CONPREMIN CREMA

Crema vaginal

(ESTRÓGENOS CONJUGADOS )

Estrógenos, excluyendo G3A, G3E, G3F (G3C)

EMPLEO EN PEDIATRÍA

No se ha establecido la seguridad y eficacia del tratamiento de reemplazo estrogénico en pacientes pediátricos salvo para inducir la pubertad en adolescentes con algunas formas de retraso puberal.

La estrogenoterapia en niñas prepuberales también induce desarrollo prematuro de las mamas y cornificación vaginal, y puede inducir sangrado vaginal. Debido a que dosis elevadas y repetidas de estrógenos durante un período prolongado han demostrado acelerar el cierre epifisario, el tratamiento hormonal no deberá comenzar antes de que se haya producido dicho cierre para no comprometer el crecimiento final.19

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Se debe elegir la menor dosis efectiva que controle la sintomatología. La administración debe ser cíclica (por ejemplo, tres semanas con y una sin tratamiento), y sólo usar por períodos cortos.

Rango de dosis habitual: 1 a 2 gramos al día, intravaginalmente, dependiendo de la severidad de la condición.

No exceder la dosis diaria total de 4 gramos.

Uso concomitante de progestágeno: La adición de un progestágeno durante la administración de estrógenos, reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y de carcinoma de endometrio, los que se han asociado al uso a largo plazo de estrógenos solos.

Estudios morfológicos y bioquímicos del endometrio sugieren que, para producir una máxima maduración endometrial y eliminar así cualquiera modificación hiperplásica, se necesitan 10 a 14 días de progestágeno agregado. Ya que el progestágeno se administra como protección frente a los cambios hiperplásticos endometriales, aquellas mujeres histerectomizadas no necesitarían este agregado. Deberá efectuarse una reevaluación periódica de las pacientes para determinar si sigue siendo necesario el tratamiento para los síntomas.

CONSERVACIÓN Y DURACIÓN

Envase con 21 gramos de 0.625 mg con aplicador duración: 36 meses, a no más de 25 °C.

WYETH INC.

Obispo Arturo Espinoza Campos Nº 2526, Macul

Telf.: 463-5600 Fax: 463-5710

E-mail: wychile@wyeth.com

www.wyeth.com

INGREDIENTES INACTIVOS

Aceite mineral, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenglicol, cera cetil éster, glicerol, alcohol bencílico, cetílico, cera blanca, estearato de metilo, laurilsulfato de sodio, alcohol bencílico, agua purificada.

CONTRAINDICACIONES

• Antecedentes de cáncer de mama diagnosticado.

• Neoplasia dependiente de estrógeno, conocida o sospechada (por ej.: cáncer de endometrio, hiperplasia endometrial).

• Embarazo conocido o presunto. (véase embarazo).

• Hemorragia genital anormal, no diagnosticada.

• Disfunción o enfermedad hepática, sin normalización de las pruebas de la función hepática.

• Presencia o antecedentes de tromboembolia venosa confirmada (tales como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).

• Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente. (por ejemplo, accidente cerebrovascular, infarto miocardio).

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de CONPREMIN Crema.

DESCRIPCION CONPREMIN (Estrógenos conjugados) es una mezcla de estrógenos obtenidos exclusivamente de fuentes naturales. Contiene las sales de sodio de los ésteres hidrosolubles de sulfatos de estrona, equilina, y 17 alfa-dihidroequilina, junto con cantidades menores de 17 alfa-estradiol, equilenina y 17 alfa-dihidroequilenina, 17 beta-dihidroequilina, 17 beta-dihidroequilenina, 17 beta-estradiol: y delta 8,9-dehidroestrona.

Cada gramo de CONPREMIN Crema vaginal contiene: 0.625 mg de estrógenos conjugados, en una base no licuable.

REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas han sido comunicadas con la crema vaginal de estrógenos conjugados equinos o son efectos indeseables asociados con los estrógenos. No es posible estimar la incidencia de estas reacciones en base a los datos de venta por exposición de pacientes debido a que la dosis de la crema vaginal de estrógenos conjugados equinos varia de una paciente a otra y el producto se comercializa mundialmente en distintos tamaños.

Sistema orgánico

• Trastornos del sistema reproductor y mamas: Spotting/sangrado intermenstrual dolor, hiperestesia, aumento de tamaño, secreción en mamas reacciones en el sitio de la aplicación de molestia vulvovaginal tales como ardor, irritación y prurito genital: secreción vaginal aumento de tamaño de leiomiomas uterinos hiperplasia endometrial

• Trastornos gastrointestinales: Náuseas; vómitos; distensión, dolor abdominal pancreatitis.

