CLEXANE

Jeringa prellenada

(ENOXAPARINA )

Heparinas fraccionadas (B1B2)

ADMINISTRACIÓN

Inyección subcutánea: La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea para prevención de enfermedad tromboembolica venosa, tratamiento de trombosis venosa profunda, tratamiento de angina inestable, infarto miocárdico sin onda Q, y tratamiento del infarto de miocardio con elevación aguda del segmento ST.

Inyección en bolo I.V.: Para el infarto agudo del miocardio con supradesnivel del segmento st, el tratamiento debe iniciase con una inyección única en bolo iv, seguido inmediatamente por una administración subcutánea

Inyección en línea arterial: Se administra a través de una línea arterial del circuito de diálisis para la prevención de formación de trombos durante la hemodiálisis en el circuito de circulación extracorpóreo.

No debe ser administrado por vía intramuscular.

Técnica de administración subcutánea: Preferentemente, la inyección debe aplicarse cuando el paciente este acostado. La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea profunda. No expulse la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección para evitar perdida del fármaco al usar jeringas prellenadas de 20 y 40 mg. La administración debe alternarse entre la pared abdominal antero-lateral o postero-lateral izquierda y derecha.

Debe introducirse verticalmente toda la aguja en un pliegue de la piel sostenido con delicadeza entre los dedos pulgar e índice. No debe soltarse el pliegue de la piel hasta completar la inyección.

No masajee el sitio de inyección después de la administración.

Técnica de administración intravenosa (bolo)( sólo para la indicación STEMI agudo)

Para la administración intravenosa, se debe usar el vial de dosis múltiple. Enoxaparina sódica debe ser administrada a través de una vía intravenosa.

No debe ser mezclada o administrada junto con otros medicamentos.

Para evitar la posible mezcla de enoxaparina sódica con otras drogas, la vía Intravenosa elegida debe ser lavada con suficiente cantidad de solución salina o dextrosa antes y después de la administración intravenosa del bolo de enoxaparina sódica para limpiar la vía de droga. Enoxaparina sódica puede ser administrada con seguridad con solución salina normal (0,9%) o dextrosa 5% en agua.

Bolo inicial: Para el bolo inicial de 30 mg, usando enoxaparina sódica en jeringa graduada y pre llenada, elimine el exceso de volumen y mantenga solo 30 mg (0,3 ml) en la jeringa. La dosis de 30 mg puede ser inyectada directamente en la línea intravenosa.

Bolo adicional para PCI cuando la última administración SC fue administrada más de 8 horas antes de que el balón se inflara: Para pacientes manejados con intervención coronaria percutánea (PCI), administrar un bolo I.V. adicional de 0,3 mg/kg si la ultima administracion SC fue dada mas de 8 horas antes de inflar el balón.( ver dosis y administración tratamiento de STEMI agudo).

A fin de asegurar la precisión del pequeño volumen inyectado, es recomendable diluir el medicamento a 3mg/ml.

Para obtener una solución 3mg/ml, usando una jeringa prellenada de 60 mg de enoxaparina sódica, se recomienda usar un equipo de infusión de 50 ml (ej de solución salina (0,9%) o dextrosa 5% en agua) de la siguiente manera:

Retire, usando una jeringa, 30 ml desde la bolsa de infusión y elimínelo. Inyecte todo el contenido de la jeringa pre llenada de 60 mg de enoxaparina sódica a los 20 ml remanente en la bolsa mezcle suavemente el contenido de la bolsa. Retire con una jeringa el volumen necesario para la administración en la vía intravenosa.

Después de terminada la dilución, el volumen a ser inyectado puede ser calculado usando la formula (volumen de la solución diluida (ml) = peso del paciente(kg)x 0,1) o usando la tabla de mas abajo. Se recomienda preparar la dilución inmediatamente antes de su uso.

Volumen a inyectar a través de vía intravenosa cuando se ha realizado la dilución.

INSTRUCCIONES PARA LA APLICACIÓN

1. Retirar el tapón de protección de la aguja.

– Es posible que aparezca una gota en el extremo de la aguja.

– En este caso, eliminar la gota antes de la inyección con pequeños golpecitos en el cuerpo de la jeringa (con la aguja hacia abajo).

– Para evitar perder parte de la dosis, no se recomienda tratar de sacar la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección.

– Si es necesario ajustar la dosis, efectuarlo antes de aplicar la inyección.

2. Proceder con la inyección.

– La jeringa pre-llenada está lista para ser utilizada de inmediato.

– La inyección debe realizarse preferentemente con el paciente recostado, en el tejido celular subcutáneo de la cintura abdominal alternándose la región antero lateral y posterolateral, a la derecha o a la izquierda.

