CELLCEPT
Cápsulas
(MICOFENOLATO )
INSTRUCCIONES ESPECIALES DE USO
Dado que el micofenolato mofetil ha sido teratógeno en la rata y el conejo, no deben abrirse o triturarse las cápsulas de CELLCEPT. Evítese la inhalación del polvo contenido en la cápsulas, así como el contacto directo con la piel y las mucosas.
POSOLOGÍA
Dosis habitual para la prevención del rechazo renal: En los pacientes sometidos a trasplante renal se recomienda una dosis oral de 1 g dos veces al día (dosis diaria 2 g). Anque en los estudios clínicos la dosis de 1.5 g dos veces al día fue segura y eficaz, no pudo demostrarse ventaja alguna en cuanto a su eficacia en el trasplante renal. En los pacientes tratados con 2 g diarios de micofenolato mofetil el perfil toxicológico global era mejor que en los tratados con 3 g diarios de micofenolato mofetil.
Dosis habitual para la prevención del rechazo cardíaco: En los pacientes sometidos a trasplante cardíaco se recomienda una dosis de 1.5 g dos veces al día.
Dosis habitual para la prevención del rechazo hepático: En los pacientes sometidos a trasplante cardíaco se recomienda una dosis de 1.5 g dos veces al día.
Dosis habitual para el tratamiento del rechazo renal existente: Como tratamiento del primer rechazo o del rechazo refractario se recomienda una dosis oral de 1.5 g dos veces al día.
Pautas posológicas especiales: En caso de neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 103/µl), debe interrumpirse la administración de micofenolato mofetil o reducirse la dosis.
Uso en pacientes con insuficiencia renal grave: En pacientes con deterioro renal crónico grave (filtración glomerular < 25 ml/min/1,73 m2), deben evitarse dosis superiores a 1 g dos veces al día fuera del período inmediatamente posterior al trasplante. A estos pacientes se los debe observar cuidadosamente. No son necesarios ajustes posológicos en pacientes con retardo funcional del órgano trasplantado en el postoperatorio.
Uso en niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Los datos farmacocinéticos sobre transplantes renales en pediatría son muy limitados.
COMPOSICIÓN
Cada CÁPSULA contiene: Micofenolato mofetil 250 mg ó 500 mg.
CONTRAINDICACIONES
Se han descrito reacciones alérgicas a micofenolato mofetil. Por consiguiente, este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al micofenolato mofetil o al ácido micofenólico.
EFECTOS ADVERSOS
El perfil toxicológico asociado al empleo de fármacos inmunosupresores es a menudo difícil de establecer, debido a la presencia de una enfermedad subyacente y al uso simultáneo de otros muchos medicamentos.
Las principales reacciones adversas asociadas a la administración de micofenolato mofetil consisten en diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos; se han observado, además, indicios de una frecuencia más alta de ciertos tipos de infección. Se indican a continuación las reacciones adversas notificadas en = 10 % de los pacientes tratados con micofenolato mofetil en los tres ensayos controlados de la Fase III para la prevención del rechazo y en el ensayo controlado de Fase III para el tratamiento del rechazo resistente.
Generales: Sepsis, infección, dolor abdominal, fiebre, dolor torácico, dolor, cefalea, aumento de la concentración del fármaco, dolor lumbar, astenia.
Hemáticos y linfáticos: Anemia, leucopenia, trombocitopenia, anemia hipocrómica, leucocitosis.
Urogenitales: Infección urinaria, necrosis tubular renal, hematuria.
Cardiovasculares: Hipertensión.
Metabólicos y nutricionales: Hiperpotasemia, hiperglucemia, hipofosfatemia, hipopotasemia, hipercolesterolemia, edema periférico, edema.
Digestivos: Diarrea, Vómitos, estreñimiento, náuseas, náuseas y vómitos, dispepsia, candidiasis bucal.
Respiratorios: Infección, disnea, faringitis, aumento de la tos.