• Trastornos del sistema nervioso: Mareos; cefalea; migraña; nerviosismo accidente cerebrovascular.

• Trastornos óseos, musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Artralgias; calambres en las piernas.

• Trastornos psiquiátricos: Cambios en la libido; alteración del estado de ánimo; irritabilidad; depresión, demencia.

• Trastornos vasculares: Embolia pulmonar; trombosis venosa2

• Trastornos generales y en el sitio de la aplicación: Edema.

• Trastornos de piel y tejido subcutáneo: Alopecia cloasma/melasma; hirsutismo; prurito; erupciones eritema multiforme; eritema nodoso.

• Trastornos hepatobiliares: Colecistopatía.23 Ictericia colestásica.

• Infecciones e infestaciones:

– Vaginitis, incluyendo candidiasis vaginal cistitis.

– Tumores benignos y malignos (incluso quistes y pólipos).

– Cáncer de mama;2 cáncer de ovarialteración fibroquística de mama24

– Cáncer de endometrio; aumento de tamaño de hemangiomas hepáticos13.

– Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones anafilácticas/anafilactoideas, incluso urticaria y angioedema25; hipersensibilidad

• Trastornos metabólicos y nutricionales: Intolerancia a la glucosa.

• Trastornos de la visión: Intolerancia a las lentes de contacto.

• Trastornos cardíacos: Infarto del miocardio2

• De investigaciones: Aumento o disminución de peso elevación de triglicéridos26 elevación de la presión arterial.

• Endocrinas: Pubertad precoz reacción adversa.

USO DURANTE LA LACTANCIA: No debe administrarse estrógenos durante la lactancia.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Los estrógenos son importantes en el desarrollo y mantenimiento del sistema urogenital femenino y las características sexuales secundarias. Promueven el crecimiento y desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio, y el agrandamiento de las mamas. Indirectamente, contribuyen a la formación del esqueleto, el mantenimiento del tono y elasticidad de las estructuras urogenitales, los cambios en la epífisis de los huesos largos asociados con el crecimiento rápido visto en la pubertad y su terminación, el crecimiento del vello púbico y axilar, y la pigmentación de los pezones y tejidos genitales. La disminución de la actividad ovárica estrogénica y progestagénica al término del ciclo menstrual, puede generar la menstruación, aunque la cesación de la secreción de progesterona es el factor más importante en el ciclo ovulatorio maduro. Sin embargo, en el ciclo preovulatorio o anovulatorio, el estrógeno es el determinante primordial del comienzo de la menstruación.

El estrógeno también afecta la liberación de las gonadotropinas hipofisarias. Los efectos farmacológicos de los estrógenos conjugados son similares a los de los estrógenos endógenos.

