CLENTEL

Comprimidos recubiertos

(CLOPIDOGREL )

Antagonistas del receptor ADP (difosfato de adenosina) (B1C2)

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Infarto reciente del miocardio, accidente cerebrovascular isquémico reciente o enfermedad arterial establecida: la dosis recomendada de CLENTEL es de 75 mg 1 vez al día, con o sin alimentos.

Síndrome coronario agudo: En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento-ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda-Q), el tratamiento con CLENTEL debe iniciarse con una dosis única de carga de 300 mg y posteriormente debe continuarse con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con 75 a 325 mg de AAS al día). Debido a que dosis superiores de AAS se asociaron a un mayor riesgo de sangrado, se recomienda que la dosis de AAS no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida formalmente. Los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado un beneficio máximo a los 3 meses.

Para pacientes con IAM con elevación del segmento ST, la dosis recomendada de CLENTEL es 75 mg una vez al día, administrada en combinación con AAS, con o sin trombolíticos. El tratamiento con CLENTEL puede ser iniciado con o sin dosis de carga de 300 mg.

No se necesita ajustar la dosis para pacientes de edad avanzada o pacientes con enfermedad renal.

COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Clopidogrel 75 mg (como bisulfato), excipientes: c.s.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes del producto.

Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

REACCIONES ADVERSAS

La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 42 000 pacientes, incluyendo sobre 9 000 pacientes tratados por más de 1 año. Los eventos adversos clínicamente importantes observados en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT son discutidos a continuación. La tolerabilidad global de clopidogrel en el CAPRIE fue similar a la AAS, independiente de la edad, género y raza. Hemorrágicos: En el CAPRIE la incidencia de hemorragias gastrointestinales fue del 2% y requirió hospitalización en el 0.7%. En los pacientes que recibieron AAS las tasas correspondientes fueron 2.7% y 1,1%. La incidencia de hemorragias intracraneales fue del 0.4% para clopidogrel comparada con un 0.5% para AAS. Hematológicos: no se ha relacionado la administración de clopidogrel con un incremento de la incidencia de neutropenia y trombocitopenia, en comparación con AAS. Gastrointestinales: la incidencia global de eventos gastrointestinales (por ej.: dolor abdominal, dispepsia, gastritis y estreñimiento) en pacientes que recibieron clopidogrel fue significativamente menor que en aquellos que recibieron AAS. La incidencia de úlceras gástricas, pépticas o duodenales fue del 0.68% para clopidogrel y del 1.15% para AAS. Los casos de diarrea observados en el grupo de clopidogrel (4.46%) fueron levemente superiores a los casos observados en el grupo de AAS (3.36%). Cutáneos: hubo un número de pacientes con rash cutáneo algo superior en el grupo tratado con clopidogrel (4.2%) en comparación con el grupo tratado con AAS (3.5%), sin embargo estos episodios fueron generalmente leves y transitorios.

A continuación se presentan otras reacciones adversas farmacológicas clínicamente relevantes observadas en los estudios CAPRIE y CURE, con una incidencia = al 0,1%, siguiendo la clasificación de la OMS. Su incidencia se define utilizando los siguientes parámetros: frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1000, <1/100); raras (>1/10000, <1/1000).

• Trastornos del Sistema Nervioso Central y Periférico:

– Poco frecuentes: cefalea, mareos y parestesia.

– Raros: Vértigos.

• Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Dispepsia, dolor abdominal y diarrea.

– Poco frecuentes: Náuseas, gastritis, flatulencia, estreñimiento, vómitos, úlcera gástrica y úlcera duodenal.

• Trastornos plaquetarios, hemorrágicos y de coagulación:

– Poco frecuentes: Aumento del tiempo de sangría y disminución del recuento de plaquetas.

• Trastornos de piel y anexos:

– Poco frecuentes: Rash y prurito.

• Trastornos de RES y de la fórmula leucocitaria:

– Poco frecuentes: Leucopenia, disminución del recuento de neutrófilos y eosinofilia.

FARMACOCINÉTICA

CLENTEL se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg/día. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de la molécula original son muy bajas y por debajo del límite de cuantificación (0,00025 mg/l) transcurridas 2 horas tras su administración. La absorción es al menos del 50% en base a la excreción urinaria de los metabolitos de CLENTEL.

CLENTEL sufre un importante metabolismo hepático y su metabolito principal, que es inactivo, es el derivado carboxílico, que representa alrededor del 85% del compuesto circulante en plasma. El nivel plasmático máximo de este metabolito (aproximadamente 3 mg/l tras la administración de dosis orales repetidas de 75mg) se alcanza aproximadamente al cabo de una hora después de la administración.