Piel y anexos: Herpes simple, acné.
Nerviosos: Mareos, insomnio, temblor
En tres ensayos controlados para la prevención del rechazo, los pacientes con 2 g diarios de micofenolato mofetil presentaron un perfil toxicológico global mejor que el de los pacientes tratados con 3 g diarios de micofenolato mofetil. La sepsis, generalmente una viremia por CMV, fue ligeramente más frecuente en los pacientes tratados con micofenolato mofetil que en los controles. El aparato digestivo, la diarrea aumentó más claramente en los pacientes tratados con micofenolato mofetil que en los medicados con azatioprina o placebo. También hubo un ligero aumento de los vómitos. Las infecciones urinarias fueron frecuentes en todo los grupos de tratamiento, pero se observó un ligero incremento en los pacientes tratados con micofenolato mofetil en comparación con los que recibieron azatioprina o placebo. La leucopenia fue más frecuente en los pacientes tratados con micofenolato mofetil que en los controles, y tuvo su máxima frecuencia en los que recibieron 3 g diarios de micofenolato mofetil.
El perfil de inocuidad de micofenolato mofetil en los pacientes tratados por rechazo resistentes fue similar al observado en los tres ensayos controlados para prevención del rechazo con dosis de 3 g diarios. Comparados con los pacientes que recibieron corticosteroides I.V., los pacientes tratados con micofenolato mofetil presentaron con mayor frecuencia diarrea y leucopenia, así como anemia, náuseas, dolor abdominal, sepsis, vómitos y dispepsia. Las enfermedades hísticas invasivas por citomegalovirus (CMV) fueron más frecuentes en los pacientes medicados con 3 g diarios de micofenolato mofetil que en los tratados con 2 g diarios de este fármaco o con un medicamento de control en los tres estudios controlados de prevención del rechazo. De igual modo, la incidencia de candidiasis, efectación hística invasiva por Cándida y aspergilosis invasiva fue ligeramente más alta en los pacientes tratados con 3 g de micofenolato mofetil al día que en los que recibieron 2 g de micofenolato mofetil al día o un tratamiento de control para la prevención del rechazo. En los tres estudios controlados de prevención del rechazo se han registrado unas tasas similares de infección mortal (< 2%) en los pacientes que recibieron micofenolato mofetil o un tratamiento de control en combinación con otros agentes inmunosupresores.
La incidencia de neoplasias malignas en los 1.483 pacientes incluidos en los tres ensayos controlados de prevención del rechazo, cuya evolución se siguió durante al menos 1 año, fue similar a la incidencia descrita en la literatura médica para los pacientes receptores de un alotrasplante renal. Se observó un aumento de la incidencia de enfermedades linfoproliferativas en los grupos de tratamiento con micofenolato mofetil (0,6-1,0 %) en comparación con los grupos placebo (0%) y azatioprina 0,3 %). La incidencia de neoplasias malignas en el ensayo controlado sobre tratamiento del rechazo renal fue del 2,8 % en los pacientes tratados con corticosteroides I.V. y del 2,6 % en los pacientes que recibieron micofenolato mofetil. Las únicas neoplasias malignas observadas fueron los trastornos linfoproliferativos.
Hasta un 2% de los pacientes tratados con micofenolato mofetil para la prevención del rechazo, así como el 3% de los pacientes tratados por rechazo resistente, presentaron neutropenia intensa (recuento absoluto de neutrófilos < 500/µl).
Las siguientes reacciones adversas, no citadas anteriormente, fueron notificadas con una incidencia = 3 % en los pacientes tratados con micofenolato mofetil.
• Generales: Quiste, traumatismo accidental, hemorragia, hernia, malestar, distensión abdominal, escalofríos y fiebre, síndrome gripal, dolor pélvico, edema facial.
• Hemáticos y linfático: Policitemia, equimosis.
• Urogenitales: Trastornos urinarios, hidronefrosis, pielonefritis, disuria, dolor, impotencia, polaquiuria.