– La totalidad de la aguja debe introducirse perpendicularmente y no en forma tangencial, en el grosor de un pliegue cutáneo realizado entre el pulgar y el índice del operador.

– El pliegue debe mantenerse durante todo el tiempo que dure la inyección.

3. Retirar la jeringa del sitio de inyección manteniendo el dedo en el embolo o pistón.

4. Oriente la aguja hacia abajo y alejada de las personas y presione a fondo el embolo o pistón para activar el sistema de seguridad.

La protección cubrirá automáticamente la aguja y se escuchara un "click" que confirma la operación.

El sistema de seguridad se activa en la continuidad del gesto de presionar a fondo el embolo o pistón y llegar al tope, protegiendo así completamente la aguja utilizada, sin ocasionar molestias al paciente.

5. Deseche la jeringa inmediatamente.

SANOFI - AVENTIS DE CHILE S.A.

Presidente Riesco 5435 piso 17-18 Las condes

Teléf.: 366-7000 Fax: 366-7003

Email: sanofi@sanofi.com

POBLACIONES ESPECIALES

Niños: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la enoxaparina sódica en niños.

Ancianos: Para el tratamiento del infarto agudo al miocardio con supradesnivel del segmento ST en pacientes = 75 años de edad, no usar un bolo I.V. inicial. Comenzar la dosificación con 0,75 mg/kg SC cada 12 horas (máximo 75 mg solamente para las dos primeras dosis, seguido de una dosis de 0,75 mg/kg para las dosis restantes).

Para las otras indicaciones, no es necesario un ajuste de dosis en los ancianos, a menos que exista deterioro de la función renal (ver Precauciones: hemorragia en ancianos, Farmacocinética: ancianos y Dosis y administración: insuficiencia renal).

Insuficiencia renal: Ver Precauciones: insuficiencia renal y Farmacocinética: insuficiencia renal.

Insuficiencia renal severa: Se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina < 30 ml/min), de acuerdo con las siguientes tablas, dado que en esta población de pacientes la exposición a enoxaparina sódica aumenta significativamente

Uso terapéutico: Se recomiendan los siguientes ajustes a la dosificación para los rangos de dosis terapéutica:

Ajustes de dosis recomendados para rangos profilácticos en pacientes quirúrgicos:

Insuficiencia renal moderada a leve: A pesar de que no hay recomendación de ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina 30-50 ml/min) y leve (clearance de creatinina 50- 80 ml/min), se recomienda un monitoreo estrecho.

Insuficiencia hepática: En ausencia de estudios clínicos, debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

ADMINISTRACIÓN

Inyección subcutánea: La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea para prevención de enfermedad tromboembolica venosa, tratamiento de trombosis venosa profunda, tratamiento de angina inestable, infarto miocárdico sin onda Q, y tratamiento del infarto de miocardio con elevación aguda del segmento ST.

Inyección en bolo I.V.: Para el infarto agudo del miocardio con supradesnivel del segmento st, el tratamiento debe iniciase con una inyección única en bolo iv, seguido inmediatamente por una administración subcutánea

Inyección en línea arterial: Se administra a través de una línea arterial del circuito de diálisis para la prevención de formación de trombos durante la hemodiálisis en el circuito de circulación extracorpóreo.

No debe ser administrado por vía intramuscular.

Técnica de administración subcutánea: Preferentemente, la inyección debe aplicarse cuando el paciente este acostado. La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea profunda. No expulse la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección para evitar perdida del fármaco al usar jeringas prellenadas de 20 y 40 mg. La administración debe alternarse entre la pared abdominal antero-lateral o postero-lateral izquierda y derecha.

Debe introducirse verticalmente toda la aguja en un pliegue de la piel sostenido con delicadeza entre los dedos pulgar e índice. No debe soltarse el pliegue de la piel hasta completar la inyección.

No masajee el sitio de inyección después de la administración.

Técnica de administración intravenosa (bolo)( sólo para la indicación STEMI agudo)

Para la administración intravenosa, se debe usar el vial de dosis múltiple. Enoxaparina sódica debe ser administrada a través de una vía intravenosa.

No debe ser mezclada o administrada junto con otros medicamentos.

Para evitar la posible mezcla de enoxaparina sódica con otras drogas, la vía Intravenosa elegida debe ser lavada con suficiente cantidad de solución salina o dextrosa antes y después de la administración intravenosa del bolo de enoxaparina sódica para limpiar la vía de droga. Enoxaparina sódica puede ser administrada con seguridad con solución salina normal (0,9%) o dextrosa 5% en agua.