En los tejidos sensibles a los estrógenos (órganos genitales femeninos, mamas, hipotálamo, pituitaria), éstos entran a la célula y son transportados al núcleo. Como resultado de la acción estrogénica, ocurren síntesis específicas del ácido ribonucleico y proteínas. Los estrógenos conjugados son hidrosolubles y bien absorbidos en el tracto gastrointestinal. El metabolismo y/o inactivación ocurren primordialmente en el hígado. Alqunos estrógenos son excretados en la bilis; sin embargo, son reabsorbidos en el intestino y retornados al hígado por medio del sistema venoso portal. Los estrógenos conjugados solubles en agua son fuertemente ácidos y se ionizan en los líquidos fisiológicos, lo cual favorece su excreción por los riñones dado que la reabsorción tubular es mínima. CONPREMIN® crema vaginal ha demostrado ser efectiva en revertir los cambios atróficos que se asocian a la deficiencia estrógenica. Los Estudios Women’s Health Initiative (WHI) El estudio Women’s Health Initiative (WHI) incorporó a más de 27.000 mujeres posmenopáusicas predominantemente sanas en dos subestudios para evaluar los principales riesgos y beneficios de la administración de estrógenos equinos conjugados (EEC) [0,625 mg por día] solos o en combinación con acetato de medroxiprogesterona (AMP) [0,625 mg/ 2,5 mg por día]) en comparación con el placebo. El criterio principal de evaluación fue la incidencia de enfermedad coronaria, es decir infarto de miocardio agudo, infarto de miocardio silente y muerte coronaria. La variable principal de seguridad fue la incidencia de cáncer de mama invasivo. El subestudio no evaluó los efectos de la terapia de reemplazo hormonal sobre los síntomas menopáusicos. El subestudio con estrógenos solos fue suspendido en forma prematura debido a que se observó un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular y se consideró que no se obtendría mayor información de los riesgos y beneficios de los estrógenos solos en las variables principales predeterminadas. Los resultados de este subestudio con estrógenos solos, que incluyó a 10.739 mujeres (edad promedio-de 63 años, rango 50 a 79; 75,3% caucásicas, 15,1% de raza negra, 6,1% hispanoamericanas, 3,3% otras razas) después de un período promedio de seguimiento de 6,8 años se presentan en la tabla más abajo. En el subestudio de WHI con estrógenos solos,. no se observaron efectos globales significativos en el riesgo relativo (RR) de enfermedad coronaria (RR 0,91, intervalo de confianza nominal (ICn) del 95% de 0,75-1,12) aunque se registró una lev e elevación del RR de enfermedad coronaria en el período inicial de seguimiento que fue disminuyendo en el curso del tiempo. No se informaron efectos significativos en el RR de cáncer de mama invasivo (RR 0,77, ICn del 95% de 0,59-1,01) o cáncer colorrectal (RR 1,08, ICn del 95% de 0,75-1,55). La administración de estrógenos estuvo asociada con un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular (RR 1,39, ICn del 95% de 1,10-1,77) y de trombosis venosa profunda (RR 1,47, ICn del 95% de 1,04-2,08). El RR de embolia pulmonar (RR 1,34, ICn del 95% de 0,87-2,06) no aumentó significativamente. Se registró una disminución estadísticamente significativa del riesgo de fracturas de cadera, vertebrales y totales con la administración de estrógenos (RR 0,61, ICn del 95% de 0,41-0,91), (RR 0.62, ICn del 95% de 0,42-0,93) y (RR 0,70, ICn del 95% de 0,63-0,79), respectivamente. El subestudio con estrógenos solos no registró efectos estadísticamente significativos sobre la mortalidad por otras causas (RR 1,08, ICn del 95% de 0,88-1,32) ni efectos sobre el riesgo de mortalidad global (RR 1,04, ICn del 95% de 0,88-1,22). Estos intervalos de confianza no están ajustados para observaciones múltiples y comparaciones múltiples. Sólo el riesgo reducido de fracturas totales permaneció estadísticamente significativo al ajustarse por intervalos de confianza.1

Riesgo relativo y absoluto observado en el subestudio de WHI con estrógenosa1

El subestudio de estrógenos más progestágenos fue suspendido en forma prematura debido a que, conforme a la disposición de suspensión predeterminada, el aumento del riesgo de cáncer de mama y eventos cardiovasculares en ese momento excedieron los beneficios especificados (tales como la reducción del cáncer colorrectal y fractura de cadera). Los resultados de este subestudio de WHI con estrógenos más progestágenos, que incluyó a 16.608 mujeres (edad promedio de 63 años, rango 50 a 79; 83,9% caucásicas, 6,8% de raza negra, 5,4% hispanoamericanas, 3,9% otras razas) durante un período promedio de seguimiento de 5,6 años se presentan en la tabla más abajo.

En el subestudio de WHI con estrógenos y progestágenos, el aumento en el riesgo de enfermedad coronaria estuvo asociado con el tratamiento hormonal combinado (RR 27 1,24,ICn del 95% de 1,00-1,54). Esto fue más evidente en el primer año del estudio 27 (RR 1,81, ICn 95% de 1,09-3,01). El RR de cáncer de mama invasivo (RR 1,24, 6 ICn 95% de 1,01-1,54)se elevó en las mujeres tratadas con el tratamiento hormonal combinado. El subestudio también registró un aumento estadísticamente significativo del RR de accidente cerebrovascular global (RR 1,31; ICn 95% de 1,02-1,68)28, accidente isquémico (RR 1,44, ICn 95% de 1,09-1,90)28, trombosis venosa profunda (RR 1,95; ICn 95% de 1,43-2,67)29 y embolia pulmonar (RR 2,13; ICn 95% de 1,45-3,11)29 Se observó que la combinación de estrógenos más progestágenos aumentó la densidad mineral ósea vs. placebo (3,7% vs. 0,14%, 30 P<0,001) después de tres años. La combinación de estrógenos más progestágenos estuvo asociada con una reducción estadísticamente significativa del RR de fracturas de cadera (RR 0,67; ICn 95% de 0,47-0,96),30 vertebrales (RR 0,65; ICn 95% de 0,46-0,92),30 de antebrazo/muñeca (RR 0,71; ICn95% de 0,59-0,85)30 y fracturas totales (RR 0,76; ICn 95% de 0,69-0,83).30