• Cardiovasculares: Trombosis, angina de pecho, fibrilación auricular, hipotensión, trastorno vascular periférico, trastorno cardiovascular, hipotensión postural, taquicardia, palpitaciones, vasodilatación.
• Metabólicas y nutricionales: Aumento de gamma-glutamiltranspeptidasa, deshidratación, hipoglucemia, aumento de SGPT, aumento SGOT, hipervolemia, acidosis, hipocalcemia, aumento de láctico deshidrogenasa, hipercalcemia, aumento de fosfatasa alcalina, hipoproteinemia, hiperuricemia, aumento de peso.
• Digestivos: Hemorragia digestiva, íleo, gastritis, gastroenteritis, esofagitis, hepatitis, infección, pruebas de la función hepática anormales, candidiasis gastrointestinal, trastorno rectal, anorexia, flatulencia, hiperplasia gingival, gingivitis, ulceración bucal.
• Respiratorias: Edema pulmonar, sinusitis, trastorno pulmonar, asma, derrame pleural.
• Piel y anexos: Carcinoma cutáneo, úlcera cutánea, herpes zóster, neoplasia cutánea benigna, trastorno cutáneo, hipertrofia cutánea, sudoración, alopecia, hirsutismo, dermatitis fúngica, prurito.
• Nerviosas: Depresión, somnolencia, parestesia, hipertonía, ansiedad.
• Endocrinos: Diabetes mellitus, trastornos paratiroideo.
• Musculoesqueléticas: Artralgia, mialgia, trastorno articular, calambres en las piernas, miastenia.
• Órganos de los sentidos: cataratas (su especificación), conjuntivitis, ambliopía.
EMBARAZO Y LACTANCIA
Se produjeron efectos adversos en el desarrollo fetal (incluidas malformaciones) cuando se administró el fármaco a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis. Aunque no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sólo debe utilizarse CELLCEPT durante el embarazo si los beneficios esperados son mayores que el riesgo potencial para el feto.
Se recomienda no iniciar el tratamiento con micofenolato mofetil hasta disponer de una prueba de embarazo negativa. Debe indicarse a las pacientes que consulten inmediatamente a su médico en caso de quedar embarazadas.
Debe practicarse una anticoncepción eficaz antes de iniciar el tratamiento con micofenolato mofetil, a lo largo del mismo y durante las 6 semanas siguientes a su terminación. Aunque los resultados de un estudio de interacción farmacológica con un anticonceptivo oral, utilizando dosis únicas, indican que no se producen interacciones farmacocinéticas importantes, estos resultados no permiten descartar la posibilidad de modificaciones de la farmacocinética del anticonceptivo oral con un tratamiento prolongado con micofenolato mofetil, lo que podría influir adversamente en la eficacia del anticonceptivo (ver Interacciones).
Los estudios realizados en ratas han demostrado que el micofenolato mofetil se excreta con la leche. No se sabe si este fármaco pasa también a la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan con la leche humana, y teniendo en cuenta la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes por la acción del micofenolato mofetil, debe decidirse entre la suspensión de la lactancia materna y al del consumo del fármaco, considerando la importancia del medicamento para la madre.
FARMACOCINÉTICA
Absorción: Tras la administración oral, el micofenolato mofetil se absorbe rápida y ampliamente; a continuación se transforma en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolización presistémica completa. La biodisponibilidad media del micofenolato mofetil administrado por vía oral, determinada mediante al ABC del MPA, fue del 94% en comparación con la del micofenolato mofetil por vía intravenosa. El micofenolato mofetil no es detectable sistemáticamente en el plasma tras su administración oral. Los alimentos no tuvieron ningún efecto en el grado de absorción (ABC del MPA) del micofenolato mofetil administrado en dosis de 1,5 g dos veces al día a trasplantados renales. Sin embargo, se produjo una disminución del 40% en la Cmáx de MPA en presencia de alimentos.