Bolo inicial: Para el bolo inicial de 30 mg, usando enoxaparina sódica en jeringa graduada y pre llenada, elimine el exceso de volumen y mantenga solo 30 mg (0,3 ml) en la jeringa. La dosis de 30 mg puede ser inyectada directamente en la línea intravenosa.

Bolo adicional para PCI cuando la última administración SC fue administrada más de 8 horas antes de que el balón se inflara: Para pacientes manejados con intervención coronaria percutánea (PCI), administrar un bolo I.V. adicional de 0,3 mg/kg si la ultima administracion SC fue dada mas de 8 horas antes de inflar el balón.( ver dosis y administración tratamiento de STEMI agudo).

A fin de asegurar la precisión del pequeño volumen inyectado, es recomendable diluir el medicamento a 3mg/ml.

Para obtener una solución 3mg/ml, usando una jeringa prellenada de 60 mg de enoxaparina sódica, se recomienda usar un equipo de infusión de 50 ml (ej de solución salina (0,9%) o dextrosa 5% en agua) de la siguiente manera:

Retire, usando una jeringa, 30 ml desde la bolsa de infusión y elimínelo. Inyecte todo el contenido de la jeringa pre llenada de 60 mg de enoxaparina sódica a los 20 ml remanente en la bolsa mezcle suavemente el contenido de la bolsa. Retire con una jeringa el volumen necesario para la administración en la vía intravenosa.

Después de terminada la dilución, el volumen a ser inyectado puede ser calculado usando la formula (volumen de la solución diluida (ml) = peso del paciente(kg)x 0,1) o usando la tabla de mas abajo. Se recomienda preparar la dilución inmediatamente antes de su uso.

Volumen a inyectar a través de vía intravenosa cuando se ha realizado la dilución.

INSTRUCCIONES PARA LA APLICACIÓN

1. Retirar el tapón de protección de la aguja.

– Es posible que aparezca una gota en el extremo de la aguja.

– En este caso, eliminar la gota antes de la inyección con pequeños golpecitos en el cuerpo de la jeringa (con la aguja hacia abajo).

– Para evitar perder parte de la dosis, no se recomienda tratar de sacar la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección.

– Si es necesario ajustar la dosis, efectuarlo antes de aplicar la inyección.

2. Proceder con la inyección.

– La jeringa pre-llenada está lista para ser utilizada de inmediato.

– La inyección debe realizarse preferentemente con el paciente recostado, en el tejido celular subcutáneo de la cintura abdominal alternándose la región antero lateral y posterolateral, a la derecha o a la izquierda.

– La totalidad de la aguja debe introducirse perpendicularmente y no en forma tangencial, en el grosor de un pliegue cutáneo realizado entre el pulgar y el índice del operador.

– El pliegue debe mantenerse durante todo el tiempo que dure la inyección.

3. Retirar la jeringa del sitio de inyección manteniendo el dedo en el embolo o pistón.

4. Oriente la aguja hacia abajo y alejada de las personas y presione a fondo el embolo o pistón para activar el sistema de seguridad.

La protección cubrirá automáticamente la aguja y se escuchara un "click" que confirma la operación.

El sistema de seguridad se activa en la continuidad del gesto de presionar a fondo el embolo o pistón y llegar al tope, protegiendo así completamente la aguja utilizada, sin ocasionar molestias al paciente.

5. Deseche la jeringa inmediatamente.

SANOFI - AVENTIS DE CHILE S.A.

Presidente Riesco 5435 piso 17-18 Las condes

Teléf.: 366-7000 Fax: 366-7003

Email: sanofi@sanofi.com

POBLACIONES ESPECIALES

Niños: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la enoxaparina sódica en niños.

Ancianos: Para el tratamiento del infarto agudo al miocardio con supradesnivel del segmento ST en pacientes = 75 años de edad, no usar un bolo I.V. inicial. Comenzar la dosificación con 0,75 mg/kg SC cada 12 horas (máximo 75 mg solamente para las dos primeras dosis, seguido de una dosis de 0,75 mg/kg para las dosis restantes).

Para las otras indicaciones, no es necesario un ajuste de dosis en los ancianos, a menos que exista deterioro de la función renal (ver Precauciones: hemorragia en ancianos, Farmacocinética: ancianos y Dosis y administración: insuficiencia renal).

Insuficiencia renal: Ver Precauciones: insuficiencia renal y Farmacocinética: insuficiencia renal.

