con signos de depresión específicos, como son baja en el nivel de energía, en el interés para hacer sus actividades habituales, y aun para divertirse. También se ha observado que algunos enfermos tienen disminución de la serotonina y esto se ha correlacionado con algunas manifestaciones por ansiedad, angustia o nerviosismo que suelen acompañar a estos pacientes. Incluso se ha observado que los niveles de serotonina muy bajos en el líquido cefalorraquídeo, correlacionan con la posibilidad que tiene una persona para suicidarse, a más bajos niveles hay mayor probabilidad, y habitualmente cuando se consuman los suicidios, estos son con mucha más autoagresividad. La serotonina también se ha asociado en la regulación del apetito y de la sexualidad, dos de las funciones que se encuentran alteradas en el enfermo deprimido. Por ultimo, también hay un agotamiento de la dopamina, el cual participa en la regulación del movimiento fino, y en los aspectos que tienen que ver con la experiencia para experimentar placer.

Por esto ultimo, es que el tratamiento farmacológico va dirigido a esta corregir esta causa, la deficiencia en neurotransmisores. La mayoría de los fármacos antidepresivos actualmente en uso son inhibidores de la recaptación neuronal presináptica de noradrenalina y/o serotonina. Su interacción con diferentes receptores postsinápticos como los receptores a1-noradrenérgicos, colinérgicos muscarínicos e histaminérgicos H1, constituyen la causa principal de ciertos efectos secundarios, tales como: sedación, sequedad de la boca y cardiotoxicidad.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SSRI) de última generación presentan menos efectos adversos pero son menos efectivos en la depresión endógena. Es debido a esto que la asociación de antidepresivos de ambos grupos ha parecido promisoria , estimulando la investigación de nuevos fármacos que sean inhibidores mixtos de la recaptación de las dos aminas y que a la vez carezcan de afinidad por los demás receptores, buscando mayor tolerancia.(Bonnaud y cols.,1987)

Milnacipran es un inhibidor mixto de la recaptación de noradrenalina y serotonina (SNRI), sin efecto sobre la dopamina y por su acción específica y selectiva se diferencia de los fármacos antidepresivos tricíclicos, ya que no actúa sobre los receptores adrenérgicos, colinérgicos-muscarínicos, histaminérgicos, dopaminérgicos, benzodiacepínicos ni opioides. Su eficacia inhibidora es similar para las dos primeras (CI50 = 100 nM para noradrenalina y 203 nM para serotonina), lo que le acerca a los antidepresivos tricíclicos y le distingue de los inhibidores selectivos de la recaptación de la noradrenalina o de la serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram). (Moret y cols.,1985; Briley, 1986; Stenger, 1987).

Su actividad in vitro ha sido demostrada mediante cortes de tejido cerebral y en plaquetas de sangre humana, siendo 2 a 4 veces superior a la imipramina. Frente al sistema de recaptación de la serotonina, el fármaco se comporta como un inhibidor competitivo, como imipramina, en tanto citalopram y paroxetina actúan por un mecanismo no competitivo.

Varios estudios ex vivo, realizados en rata, han establecido que el fármaco presenta una actividad parecida a la de los tricíclicos, como imipramina, y que tratamientos previos de 6 semanas no influyen la inhibición de los sistemas de recaptación de serotonina y noradrenalina, lo cual demuestra que no se desarrolla tolerancia en caso de administración repetida. (Assié, 1990.)

Por otra parte, estudios realizados en ratones demuestran que, a diferencia con imipramina y desipramina, en ningún caso ha sido observada una disminución de densidad de receptores a-adrenérgicos o 5-HT2 serotoninérgicos.

En modelos experimentales de depresión comúnmente utilizados, tales como: el test de “desesperación“ de conducta (Porsolt), de resignación adquirida y el modelo de ratón bulbectomizado han dado prueba de la acción farmacológica.

INDICACIONES Y USOS: Tratamiento de episodios depresivos en el adulto.

MECANISMO DE ACCIÓN: Como los antidepresivos tricíclicos, milnacipran inhibe la recaptación presináptica dos monoaminas, la noradrenalina y serotonina, no influyendo en la recaptación de dopamina.

Recientes estudios in vitro sugieren que milnacipran puede ejercer un efecto supresor en las neuronas serotoninérgicas vía inhibición en la recaptación de noradrenalina, pero estudios in vivo muestran que la droga se une a trasportadores serotoninérgicos y alguno sitios periféricos no identificados.