Distribución: Como consecuencia de la recirculación enterohepática, se suelen observar aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de aproximadamente de 6 a 12 horas de la administración. Con la coadministración de colestiramina (4 g tres veces al día), se produce una reducción del ABC del MPA del orden del 40%, lo que es indicativo de una recirculación enterohepática importante. El MPA, a concentraciones clínicamente relevantes, se une en un 97% a la albúmina plasmática.
Metabolismo: El MPA se metaboliza principalmente por la glucuroniltransferasa, para formar el glucurónico fenólico del MPA (MPAG), sin actividad farmacológica.
Eliminación: La cantidad del fármaco que se excreta en forma de MPA con la orina es desdeñable (< 1% de la dosis).
Tras la administración por vía oral de micofenolato mofetil radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada fue completa. Un 93% de la dosis se recuperó en la orina y un 6% en las heces. La mayor parte (alrededor del 87%) de la dosis administrada se excreta por la orina en forma de MPAG. Los valores medios del ABC y Cmáx del MPA en el período postransplante inmediato (< 40 días) son aproximadamente un 50% más bajos en los transplantados renales que en los voluntarios sanos o en los transplantados renales que se encuentran ya en una fase estable.
Farmacocinética en situaciones clínicas especiales: En un estudio de dosis única (6 individuos por grupo), los valores ABC del MPA observados en los individuos con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml/min/1,73m2 ) fueron un 28-75 % más altos que los observados en individuos sanos normales o en pacientes con menor deterioro renal. El ABC del MPAG tras una dosis única fue 3-6 veces más alto en los sujetos con insuficiencia renal grave que en los que presentaban deterioro renal leve o en los voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato mofetil en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. En pacientes con retardo funcional del órgano trasplantado, el valor medio del ABC0-12 del MPA fue comparable al observado en pacientes sin retardo funcional postransplante. El valor medio del ABC0-12 del MPAG fue 2-3 veces más alto que en los pacientes trasplantados sin retardo de la función del órgano.
En voluntarios con cirrosis alcohólicas se comprobó que los procesos de glucuronidación hépatica del MPA estaban relativamente poco afectados por la enfermedad del parénquima hepático. Los efectos de la hepatopatía en este proceso depende probablemente de la enfermedad concreta de que se trate. Sin embargo, una hepatopatía con predominio de la afectación biliar, como cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente.
INDICACIONES
CELLCEPT está indicado para la profilaxis del rechazo de órgano en pacientes que reciben transplante alogénico renal, hepático o cardíaco.
CELLCEPT debe utilizarse concomitantemente con ciclosporina y corticosteroides.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Aciclovir: Se observaron concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir más altas tras la administración de micofenolato mofetil con aciclovir que con cualquiera de estos fármacos por separado. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que los dos fármacos compitan en las secreciones tubular y, como consecuencia, se eleve aún más la concentración de ambos.
Antiácidos con hidróxido de magnesio y aluminio: La absorción de micofenolato mofetil disminuyó tras su administración con antiácidos.
Colestiramina: Tras la administración de una dosis única de 1,5 g de micofenolato mofetil a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina tres veces al día durante 4 días, diminuyó en un 40% el ABC del MPA.
Ciclosporina A: La farmacocinética de la ciclosporina A no experimentó variaciones por el micofenolato mofetil.
Ganciclovir: No se observó ninguna interacción farmacocinética entre el micofenolato mofetil y el ganciclovir I.V.
Anticonceptivos orales: No se observó ninguna interacción farmacocinética entre el micofenolato mofetil y la asociación de noretisterona (1 mg) y etinilestradiol (35 µg). Este estudio de dosis única pone de manifiesto la ausencia de interacciones farmacocinéticas importantes, pero no permite descartar la posibilidad de que se produzcan modificaciones farmacocinéticas de los anticonceptivos orales en un tratamiento a largo plazo con micofenolato mofetil, lo que podría influir adversamente en la eficacia de los anticonceptivos.