Insuficiencia renal severa: Se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina < 30 ml/min), de acuerdo con las siguientes tablas, dado que en esta población de pacientes la exposición a enoxaparina sódica aumenta significativamente

Uso terapéutico: Se recomiendan los siguientes ajustes a la dosificación para los rangos de dosis terapéutica:

Ajustes de dosis recomendados para rangos profilácticos en pacientes quirúrgicos:

Insuficiencia renal moderada a leve: A pesar de que no hay recomendación de ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina 30-50 ml/min) y leve (clearance de creatinina 50- 80 ml/min), se recomienda un monitoreo estrecho.

Insuficiencia hepática: En ausencia de estudios clínicos, debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

COMPOSICIÓN

Cada JERINGA PRELLENADA de 20 mg contiene:

Cada jeringa prellenada de 40 mg contiene:

Cada jeringa prellenada de 60 mg contiene:

Cada jeringa prellenada de 80 mg contiene:

Cada frasco ampolla de 300 mg contiene:

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad a enoxaparina sódica, heparina o sus derivados incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular.

• Sangramiento mayor activo y condiciones con alto riesgo de hemorragia incontrolable, incluyendo accidente vascular encefálico hemorrágico reciente.

• Hipersensibilidad al metabisulfito de sodio o al alcohol bencílico. (solo viales de dosis múltiple).

DATOS CLINICOS

Tratamiento de angina inestable e infarto miocárdico sin onda Q: En un gran estudio multicentrico, 3.171 pacientes enrolados en fase aguda de angina inestable o infarto al miocardio sin onda Q fueron randomizados para recibir en conjunto con aspirina (100 a 325 mg una vez diaria), 1 mg/kg de enoxaparina sódica subcutánea cada 12 horas o heparina no fraccionada intravenosa, ajustada en base al tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Los pacientes debían tratarse hospitalizados por un mínimo de 2 días y un máximo de 8, hasta la estabilización clínica, procedimiento de revascularización o ser dados de alta. Los pacientes tenían que ser seguidos hasta por 30 días. La enoxaparina sódica en relación a la heparina redujo significativamente la incidencia de angina recurrente, infarto miocárdico y muertes, con una reducción de riesgo relativo de 16% al día 14, el que se mantuvo durante un periodo mayor a 30 días. Aun mas, menos pacientes del grupo de enoxaparina sódica fueron sometidos a revascularización con angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o by-pass de arteria coronaria con injerto (CABG) (15.8% de reducción de riesgo relativo al día 30).

Tratamiento del infarto agudo al miocardio con supradesnivel del segmento ST (STEMI): En un gran estudio multicentrico, 20.479 pacientes con STEMI elegibles para recibir terapia fibrinolitica fueron randomizados para recibir enoxaparina sódica en un bolo intravenoso único de 30-mg mas 1mg/kg SC, seguido de una inyección SC de 1.0 mg/kg cada 12 horas o heparina no fraccionada IV ajustada en base al tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) por 48 horas.

Además todos los pacientes fueron tratados con acido acetilsalicilico por un mínimo de 30 días. La estrategia de dosificación de enoxaparina fue ajustada en los pacientes con daño renal grave y en los pacientes de 75 anos o más. Las inyecciones SC de enoxaparina fueron administradas hasta el alta hospitalaria o por un máximo de ocho días (lo que ocurriese primero).

4716 pacientes tuvieron intervención coronaria percutánea con soporte antitrombotico con la droga ciega del estudio. Por lo tanto, para los pacientes con enoxaparina, la PCI debió realizarse usando el régimen establecido de enoxaparina (sin cambios) en estudios previos ej. Sin dosis adicional si la última administración SC fue dada 8 horas antes de la insuflación del balón con un bolo IV de 0,3mg/kg de enoxaparina, si la ultima administración SC fue mas de 8 horas antes de la insuflación del balón.

Enoxaparina sódica comparada con heparina no fraccionada disminuyo significativamente la incidencia de muerte por cualquier causa o reinfarto de miocardio en los primeros 30 días posteriores a la randomizacion (9,9 % en el grupo de enoxaparina, comparado con 12% en el grupo con heparina no fraccionada) con un 17 % de disminución del riesgo relativo (p<0.001).

Los beneficios del tratamiento con enoxaparina, evidenciables por eficacia, aparecen a las 48 horas, momento en el cual hubo una disminución del riesgo relativo del 35% de re-infarto de miocardio, comparado con el tratamiento con heparina no fraccionada (p<0.001).

El efecto beneficioso de enoxaparina en el resultado principal fue consistente en el análisis todos los subgrupos; por edad, genero, localización del infarto, historia de diabetes, antecedentes de infarto previo, tipo de fibrinolitico administrado, y tiempo de tratamiento con la droga en estudio.