La administración de estrógenos más progestágenos estuvo asociada con una disminución estadísticamente significativa del riesgo de cáncer colorrectal invasivo 31 (RR 0,56, ICn del 95% de 0,38-0,81) si bien al realizarse el diagnóstico en las mujeres en tratamiento hormonal combinado, el cáncer colorrectal estaba más avanzado. Los análisis complementarios no demostraron diferencias estadísticamente significativas en el riesgo relativo de cáncer endometrial (RR 0,81, 9 ICn 95% de 0,48-1,36) o cervical (RR 1,44, ICn 95% de 0,47-4,42)9 en pacientes que recibieron el tratamiento hormonal combinado vs. placebo. Después de un seguimiento promedio de 5,2 años, el subestudio de estrógenos más progestágenos no registró un efecto estadísticamente significativo sobre el riesgo de mortalidad global (RR 0,98, ICn del 95% de 0,82-1,18). Estos intervalos de confianza no están ajustados para observaciones múltiples y comparaciones múltiples.

Riesgo relativo y absoluto informado del subestudio de WHI
con la combinación de estrógenos y progestágenos

Estudio Memoria de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (Women‘s Health Initiative Memory Study).

En el Estudio Memoria de la Iniciativa para la Salud de la Mujer [Women’s Health Initiative Memory Study – WHIMS], un subestudio de WHI, se distribuyó en forma aleatoria a una población de 4532 mujeres entre 65 y 79 años para recibir estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona (0,625 mg/ 2,5 mg) o placebo. En una segunda población participante del WHIMS se distribuyeron al azar 2947 mujeres con histerectomía, entre 65 y 79 años, para recibir estrógenos equinos conjugados (0,625 mg) o placebo. Luego de un seguimiento promedio de 4 años, se observó un riesgo relativo de demencia probable de 2,05 (IC del 95% de 1,21–3,48) en el grupo tratado con estrógenos más progestágenos en comparación con el grupo de placebo. En el grupo de estrógenos solos, luego de un seguimiento promedio de 5,2 años, se observó un riesgo relativo de demencia probable de 1,49 (IC 95% de 0,83–2,66) en comparación con el placebo. El riesgo relativo total de demencia probable fue de 1,76 (IC 95% de 1,19–2,60) al combinarse los datos del grupo tratado con sólo estrógenos y los del grupo tratado con estrógenos más progestágenos en el WHIMS.

Al combinarse los datos de ambas poblaciones de acuerdo con el protocolo de WHIMS, el riesgo relativo total informado de demencia probable fue de 1,76 (IC 95% de 1,19-2,60).

Debido a que el estudio se realizó en mujeres entre 65-79 años, se desconoce si estos hallazgos se aplican a las mujeres posmenopáusicas más jóvenes (véase Demencia).10,11

INDICACIONES: (Ver Eficacia Clínica).

Tratamiento de la vaginitis atrófica y de la uretritis atrófica de la posmenopausia. Cuando se prescriba exclusivamente para el tratamiento de los síntomas de la atrofia vulvovaginal, deberán considerarse los productos vaginales de aplicación tópica.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS

Los datos de un estudio de interacción farmacológica con estrógenos conjugados equinos y acetato de medroxiprogesterona indican que la biodisponibilidad farmacocinética de ambas drogas no se ve alterada cuando se administran en forma concomitante. No se han llevado a cabo otros estudios clínicos de interacción droga-droga con estrógenos equinos conjugados.

Los estudios in vitro e in vivo demostraron que el 17 ß-estradiol, uno de los componentes de los estrógenos equinos conjugados, es parcialmente metabolizado por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Por lo tanto, los inductores potentes de CYP3A4 tales como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina y dexametasona pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de 17 ß-estradiol y, en consecuencia, reducir su efecto y/o alterar el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores de CYP3A4 tales como cimetidina, eritromicina, ketoconazol y jugo de pomelo pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de 17 ß-estradiol y generar efectos adversos. Se han informado bochornos y sangrado vaginal en pacientes tratadas con TRE/TRH y la hierba de San Juan. La hierba de San Juan es un inductor de las enzimas microsomales hepáticas que teóricamente podría reducir la eficacia de la TRE/TRH.