CLENTEL es un profármaco. El metabolito activo, un derivado tiol, se forma por oxidación de clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel e hidrólisis subsiguiente. El paso oxidativo está regulado primariamente por las isoenzimas 2B6 y 3A4 del Citocromo P450 y en menor medida por las 1A1, 1A2 y 2C19. El metabolito tiol activo, que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente y de forma irreversible a receptores plaquetarios, inhibiendo entonces la agregación plaquetaria. Este metabolito no ha sido detectado en plasma.

La cinética del metabolito principal circulante es lineal (las concentraciones plasmáticas aumentan proporcionalmente a la dosis) para el rango de dosis de CLENTEL comprendido entre 50 y 150 mg.

In vitro, clopidogrel y el metabolito principal circulante se unen de forma reversible a proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para un amplio rango de concentraciones.

Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con C14 en humanos, aproximadamente el 50% se excreta por orina y aproximadamente el 46% por vía fecal a las 120 horas siguientes a la administración. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal es de 8 horas tras administraciones únicas y repetidas.

Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de CLENTEL, los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal fueron menores en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 mL/min) en relación a pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 mL/min) y a los niveles observados en otros estudios realizados en voluntarios sanos. Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos, la prolongación del tiempo de sangría fue similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de CLENTEL. Además, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

La Cmax de CLENTEL, tanto para dosis únicas como en el estado de equilibrio en cirróticos, fue muy superior a la observada en sujetos normales. Sin embargo, los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal junto con el efecto de CLENTEL sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP y el tiempo de sangría fueron comparables en ambos grupos.

ACCIÓN TERAPÉUTICA

CLENTEL inhibe selectivamente la unión del adenosin-difosfato (ADP) a su receptor plaquetario y la activación subsiguiente del complejo GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Es necesaria la biotransformación de clopidogrel para conseguir la inhibición de la agregación plaquetaria. CLENTEL también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas, mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.

CLENTEL actúa modificando de forma irreversible el receptor plaquetario del ADP. Por consiguiente, las plaquetas expuestas a clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende de la reposición de las plaquetas (aproximadamente 7 días).

La administración de dosis repetidas de 75 mg/día produce, desde el primer día, una inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente y alcanza el estado de equilibrio entre el día 3 y el día 7. En el estado de equilibrio, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40% y 60%. En general, la agregación plaquetaria y el tiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días siguientes tras la suspensión del tratamiento.

INDICACIONES

CLENTEL está indicado en la prevención de eventos aterotrombóticos en:

Infarto de miocardio reciente, AVE reciente o enfermedad arterial periférica establecida

En los pacientes con una historia de infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente vascular encefálico (AVE) recientes o enfermedad arterial periférica establecida, CLENTEL ha demostrado reducir la tasa de eventos combinados de un nuevo AVE (fatal o no), nuevo IAM (fatal o no) y otras muertes vasculares.

Síndrome coronario agudo: En los pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable/IAM sin onda Q), incluyendo a pacientes que han sido manejados médicamente y aquellos que han sido manejados con una intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o CABG, CLENTEL ha demostrado reducir la tasa de eventos combinados de muerte cardiovascular, IAM o AVE, así como la tasa de eventos combinados de muerte cardiovascular, IAM, AVE o isquemia refractaria.

Para pacientes con IAM con elevación del segmento ST, CLENTEL ha mostrado reducir la tasa de muerte por cualquier causa y la tasa de eventos combinados de muerte, reinfarto o AVE. Este beneficio no se conoce para pacientes que reciben angioplastia primaria.