Hubo un beneficio significativo con el tratamiento con enoxaparina, comprado con heparina no fraccionada, en pacientes que tuvieron intervención coronaria percutánea dentro de los 30 días después de la randomizacion (23% de reducción del riesgo relativo) o que fueron tratados medicamente (15% de reducción del riesgo relativo, P=0.27 para interacción).

La tasa de resultado combinado de muerte, re-infarto de miocardio o ICH (hemorragia intracraneana) (una medida del beneficio clínico neto) a los 30 días fue significativamente menor (p<0,0001) en el grupo con enoxaparina (10,1%) comparado con el grupo con heparina (12,2%), representando una reducción del riesgo relativo del 17% a favor del tratamiento con CLEXANE.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y OPERAR MAQUINAS: La enoxaparina sódica no afecto la capacidad para conducir vehículos u operar maquinarias.

EFECTOS ADVERSOS

Hemorragia: Como con otros anticoagulantes, podría haber hemorragia en presencia de otros factores de riesgo asociados tales como lesiones orgánicas propensas a sangrar, procedimientos invasivos o el uso de medicamentos que afectan la hemostasia (ver Precauciones e Interacciones).

Han sido informados casos -algunos letales - de hemorragias mayores, incluyendo retroperitoneales e intracraneales.

Ha habido informes de hematomas neuroaxiales con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia espinal/epidural o punción lumbar.

Estos eventos han ocasionado distintos grados de lesiones neurológicas inclusive parálisis prolongada o permanente (ver Advertencias).

Trombocitopenia: Han sido reportados casos de trombocitopenia leve, transitoria y asintomática durante los primeros días de tratamiento. Fueron informados raramente casos de trombocitopenia inmunoalergica con trombosis.

En algunos casos la trombosis se complico con infarto de órgano o isquemia de extremidades (ver Precauciones: control de la cantidad de plaquetas).

Reacciones locales: Puede haber dolor, hematoma e irritación local leve después de la inyección subcutánea de enoxaparina sódica. Raramente se han observado nódulos inflamatorios, que no son encapsulamientos quísticos de enoxaparina sódica, en el sitio de inyección. Se resuelven después de pocos días y no deben llevar a la suspensión del tratamiento. Se ha reportado casos excepcionales de necrosis cutánea en el sitio de inyección con heparinas y heparinas de bajo peso molecular. Estos fenómenos generalmente son precedidos por placas purpuras o eritematosas infiltradas y dolorosas. El tratamiento con enoxaparina sódica debe discontinuarse.

Otros: Aunque raramente, podrían ocurrir reacciones alérgicas cutáneas(erupciones bulosas) o sistémicas, incluidas reacciones anafilactoides.

En algunos casos podría ser necesario suspender el tratamiento.

Muy raramente han sido informados casos de vasculitis cutáneas por hipersensibilidad. Han sido reportados aumentos asintomáticos y reversibles en el recuento de plaquetas y enzimas hepáticas.

Se han reportado casos de hiperkalemia con heparinas y heparinas de bajo peso molecular

EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: Los estudios en animales no han revelado evidencia de feto toxicidad o teratogenicidad.

En rata preñada, la transferencia de 35s-enoxaparina a través de la placenta materna al feto fue mínima.

En humanos no hay evidencia de que enoxaparina sódica cruce la barrera placentaria durante el segundo trimestre de embarazo. No hay información disponible referente al primer y tercer trimestre.

Dado que no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, y puesto que los estudios en animales no siempre son extrapolables a la respuesta humana, este fármaco debe usarse durante el embarazo solo si el medico ha establecido una clara necesidad. (Ver también Advertencias: Mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas y precauciones: Prótesis valvulares cardiacas mecánicas).

Lactancia: En ratas en lactancia, la concentración de 35s-enoxaparina sódica o sus metabolitos marcados en la leche es muy baja.

Se desconoce si la enoxaparina sódica inalterada se excreta en la leche materna humana. La absorción oral de enoxaparina sódica es improbable. Sin embargo, como precaución, debe recomendárseles a las madres que no amamanten mientras estén recibiendo enoxaparina sódica.

Carcinogénesis no se han realizado estudios de larga duración en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la enoxaparina.

Mutagenicidad la enoxaparina no produjo mutagénesis en varios estudios in vitro (prueba de ames, etc.) y en la prueba de aberración cromosómica en medula espinal de rata in vivo.