ADVERTENCIAS

Generales: El Tratamiento de Reemplazo Estrogénico (TRE) y el Tratamiento de Reemplazo Hormonal (TRH) han sido asociados con un mayor riesgo de determinados tipos estrógenos en mujeres con útero intacto está asociada con un mayor riesgo de carcinoma de endometrio.

No debe iniciarse o continuarse el TRE o el TRH para prevenir las enfermedades cardiovasculares o demencia.

Los beneficios y riesgos del TRE y del TRH deben ser siempre cuidadosamente evaluados, teniendo en cuenta la aparición de riesgos con la continuación del tratamiento. Los estrógenos con o sin progestágenos deben prescribirse en la dosis efectiva mínima y por la menor duración posible de acuerdo con los objetivos terapéuticos y riesgos para cada paciente. En ausencia de datos comparables, se supondrá que los riesgos de la hormonoterapia serán similares para todos los estrógenos y combinaciones de estrógenos/progestágenos.

Puede producirse absorción sistémica con el empleo de la crema vaginal de EEC. Se deberán tener en cuenta las advertencias, precauciones y reacciones adversas asociadas con el tratamiento oral con EEC.

Riesgo cardiovascular: El TRE y el TRH han sido asociados con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares tales como infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular, así como también trombosis venosa y embolia pulmonar (EP) (tromboembolia venosa). Deberá mantenerse bajo estrecha observación a las pacientes con factores de riesgo de trastornos trombóticos.

Enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular: En el subestudio con sólo estrógenos de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (Women’s Health Initiative – WHI; véase Farmacologia clínica) no se comunicaron efectos sobre eventos coronarios (definidos como infarto de miocardio no fatal, infarto de miocardio silente o muerte por enfermedad coronaria) en las mujeres que recibieron sólo estrógenos en comparación con las mujeres que recibieron placebo. Se informó de un leve aumento del riesgo relativo de enfermedad coronaria en el período inicial de seguimiento, disminuyendo en el transcurso del tiempo en el grupo de estrógenos solos.

En el mismo subestudio de WHI, se observó un mayor riesgo de accidente cerebrovascular en las mujeres que recibieron sólo estrógenos en comparación con las mujeres que recibieron placebo (44 vs. 32 por 10.000 personas-años). El aumento del riesgo se observó en el primer año y persistió.1

En el subestudio de WHI con estrógenos más progestágenos, se observó un mayor riesgo de eventos coronarios en las mujeres tratadas con la combinación de estrógenos y progestágenos en comparación con las mujeres que recibieron placebo (37 vs. 30 por 10.000 personas-años de observación). El aumento del riesgo se observó en el primer año y persistió.2

En el mismo subestudio de WHI, se observó un mayor riesgo de accidente cerebrovascular en las mujeres tratadas con la combinación de estrógenos/progestágenos en comparación con las mujeres que recibieron placebo (29 vs. 21 por 10.000 personas-años). El aumento del riesgo se observó en el primer año y persistió. En un estudio clínico controlado de prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares (HERS – Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) en mujeres posmenopáusicas con cardiopatías confirmadas (n = 2763, edad promedio de 66,7 años), el tratamiento oral con estrógenos conjugados equinos más acetato de medroxiprogesterona no demostró beneficios cardiovasculares.

Durante un período promedio de 4,1 años de seguimiento, el tratamiento oral con estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona no redujo la incidencia global de eventos coronarios en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida. Se observaron más eventos coronarios en el grupo tratado con hormonas que en el grupo de placebo en el primer año, pero no en los años subsiguientes.

Del estudio HERS original, 2.321 mujeres aceptaron participar en un estudio abierto de extensión de HERS, HERS II.

El seguimiento promedio en HERS II fue de 2.7 años, es decir un total de 6.8 años para todo el estudio. La incidencia de eventos coronarios fue similar entre las mujeres tratadas con hormonas y las que recibieron placebo en HERS, HERS II y en forma global.3

Tromboembolia venosa: En el subestudio de WHI con estrógenos solos, se registró un aumento del riesgo de tromboembolia venosa (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) en las mujeres tratadas con estrógenos equinos conjugados (28 vs. 21 por 10.000 personas-años), si bien sólo el riesgo aumentado de trombosis venosa profunda alcanzó significación estadística (P=.03). El aumento del riesgo de tromboembolia venosa se observó durante el primer año. En un subestudio de WHI con estrógenos más progestágenos (sección 17), se observó una incidencia 2 veces mayor de tromboembolia venosa, en las mujeres tratadas con la combinación de estrógenos/progestágenos, en comparación con las que recibieron placebo. El riesgo absoluto de tromboembolia venosa fue de 35 casos por 10.000 mujeres/año en el grupo de estrógenos y progestágenos combinados y de 17 casos por 10.000 mujeres/año en el grupo de placebo. El aumento del riesgo de tromboembolia venosa se observó durante el primer año y persistió.