INTERACCIONES

Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA) y heparina, se estudió en pacientes que habían sufrido infarto al miocardio reciente. La incidencia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada cuando se administraron conjuntamente el rt-PA y la heparina con ácido acetil salicílico. Inhibidores de glicoproteína IIb/IIIa: debido a que es posible una interacción farmacodinámica entre inhibidores de glicoproteína IIb/IIIa y clopidogrel, su uso concomitante debe hacerse con precaución. Anticoagulantes inyectables: en un estudio clínico realizado en individuos sanos, clopidogrel no modificó el consumo total de heparina, ni el efecto de esta sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Debido a que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, la administración concomitante debe efectuarse con precaución (ver Advertencias). Anticoagulantes orales: debido al riesgo aumentado de sangrado, no se recomienda la administración conjunta de clopidogrel con warfarina (ver Advertencias). Acido acetil salicílico (AAS): el AAS no modifica la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP y mediada por clopidogrel, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS 2 veces al día por 1 día, no aumentó significativamente la prolongación del tiempo de sangría inducido por la administración de clopidogrel. Debido a que es posible una interacción farmacodinámica entre AAS y clopidogrel, el uso concomitante debe hacerse con precaución (ver Advertencias). Sin embargo, clopidogrel y AAS (75-325 mg 1 vez al día) han sido administrados en conjunto por más de 1 año. Drogas antiinflamatorias no esteroidales (AINEs): en un estudio clínico realizado con voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida de sangre gastrointestinal oculta. Sin embargo, debido a la falta de estudios de interacción con otros AINEs no hay claridad respecto del riesgo aumentado de sangrado gastrointestinal con todos los AINEs. En consecuencia, AINEs y clopidogrel deben coadministrarse con precaución (ver Advertencias). Otros tratamientos concomitantes: se han realizado diversos estudios clínicos con clopidogrel y otras medicaciones concomitantes para investigar el potencial de interacción farmacodinámica y farmacocinética. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al coadministrar clopidogrel con atenolol, nifedipina o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina, o estrógenos. Con la co-administración de clopidogrel no se observó modificación de la farmacocinética de digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel. Datos obtenidos a partir de estudios realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que clopidogrel podía inhibir la actividad de una de las enzimas del citocromo P450 (CYP 2C9). Este hecho, podría provocar el incremento de los niveles plasmáticos de fármacos, tales como fenitoína, tolbutamida, torsemida, tamoxifeno, fluvastatina y antiinflamatorios no esteroidales que son metabolizados por el CYP2C9. Datos del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden ser administradas con seguridad con clopidogrel. Además de los estudios de interacción específicos ya mencionados, los pacientes incluidos en estudios clínicos extensos (CAPRIE y CURE) recibieron otros fármacos concomitantes, incluyendo diuréticos, agentes beta-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del calcio, fármacos anticolesterolémicos, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos, antiepilépticos y tratamientos de reemplazo hormonal, sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.

ADVERTENCIAS

Debido al riesgo de sangrado y de reacciones adversas hematológicas, en caso de síntomas clínicos que sugieran sangrado en el curso del tratamiento, deberá considerarse la realización de un hemograma y otras pruebas que se consideren apropiadas.

Al igual que ocurre con otros fármacos antiagregantes, CLENTEL deberá administrarse con precaución en pacientes con mayor riesgo de sangrado por traumatismo, cirugía u otras patologías y en pacientes a los que se les administra conjuntamente CLENTEL con AAS, AINEs, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o trombolíticos. Los pacientes deberán ser estrechamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de sangrado, incluyendo sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía cardíaca invasiva o cirugía. No se recomienda la administración concomitante de CLENTEL con warfarina debido a que puede incrementar la intensidad de los sangrados.

Si el paciente va a ser sometido a cirugía programada y no se desea un efecto antiagregante plaquetario, la administración de CLENTEL debe suspenderse 7 días antes de la intervención. CLENTEL prolonga el tiempo de sangría y debe administrarse con precaución en pacientes que presentan lesiones con propensión a sangrar (particularmente, gastrointestinales e intraoculares).

Debe advertirse a los pacientes de la posibilidad de sangrados más prolongados cuando están en tratamiento con CLENTEL (solo o en combinación con AAS), y que deben informar a su médico de cualquier sangrado no habitual (lugar o duración). Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deberán informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando CLENTEL.

Tras la administración de clopidogrel, muy raramente se han comunicado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), tras un tratamiento corto. Ésta se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. PTT es una condición potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato incluyendo plasmaféresis.

La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto CLENTEL debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

La experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave que puedan sufrir diátesis hemorrágicas, es limitada. En consecuencia, CLENTEL debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes.

PRECAUCIONES

Embarazo y lactancia

Embarazo. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal. Puesto que no se dispone de datos clínicos sobre embarazos humanos expuestos, como medida preventiva es preferible no administrar CLENTEL durante el embarazo, a menos que el médico, lo considere claramente necesario.

Lactancia. Los estudios efectuados en ratas indican que clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche. Se desconoce si este fármaco es excretado en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, se deberá tomar la decisión de suspender la administración del medicamento, o de interrumpir la lactancia, tomando en consideración la importancia que tenga el medicamento para la nodriza.

Niños y adolescentes

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes menores de 18 años.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de CLENTEL sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

PRESENTACIÓN: CLENTEL 75 mg se presenta en un envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

PHARMA INVESTI DE CHILE S. A.

Avda. Andrés Bello 1495 - Providencia

Telefax.: 340 5800

E-mail: pharmainvesti@pharmainvesti.cl

SOBREDOSIFICACIÓN

La sobredosis con CLENTEL puede llevar a prolongación del tiempo de sangría con las consiguientes complicaciones de sangrado. No se ha encontrado antídoto específico para la actividad de clopidogrel. Si se requiere la pronta recuperación del tiempo de sangría, una transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de CLENTEL.