ACCIONES: La depresión es una enfermedad que afecta el organismo, el ánimo, la manera de pensar y la autoestima. Esta se puede clasificar en tres:

Depresión severa: Se manifiesta por una combinación de síntomas que interfieren con la capacidad para trabajar, estudiar, dormir, comer y disfrutar de actividades que antes eran placenteras. Un episodio de depresión muy incapacitante, puede ocurrir sólo una vez en la vida, pero por lo general ocurre varias veces en el curso de la vida.

Distimia: Es un tipo de depresión menos grave, incluye síntomas crónicos que no incapacitan tanto, pero sin embargo interfieren con el funcionamiento y el bienestar de la persona. Muchas personas con distimia también pueden padecer de episodios depresivos severos en algún momento de su vida.

Trastorno bipolar: Llamado también enfermedad maníaco-depresiva. Éste no es tan frecuente como los otros trastornos depresivos. El trastorno bipolar se caracteriza por cambios cíclicos en el estado de ánimo: fases de ánimo elevado o eufórico (manía) y fases de ánimo bajo (depresión). Los cambios de estado de ánimo pueden ser dramáticos y rápidos, pero más a menudo son graduales. Cuando una persona está en la fase depresiva del ciclo, puede padecer de uno, de varios o de todos los síntomas del trastorno depresivo. Cuando está en la fase maníaca, la persona puede estar hiperactiva, hablar excesivamente y tener una gran cantidad de energía. La manía a menudo afecta la manera de pensar, el juicio y la manera de comportarse con relación a los otros.

La depresión ocurre por una cantidad importantes de factores, dentro de los cuales se pueden nombrar:

• Herencia

• Baja autoestima

• Entorno ambiental (exposición continua a la violencia, negación, abuso o pobreza)

• Afecciones médica (por ejemplo, un tumor cerebral o déficit vitamínico)

• Deficiencia de neurotransmisores centrales (monoaminas) como noradrenalina, dopamina y serotonina.

Estudios apuntan a que una disminución en los niveles de los neurotransmisores, como serotonina, norepinefrina y dopamina, están involucrados en la causa principal de la depresión. En el caso de la norepinefrina, se tiene conocimiento que los niveles cerebrales de la misma están disminuidos; esta baja se ha correlaciona con signos de depresión específicos, como son baja en el nivel de energía, en el interés para hacer sus actividades habituales, y aun para divertirse. También se ha observado que algunos enfermos tienen disminución de la serotonina y esto se ha correlacionado con algunas manifestaciones por ansiedad, angustia o nerviosismo que suelen acompañar a estos pacientes. Incluso se ha observado que los niveles de serotonina muy bajos en el líquido cefalorraquídeo, correlacionan con la posibilidad que tiene una persona para suicidarse, a más bajos niveles hay mayor probabilidad, y habitualmente cuando se consuman los suicidios, estos son con mucha más autoagresividad. La serotonina también se ha asociado en la regulación del apetito y de la sexualidad, dos de las funciones que se encuentran alteradas en el enfermo deprimido. Por ultimo, también hay un agotamiento de la dopamina, el cual participa en la regulación del movimiento fino, y en los aspectos que tienen que ver con la experiencia para experimentar placer.

Por esto ultimo, es que el tratamiento farmacológico va dirigido a esta corregir esta causa, la deficiencia en neurotransmisores. La mayoría de los fármacos antidepresivos actualmente en uso son inhibidores de la recaptación neuronal presináptica de noradrenalina y/o serotonina. Su interacción con diferentes receptores postsinápticos como los receptores a1-noradrenérgicos, colinérgicos muscarínicos e histaminérgicos H1, constituyen la causa principal de ciertos efectos secundarios, tales como: sedación, sequedad de la boca y cardiotoxicidad.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SSRI) de última generación presentan menos efectos adversos pero son menos efectivos en la depresión endógena. Es debido a esto que la asociación de antidepresivos de ambos grupos ha parecido promisoria , estimulando la investigación de nuevos fármacos que sean inhibidores mixtos de la recaptación de las dos aminas y que a la vez carezcan de afinidad por los demás receptores, buscando mayor tolerancia.(Bonnaud y cols.,1987)