FARMACOCINÉTICA

Características generales: Los parámetros farmacocineticos de enoxaparina sódica se han estudiado primariamente en el tiempo en términos de la actividad plasmática anti-XA y también por la actividad anti-IIa, en los rangos de dosis recomendados después de la administración subcutánea única y repetida, y luego de una administración intravenosa única. La determinación cuantitativa de las actividades farmacocinéticas anti-XA y anti-IIa se hizo aplicando el método validado amidolitico con sustratos específicos y una enoxaparina estándar calibrada contra el estándar internacional para HBPMs (NIBSC) .

Biodisponibilidad y absorción: La biodisponibilidad absoluta de enoxaparina sódica luego de inyección subcutánea, basados en la actividad anti-XA, es cercana al 100%. El volumen inyectado y la concentración en un rango de dosis entre 100-200 mg/ml no afecta, los parámetros farmacocinéticas en voluntarios sanos.

La actividad plasmática anti-XA máxima media se observa entre 3 y 5 horas después de la inyección subcutánea, y alcanza aproximadamente 0.2, 0.4 y 1.0 y 1.3 UI anti-XA /ml después de la administración subcutánea de dosis única de 20mg, 40 mg y 1 mg/kg y 1,5 mg/kg respectivamente.

Un bolo I.V. de 30 mg inmediatamente seguido por 1mg/kg SC cada 12 horas proporciona un peak inicial anti XA a niveles de 1.16 ui/ml (n=16) y una exposición promedio correspondiente al 88% de los niveles de equilibrio.

El estado de equilibrio se logra al segundo día de tratamiento.

La farmacocinética de enoxaparina es lineal en los rangos de dosis recomendados. La variabilidad intra e inter pacientes es baja. Luego de la administración subcutánea repetida de 40 mg una vez al día y de regímenes diarios de 1,5 mg/kg en voluntarios sanos, el estado de equilibrio se alcanza en el 2° día con una tasa de exposición promedio casi un 15% mayor que con dosis única. Los niveles de actividad de enoxaparina en el estado de equilibrio son predecibles por farmacocinética de dosis única. Luego de administración subcutánea repetida de regímenes de 1mg/kg dos veces al día, el estado de equilibrio se alcanza desde el día 3 a 4 con exposición promedio cercana al 65% mayor que luego de dosis única y peak promedio en los niveles 1.2 y 0.52 U.I./ml, respectivamente. Basados en la farmacocinética de enoxaparina sódica, esta diferencia en el estado de equilibrio es esperada y dentro del rango terapéutico.

La actividad plasmática anti-IIa luego de administración subcutánea es aproximadamente diez veces menor que la actividad anti-XA. La actividad anti-IIa máxima media se observa aproximadamente 3 a 4 horas después de administración subcutánea y alcanza 0.13 U.I./ml y 0.19 U.I./ml luego de administración repetida de 1mg/ml dos veces al día y 1.5 mg/kg una vez al día, respectivamente

Distribución: El volumen de distribución de la actividad anti-XA de la enoxaparina sódica es cercana a 5 litros y se aproxima al volumen sanguíneo.

Eliminación y metabolismo: Enoxaparina sódica es una droga con bajo clearance, con un clearance de actividad anti-XA de 0.74 l/h luego de 6 horas de administración de 1.5 mg/kg en infusión intravenosa.

La eliminación aparece como monofásica con una vida media cercana las 4 horas luego de una administración subcutánea hasta 7 horas luego de dosis repetidas.

Enoxaparina sódica se metaboliza principalmente en el hígado, por

desulfatacion y/o de polimerización a especies de peso molecular inferior con potencia biológica mucho menor. El clearance renal de fragmentos activos representa cerca de un 10% de la dosis administrada y la excreción renal total de fragmentos activos y no activos el 40% de la dosis.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Enoxaparina sódica es una heparina de bajo peso molecular (peso molecular medio: 4.500 dalton).

El principio activo es la sal sódica. La distribución por peso molecular es:

• <2000 daltons: =20%

• 2000 a 8000 daltons: =68%

• >8000 daltons: =18%

La enoxaparina sódica se obtiene por de polimerización alcalina de la heparina bencilester proveniente de la mucosa intestinal porcina.

Su estructura se caracteriza por presentar un grupo acido 2-O-sulfo-4-enepiranosuronico en el extremo no-reductor y una 2-N,6-O-disulfo-D glucosamina en el extremo reductor de la cadena. Alrededor del 20% (rango entre 15% y 25%) de la estructura de la enoxaparina tiene un derivado 1,6 anhidro en el extremo reductor de la cadena polisacaridica.

En el sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica tiene elevada actividad anti-XA (aproximadamente 100 UI/mg) y baja actividad anti-IIa o antitrombina (aproximadamente 28 UI/mg).