Si fuera posible, deberá suspenderse la administración de estrógenos por lo menos 4 a 6 semanas antes de un procedimiento quirúrgico asociado con un mayor riesgo de tromboembolia o durante períodos prolongados de inmovilización.

Los factores de riesgo reconocidos de tromboembolia venosa incluyen, entre otros, antecedentes personales o familiares de tromboembolia venosa, obesidad y lupus eritematoso sistémico.5

Tumores malignos:

• Cáncer de endometrio

La administración de estrógenos solos en mujeres con útero intacto está asociada con un mayor riesgo de carcinoma de endometrio.

El riesgo de cáncer de endometrio registrado entre las pacientes que utilizan estrógenos solos es de aproximadamente 2 a 12 veces superior al de las no tratadas y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos empleada.

La mayoría de los estudios indican que no existe un riesgo significativamente mayor asociado con el empleo de estrógenos durante menos de un año.

El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, que aumenta 15 a 24 veces cuando se emplean durante 5 a 10 años o más, y este riesgo ha demostrado persistir durante 8 a 15 años después de la suspensión de la estrogenoterapia.

No existe evidencia de que el empleo de estrógenos naturales presente un perfil de riesgo de neoplasia endometrial diferente al de los estrógenos sintéticos en dosis equivalentes de estrógenos.

El agregado de un progestágeno a la estrogenoterapia ha demostrado reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer de endometrio (sección 6.6). En un subestudio de WHI (sección 17) no se observó aumento del riesgo de cáncer de endometrio después de un período promedio de 5,2 años de tratamiento con la combinación de estrógenos y progestágenos en comparación con el placebo.2

Es importante la vigilancia clínica de las pacientes que toman combinaciones de estrógenos y progestágenos.

Deberán adoptarse medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo biopsia de endometrio cuando estuviera indicada, para descartar neoplasias en aquellos casos de sangrado vaginal anormal no diagnosticado persistente o recurrente.

• Cáncer de mama5,6

En algunos estudios la TRE y TRH han sido asociadas con un mayor riesgo de cáncer de mama. En el subestudio de WHI con sólo estrógenos, luego de un seguimiento promedio de 6,8 años, el tratamiento con estrógenos equinos conjugados (0,625 mg por día) no estuvo asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama (RR 0,77, ICn del 95% de 0,59-1,01)1.

En el subestudio de WHI con estrógenos más progestágenos, se observó un mayor riesgo de cáncer invasivo de mama (RR 1,24, ICn del 95% de 1,01-1,54); el cáncer de mama invasivo fue más extenso y diagnosticado en estudios más avanzados en el grupo de tratamiento activo que en el grupo de placebo. En raras ocasiones se observó metástasis y sin diferencias aparentes entre los grupos. Tampoco se observaron diferencias entre los grupos con los otros factores de pronóstico tales como subtipo histológico, grado y estado del receptor hormonal.6

Los estudios epidemiológicos (no necesariamente con CONPREMIN) informaron de un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres tratadas con estrógenos o con combinaciones de estrógenos y progestágenos con TRH durante varios años.

Este mayor riesgo aumenta con la duración de la TRH y parece retornar al valor basal en el transcurso de alrededor de 5 años después de suspender el tratamiento. Estos estudios también indican que el riesgo de cáncer de mama es mayor y se evidencia antes con el tratamiento combinado de estrógenos y progestágenos en comparación con el empleo de estrógenos solos.

Otro estudio de cohortes (el Million Women Study) en mujeres tratadas con distintos tipos de tratamientos hormonales indicó, con significación incierta, un mayor riesgo relativo de mortalidad por cáncer de mama en las usuarias que en las no usuarias.7

Los estudios que evaluaron diversas formulaciones de TRH no demostraron variaciones significativas en el riesgo relativo de cáncer de mama entre las formulaciones, independientemente de los componentes de estrógenos/progestágenos, dosis, regímenes o vías de administración.