Milnacipran es un inhibidor mixto de la recaptación de noradrenalina y serotonina (SNRI), sin efecto sobre la dopamina y por su acción específica y selectiva se diferencia de los fármacos antidepresivos tricíclicos, ya que no actúa sobre los receptores adrenérgicos, colinérgicos-muscarínicos, histaminérgicos, dopaminérgicos, benzodiacepínicos ni opioides. Su eficacia inhibidora es similar para las dos primeras (CI50 = 100 nM para noradrenalina y 203 nM para serotonina), lo que le acerca a los antidepresivos tricíclicos y le distingue de los inhibidores selectivos de la recaptación de la noradrenalina o de la serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram). (Moret y cols.,1985; Briley, 1986; Stenger, 1987).

Su actividad in vitro ha sido demostrada mediante cortes de tejido cerebral y en plaquetas de sangre humana, siendo 2 a 4 veces superior a la imipramina. Frente al sistema de recaptación de la serotonina, el fármaco se comporta como un inhibidor competitivo, como imipramina, en tanto citalopram y paroxetina actúan por un mecanismo no competitivo.

Varios estudios ex vivo, realizados en rata, han establecido que el fármaco presenta una actividad parecida a la de los tricíclicos, como imipramina, y que tratamientos previos de 6 semanas no influyen la inhibición de los sistemas de recaptación de serotonina y noradrenalina, lo cual demuestra que no se desarrolla tolerancia en caso de administración repetida. (Assié, 1990.)

Por otra parte, estudios realizados en ratones demuestran que, a diferencia con imipramina y desipramina, en ningún caso ha sido observada una disminución de densidad de receptores a-adrenérgicos o 5-HT2 serotoninérgicos.

En modelos experimentales de depresión comúnmente utilizados, tales como: el test de “desesperación“ de conducta (Porsolt), de resignación adquirida y el modelo de ratón bulbectomizado han dado prueba de la acción farmacológica.

INDICACIONES Y USOS: Tratamiento de episodios depresivos en el adulto.

MECANISMO DE ACCIÓN: Como los antidepresivos tricíclicos, milnacipran inhibe la recaptación presináptica dos monoaminas, la noradrenalina y serotonina, no influyendo en la recaptación de dopamina.

Recientes estudios in vitro sugieren que milnacipran puede ejercer un efecto supresor en las neuronas serotoninérgicas vía inhibición en la recaptación de noradrenalina, pero estudios in vivo muestran que la droga se une a trasportadores serotoninérgicos y alguno sitios periféricos no identificados.

INTERACCIONES: Milnacipran al poseer una baja unión a proteína plasmática y no ser metabolizado por el complejo enzimático citocromo P450 (CYP), tiene un reducido potencial de interacción.

• Litio o Lorazepam: La farmacocinética no se ve alterada en ninguno de los fármacos. Con litio existe el riesgo de desarrollo de síndrome serotoninérgico.

• Levomepromazina, Carbamazepina: Se incrementa las concentraciones del primero y decrecen las del segundo.

• Inhibidores de la MAO no selectivos: Riesgo de síndrome serotoninérgico. Se aconseja dejar pasar 2 semanas entre el final del tratamiento con el IMAO y el inicio del empleo de milnacipran.

• Inhibidores selectivos B de la MAO (selegilina): Riesgo de hipertensión paroxística.

• Sumatriptan (antagonista 5-HT1D): Vasoconstricción coronaria, hipertensión, por efecto serotoninérgico aditivo. Debe dejarse 1 semana de separación entre el final del uso de milnacipran y el inicio del sumatriptan.

• Catecolaminas: Riesgo de hipertensión paroxística, arritmias cardíacas.

• Clonidina: Inhibición del efecto antihipertensivo.

• Digoxina: Riesgo de potenciación del efecto hemodinámico.

• Extrapolación con inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SSRI): Riesgo de hipertensión de vasoconstricción de la arteria coronaria por adición de los efectos serotoninérgicos.

• Adrenalina o noradrenalina: En caso de acción sistémica por vía parenteral debido a la inhibición de la entrada de éstos en la fibra nerviosa simpática.

PRECAUCIONES GENERALES

• Al igual que con otros antidepresivos, la tendencia al suicidio en este tipo de pacientes, persiste al inicio del tratamiento, factor que debe tenerse en consideración.