Los parámetros farmacodinamicos estudiados en voluntarios sanos fueron comparables en el rango de 100 a 200 mg/ml de enoxaparina

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo fármaco - terapéutico: Grupo de la heparina, ATC código B01 AB 05.

PRUEBAS DE LABORATORIO

A las dosis usadas para profilaxis de tromboembolismo venoso, enoxaparina sódica no influye significativamente en el tiempo de sangrado y pruebas de coagulación, ni afecta la agregación plaquetaria o unión de fibrinógeno a las plaquetas.

A dosis mayores, podría haber incrementos en el TTPa (tiempo de tromboplastina parcial activado) y tca (tiempo de coagulación activado). no existe correlación lineal entre aumento en TTPa y TCA con actividad antitrombotica creciente de enoxaparina sódica y por ello no son adecuados ni confiables para monitorear la actividad de enoxaparina sódica.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Heparina de bajo peso molecular con acción antitrombótica.

INDICACIONES

• Profilaxis de enfermedad tromboembolica venosa en particular aquella asociada a cirugía general u ortopédica.

• Profilaxis de tromboembolismo venoso en pacientes médicos no quirúrgicos confinados en cama debido a enfermedades agudas tales como insuficiencia cardiaca, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumatológicas activas.

• Tratamiento de trombosis venosa profunda, con o sin embolia pulmonar.

• Prevención de formación de trombos en circulación extracorpórea durante hemodiálisis.

• Tratamiento de angina inestable e infarto miocárdico sin onda q, con administración concomitante de acido acetilsalicilico.

• Tratamiento del infarto de miocardio agudo con supradesnivel del segmento ST (STEMI) incluyendo pacientes manejados medicamente, o con intervención coronaria percutánea (PCI) subsecuente.

INCOMPATIBILIDADES

Inyección subcutánea. No mezclar con otros productos.

Inyección intravenosa (bolo) (solo para la indicación stemi agudo): La enoxaparina sódica puede ser administrada con seguridad con solución salina normal (0,9%) o dextrosa 5% en agua.

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre enoxaparina y tromboliticos cuando se administran concomitantemente.

ADVERTENCIAS

Generales: Las heparinas de bajo peso molecular no deben intercambiarse durante el uso, ya que difieren en sus procesos de fabricación, pesos moleculares, actividades anti-XA específicas, unidades y dosis.

Esto ocasiona diferencias farmacocinéticas y en sus actividades biológicas asociadas (por ej. actividad antitrombina e interacciones plaquetarias). Se requiere, por lo tanto, atención especial y cumplimiento de las instrucciones de uso especificas para cada producto en particular.

Anestesia espinal/epidural: Así como con otros anticoagulantes, ha habido reportes de hematomas neuroaxiales con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia espinal/epidural con parálisis a largo plazo o permanente. Estos eventos son raros con dosis de 40 mg una vez al día o menos. El riesgo es mayor con dosis de enoxaparina más altas, uso post-operatorio de catéteres epidurales continuos o con el uso concomitante de drogas que afectan la hemostasis tales como aines (ver Interacciones).

El riesgo también parece aumentar por punciones neuroaxiales repetidas o traumáticas. Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia/analgesia epidural o espinal, se debe tener en cuenta el perfil farmacocinetico de la droga (ver Farmacocinética). Es mejor colocar y retirar el catéter cuando el efecto anticoagulante de enoxaparina es bajo.

La colocación o retiro de un catéter deben realizarse después de 10 -12 horas de la administración de dosis profilácticas para trombosis venosa profunda, mientras los pacientes que estén recibiendo dosis altas de enoxaparina sódica (1 mg/kg dos veces por día o 1,5 mg/kg una vez) requerirán demorar más tiempo (24 horas). No administrar la dosis siguiente de enoxaparina sódica antes de transcurridas 2 horas del retiro del catéter.

Si el medico decide administrar anti coagulación en el marco de anestesia epidural/espinal, deberá prestar extrema atención y vigilancia, realizar monitoreos frecuentes para detectar cualquier signo y síntoma de deterioro neurológico como, por ejemplo, dolor en la línea media de la espalda, déficit sensorial y motor (alteraciones sensitivas o debilidad en extremidades inferiores) y disfunción intestinal o vesical.

Indicar a los pacientes que informen a su medico inmediatamente si experimentan alguno de los signos o síntomas antes mencionados.

Si se sospechara de signos o síntomas de hematoma espinal, se debe corroborar el diagnostico en forma urgente e iniciar inmediatamente el tratamiento, que incluya descompresión de la medula espinal.