Según los datos de los estudios epidemiológicos, se estima que alrededor de 32 mujeres de cada 1000 que nunca emplearon hormonoterapia se les diagnosticará cáncer de mama entre los 50 y 65 años. Se estima que, entre 1000 mujeres tratadas con estrógenos solos a partir de los 50 años de edad durante 5 y 10 años, el número de casos adicionales de cáncer de mama a la edad de 65 años será de 1,5 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0-3) y 5 (IC 95%, 3-7), respectivamente. El número correspondiente para las mujeres que utilizan combinaciones de estrógenos y progestágenos será de 6 (IC 95%, 5-7) y 19 (IC 95%, 18-20), respectivamente.

Se ha informado que el tratamiento con estrógenos más progestágenos aumenta el resultado de mamografías anormales que necesitan evaluación ulterior.

Todas las mujeres deberán efectuarse un examen de mamas anual por el médico y realizar autoexámen de mamas mensual. Además, deberán practicarse mamografías en base a los factores de riesgo y edad de la paciente, factores de riesgo y resultado de la mamografías anteriores.

• Cáncer de ovario

En algunos estudios epidemiológicos, se asoció el empleo de productos con estrógenos únicamente, en particular durante 10 o más años, con un mayor riesgo de cáncer de ovario.

Estas asociaciones no se hallaron en otros estudios epidemiológicos. El análisis de los datos del WHI indicó que el tratamiento con estrógenos más progestágenos puede aumentar el riesgo de cáncer de ovario.8,9

Demencia: En el estudio Memoria de la Iniciativa para la Salud de la Mujer [Women’s Health Initiative memory Study - WHIMS], un subestudio de WHI, se distribuyó en forma aleatoria a una población de 4532 mujeres entre 65 y 79 años para recibir estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona (0,625 mg/2,5 mg) o placebo. En una segunda población participante del WHIMS se distribuyeron al azar 2947 mujeres con histerectomía, entre 65 y 79 años, para recibir estrógenos equinos conjugados (0,625 mg) o placebo. Luego de un seguimiento promedio de 4 años, se observó un riesgo relativo de demencia probable de 2,05 (IC del 95% de 1,21 - 3,48) en el grupo tratado con estrógenos más progestágenos en comparación con el grupo de placebo. En el grupo de estrógenos solos, luego de un seguimiento promedio de 5,2 años, se observó un riesgo relativo de demencia probable de 1,49 (IC 95% de 0,83 - 2,66) en comparación con el placebo Al combinarse los datos de ambas poblaciones de acuerdo con el protocolo de WHIMS, el riesgo relativo total informado de demencia probable fue de 1,76 (IC 95% de 1,19 œ 2,60). Debido a que el estudio se realizó en mujeres entre 65 - 79 años, se desconoce si estos hallazgos se aplican a las mujeres posmenopáusicas más jóvenes (véase Empleo en geriatría).10,11

Efectos durante el embarazo: No debe administrarse estrógenos durante el embarazo (véase secciones 4 y 7).

Colecistopatía: Se ha informado que el riesgo de enfermedad vesicular que requiere cirugía es de 2 a 4 veces mayor en las mujeres tratadas con TRE/TRH.

Anormalidades visuales: Se han comunicado casos de trombosis vascular retiniana en mujeres tratadas con estrógenos. En presencia de pérdida repentina parcial o completa de la visión o repentina aparición de proptosis, diplopía o migraña, se deberá interrumpir el tratamiento y evaluar la causa. Si el examen oftalmológico revelara papiledema o lesiones retinovasculares, deberá suspenderse el tratamiento.

PRECAUCIONES

Examen físico antes de iniciar o reanudar la TRE/TRH, se deberá efectuar una historia clínica personal y familiar completa y realizar un completo examen general y ginecológico regido por las contraindicaciones y advertencias. Antes de iniciar el tratamiento deberá descartarse el embarazo. Deberán realizarse controles periódicos junto con una cuidadosa evaluación de los riesgos y beneficios del tratamiento en las mujeres tratadas con TRE/TRH.

Retención hídrica: Debido a que la combinación de estrógenos y progestágenos puede producir cierto grado de retención de líquidos, cuando se receten estrógenos deberá mantenerse estrecha vigilancia de las pacientes con afecciones que pudieran verse comprometidas por este factor, tales como insuficiencia cardiaca o renal.

Hipertrigliceridemia: Se recomienda precaución en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente dado que con la estrogenoterapia se han informado casos aislados de una marcada elevación de los triglicéridos en plasma y consecuente pancreatitis en esta población.