• Pacientes en tratamiento con glucósidos cardiotónicos requieren de medidas especiales de monitorización (ver interacciones).

• Pacientes con nerviosismo y/o insomnio al inicio del tratamiento pueden requerir de tratamiento sintomático transitorio.

• En caso de cambios en el paciente hacia crisis maníaca, debe interrumpirse el tratamiento con el fármaco y, en la mayor parte de los casos, prescribir un antipsicótico sedante.

• Pese a que no han sido observadas interacciones con el alcohol, se recomienda evitar su ingesta durante el tratamiento.

• Pacientes con insuficiencia renal requieren, según el grado de la insuficiencia, de una reducción de la posología debido al aumento de las concentraciones circulantes y a la disminución de la velocidad de eliminación.

• Pacientes con hipertensión o enfermedad cardíaca deben ser vigilados para detectar cualquier alteración de la frecuencia cardíaca.

• Aunque no se han apreciado alteraciones en las funciones cognitivas o psicomotoras, se recomienda precaución al utilizar maquinaria delicada o conducir vehículos durante el tratamiento.

• El tratamiento debe durar varios meses (normalmente 6 meses) con el fin de prevenir recaídas.

• Tratamiento con adrenalina o noradrenalina, clonidina, digoxina, moclobemida o toloxatona.

• Dificultad de micción (adenoma de próstata).

• En caso de conducción de vehículos o manejo de maquinaria delicada, debe tenerse presente que, en especial en los primeros días del tratamiento, pueden producirse mareos.

• En un análisis de 24 estudios clínicos a corto plazo (4 meses), que involucraron a 4400 pacientes niños con depresión mayor, desorden obsesivo-compulsivo u otras alteraciones siquiátricas, placebo controlados, quienes fueron tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina y antidepresivos de otra clase, se observó un incremento del doble en riesgo de suicidio del grupo que recibió el antidepresivo versus el grupo que recibió placebo (4% versus 2%).

• Antes de iniciar la terapia con un antidepresivo se deben investigar cuidadosamente los antecedentes psiquiátricos del paciente, incluyendo historia familiar y personal de suicidios y desorden bipolar.

• Este medicamento no debe administrarse a menores de 18 años de edad. Se ha visto que el uso de antidepresivos en niños y adolescentes aumenta el riesgo de pensamientos y conductas suicidas.

Embarazo y Lactancia:

• Estudios demostraron que milnacipran atraviesa la placenta en ratas, conejos y monos.

• Pese a que el fármaco no ha presentado efectos teratológicos en animales, no se recomienda su uso durante el embarazo.

PRESENTACIONES: Envase de 14 cápsulas de 25 mg. Envase de 30 cápsulas de 50 mg.

ANDROMACO S.A.

Quilín 5273 - Peñalolen
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CLASIFICACIÓN FARMACOLÓGICA Y/O TERAPÉUTICA: Antidepresivo, Inhibidor de la recaptación de la serotonina y de noradrenalina.

SOBREDOSIS: Se han presentado pocos casos de sobredosificación con Milnacipran. En ningún caso ello ha significado muerte del paciente. Con dosis altas, el efecto emético de Milnacipran puede limitar considerablemente el riesgo de sobredosificación.

Con una dosis de 200 mg, se han observado los siguientes acontecimientos ( >10 %): náuseas, sudoración excesiva y estreñimiento.

Con una dosis de 800 mg a 1 g en monoterapia, los principales síntomas observados son vómitos, dificultad respiratoria y taquicardia.

Dosis masivas (1,9 a 2,8 g), combinadas con fármacos como benzodiazepinas, han producido somnolencia, hipercapmia y alteraciones de la conciencia. No ha sido notificada cardiotoxicidad.

En caso de sobredosis, se presentan efectos adversos de tipo anticolinérgicos. N o existen antídotos específicos, el tratamiento debe ser sintomático, con lavado gástrico y administración de carbón activado lo antes posible y monitoreo médico por mínimo de 24 horas.

TOXICIDAD: Estudios toxicológicos llevados a cabo con el fármaco han dado por resultado una comprobación de la alta seguridad en el manejo del fármaco, así como una comprobación fehaciente de la carencia de efectos inmunotóxicos, embriotóxicos, mutagénicos o cancerogénicos además de la ausencia de efecto sobre la fertilidad.