Trombocitopenia inducida por heparina: Enoxaparina sódica debe usarse con extrema precaución en pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina, con o sin trombosis.

El riesgo de trombocito peña inducida por heparina puede persistir durante anos. Si se sospecha historia de trombocitopenia inducida por heparina, las pruebas in vitro de agregación plaquetaria tienen un valor predictivo limitado. En tales casos debe consultarse con un experto en el área antes de tomar la decisión de usar enoxaparina sodica.

Procedimientos de revascularización coronaria percutánea: Para minimizar el riesgo de sangrado después de los procedimientos de revascularización durante el tratamiento de angina inestable, infarto de miocardio no-Q e infarto al miocardio con supra desnivel del segmento ST, se recomienda adherir estrictamente a los intervalos entre las inyecciones de CLEXANE. Es importante lograr, luego de PCI, hemostasia en sitio de punción. En caso de un aparato cerrado, la vaina puede ser removida de inmediato. Si se usa un método de compresión manual, la vaina debe ser removida 6 horas después de la última inyección IV/SC de enoxaparina sódica. Si el tratamiento con enoxaparina sódica continuara, la siguiente dosis programada no se debe administrar antes de transcurridas 6 a 8 horas después de la remoción de la vaina del catéter.

Continuar observando el lugar del procedimiento evaluando signos de sangrado o de formación de hematomas.

Embarazadas con prótesis valvulares cardíacas mecánicas: El uso de CLEXANEr inyectable para trombo profilaxis en mujeres embarazadas que usan prótesis valvulares cardiacas mecánicas no ha sido estudiado adecuadamente. Un estudio clínico con mujeres embarazadas que usaban prótesis valvulares cardiacas mecánicas a las que se les administro enoxaparina (1 mg/kg, dos veces al dia) para reducir el riesgo de trombo embolismo, 2 de 8 mujeres desarrollaron coágulos que bloquearon la válvula y llevaron a la muerte de la madre y del feto.

A partir de la comercialización, ha habido informes aislados de trombosis de válvula en mujeres embarazadas que usaban prótesis valvulares cardiacas mecánicas mientras recibían enoxaparina para tromboprofilaxis. Las mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas pueden tener mayor riesgo de trombo embolismo (ver Precauciones: prótesis valvulares cardiacas mecánicas).

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA ALMACENAMIENTO:

Almacenar a 25 °C o menos. No congelar las jeringas prellenadas.

No almacene los frascos de dosis múltiples que contengan alcohol bencílico por más de 28 días después del primer uso.

PRESENTACIONES

CLEXANE 20, 40, 60, 80 mg: Estuche con jeringas prellenadas.

CLEXANE 300mg/3ml: Estuche con frasco ampolla.

Estuches con jeringas prellenadas con sistema de seguridad.

Jeringa con dispositivo de seguridad para la aguja ya utilizada - prevencion de pinchazos:

• El sistema solo puede activarse cuando la jeringa esta completamente vacía.

• La activación del sistema de seguridad debe ser realizada solamente después de retirar la aguja del paciente.

• No volver a colocar el capuchón de la aguja después de la inyección.

• Este sistema no debe ser reesterilizado.

• La activación de este sistema de seguridad puede causar una mínima salpicadura de líquido. Para una seguridad optima, activarlo mientras se orienta hacia abajo y alejado de las personas.

PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS

Lista de excipientes:

Jeringas: Agua para inyección.

Frasco ampolla: Alcohol bencílico, agua para inyectables cs.

SOBREDOSIS

Síntomas y severidad: La sobredosificación accidental con enoxaparina sódica por vía intravenosa, extracorpórea o subcutánea puede llevar a complicaciones hemorrágicas. Aun después de administraciones orales de dosis todavia mayores, es muy poco probable que enoxaparina sódica sea absorbida por esta vía.

Antídoto y tratamiento: El efecto anticoagulante puede ser neutralizado en gran medida con la inyección intravenosa lenta de protamina. La dosis de protamina depende de la cantidad de enoxaparina sódica inyectada (1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 1 mg de enoxaparina sódica si la enoxaparina sódica fue administrada en las 8 horas previas). Puede administrarse una infusión de 0,5 mg de protamina por 1mg de enoxaparina sódica si esta ultima fue administrada mas de 8 horas antes que la protamina o si se ha determinado que se requiere una segunda dosis de protamina. Después de 12 horas, de la inyección de enoxaparina sódica, la administración de protamina puede no ser requerida ver también información de prescripción para sales de protamina. Sin embargo, aun con altas dosis de protamina, la actividad anti-Xa de enoxaparina sódica no puede ser nunca neutralizada completamente (máximo alrededor del 60%).