Durante el tratamiento de reemplazo hormonal o estrogénico, deberá mantenerse estrecho seguimiento de las pacientes con hipertrigliceridemia preexistente.

Disfunción hepática: En pacientes con disfunción hepática, los estrógenos/progestágenos pueden metabolizarse en forma deficiente.

Antecedentes de ictericia colestásica: Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el empleo previo de estrógenos o con el embarazo y, en caso de recurrencia de la enfermedad, suspender la medicación.

Agregado de un progestágeno en mujeres sin histerectomía: Los estudios del agregado de un progestágeno durante 10 días o más al régimen de administración cíclica o continua diaria de estrógenos han demostrado una menor incidencia de hiperplasia de endometrio que con la sola administración de estrógenos.

La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer de endometrio. En un subestudio de WHI (sección 17) no se observó aumento del riesgo de cáncer de endometrio después de un período promedio de 5,2 años de tratamiento con la combinación de estrógenos y progestágenos en comparación con el placebo.

Sin embargo, los posibles riesgos que podrían estar asociados con la inclusión de progestágenos al tratamiento estrogénico, en comparación con el régimen de estrógenos solos, incluyen (a) mayor riesgo de cáncer de mama (véase Tumores malignos); (b) efectos adversos sobre el metabolismo de las lipoproteínas (por ejemplo, disminución de HDL, elevación de LDL) y (c) disminución de la tolerancia a la glucosa.

Hipertensión: Un reducido número de casos individuales atribuyó el aumento significativo de la presión arterial durante la estrogenoterapia a reacciones idiosincrásicas a los estrógenos.

En un amplio estudio clínico randomizado y controlado con placebo no se observó un efecto generalizado de la estrogenoterapia sobre la presión arterial. Se recomiendan monitoreos periódicos de la presión arterial durante el tratamiento con estrógenos.

Exacerbación de otros estados: El tratamiento de reemplazo hormonal/estrogénico puede provocar exacerbación del asma, epilepsia, migraña, diabetes mellitus con o sin compromiso vascular, porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos13 y en La estrogenoterapia/hormonoterapia pueden exacerbar la endometriosis. Deberá considerarse el agregado de un progestágeno en mujeres con histerectomias que presenten endometriosis residual, debido a que se han notificado algunos casos de transformación maligna después de la estrogenoterapia.14

Hipocalcemia: Los estrógenos deberán administrarse con precaución en pacientes con severa hipocalcemia.15

Hipotiroidismo: Las pacientes bajo tratamiento de reemplazo hormonal tiroideo podrán requerir mayores dosis de hormonas tiroideas a los efectos de mantener los niveles de hormonas tiroideas libres dentro del límite aceptable.16 (véase Interacciones con otros medicamentos).

Controles de laboratorio: La administración de estrógenos debe estar dirigida, en general, por la respuesta clínica con la dosis más baja posible para el alivio de los síntomas en aquellas indicaciones en las que pueden observarse los síntomas y no por los controles de laboratorio.

Hemorragia uterina: Algunas pacientes pueden presentar hemorragia uterina anormal (véase Advertencias, Cáncer de endometrio).

Preservativos de látex: La crema vaginal de EEC ha demostrado reducir la efectividad de los preservativos de látex. Deberá considerarse la posibilidad de que la crema vaginal de EEC reduzca y contribuya al fracaso de los preservativos, diafragmas o capuchón cervical de látex o goma.17,18

PRESENTACIÓN

Se debe elegir la menor dosis efectiva que controle la sintomatología. La administración debe ser cíclica (por ejemplo, tres semanas con y una sin tratamiento), y sólo usar por períodos cortos.

Rango de dosis habitual: ½ a 2 gramos al día, intravaginalmente, dependiendo de la severidad de la condición.

No exceder la dosis diaria total de 4 gramos.

Uso concomitante de progestágeno: La adición de un progestágeno durante la administración de estrógenos, reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y de carcinoma de endometrio, los que se han asociado al uso a largo plazo de estrógenos solos. Estudios morfológicos y bioquímicos del endometrio sugieren que, para producir una máxima maduración endometrial y eliminar así cualquiera modificación hiperplásica, se necesitan 10 a 14 días de progestágeno agregado. Ya que el progestágeno se administra como protección frente a los cambios hiperplásticos endometriales, aquellas mujeres histerectomizadas no necesitarían este agregado.