Trimetoprima/sulfametoxazol: No se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad del MPA.
Otras interacciones: La administración conjunta de probenecida y micofenolato mofetil en el mono eleva al triple el valor del ABC de MPAG. En consecuencia, otros fármacos con secreción tubular renal pueden competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas de MPAG o del otro fármaco sujeto a secreción tubular.
PRECAUCIONES
Al igual que en el tratamiento inmunosupresor con asociaciones de fármacos, los pacientes que reciben micofenolato mofetil como parte de un régimen inmunosupresor presentan un mayor riesgo de linfomas y otras enfermedades malignas, en especial de la piel. El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado. La supresión excesiva del sistema inmunitario puede aumentar también la vulnerabilidad a las infecciones. En ensayos clínicos se ha administrado micofenolato mofetil en combinación con los siguientes productos: globulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina y corticoides, para la prevención de episodios de rechazo; ciclosporina, corticosteroides, globulina antilinfocíticas, globulinas antitimocítica u OKT3 para el tratamiento del rechazo de órganos resistentes.
En los estudios controlados sobre prevención del rechazo, se produjeron enfermedades linfoproliferativas o linfomas en pacientes tratados con micofenolato mofetil junto con otros agentes inmunosupresores en alrededor del 1% de los pacientes; en el ensayo controlado sobre tratamiento del rechazo renal resistente, esta cifra fue del 2,6 %. En los tres estudios controlados de prevención del rechazo, se registraron tasas similares de infección mortal (<2%) tanto en los pacientes medicados con micofenolato mofetil como en los que recibieron un tratamiento de control en combinación con otros agentes inmunosupresores. Hasta un 2% de los pacientes tratados con micofenolato mofetil para la prevención del rechazo y hasta un 3% de los pacientes tratados por rechazo resistente presentaron neutropenia intensa (recuento absoluto de neutrófilos < 500/µl). Así pues, a los pacientes medicados con micofenolato mofetil se los debe vigilar, al objeto de detectar una posible neutropenia. Su aparición puede estar relacionada con el propio micofenolato mofetil otras medicaciones simultáneas, infecciones víricas o una combinación de estos factores.
Controles de laboratorio: En los pacientes tratados con micofenolato mofetil se deben realizar hemogramas completos una vez por semana durante el primer mes, dos veces al mes durante los meses segundo y tercero de tratamiento y, a continuación, una vez al mes durante todo el resto del primer año. Si aparece neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 103/µl), se debe interrumpir la administración del CELLCEPT o reducir la dosis y observar estrechamente a los pacientes. Se han observado hemorragias digestivas en aproximadamente un 3% de los pacientes tratados con micofenolato mofetil.
En raras ocasiones se han descrito también perforaciones digestivas (de colón, vesícula biliar).
Dado que el tratamiento con micofenolato mofetil se ha asociado a un aumento de la incidencia de reacciones adversas del aparato digestivo, incluidos algunos casos aislados de úlceras, hemorragias y perforación gastrointestinal, la administración micofenolato mofetil debe realizarse con precaución en pacientes con enfermedad activa grave del aparato digestivo.
Pacientes con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml/min/1,73 m2) tratados con dosis únicas de micofenolato mofetil presentaron valores de ABC (área bajo la curva) de ácido micofenólico (MPA) y glucurónico de ácido micofenólico (MPAG) más alto que los sujetos con menor deterioro renal o sanos. A tales pacientes no se les debe administrar dosis superiores a 1 g dos veces al día y se los debe mantener en estrecha observación (ver Farmacocinética y Posología).
En pacientes con retardo funcional del órgano transplantado, el valor medio de ABC0-12 del MPA era comparable al observado en pacientes sin tal retardo, pero el valor de ABC0-12 del MPAG era 2-3 veces superiores. No se recomiendan ajustes posológicos en estos pacientes, pero se los debe mantener en estrecha observación (ver Farmacocinética y Precauciones).
Se recomienda no administrar micofenolato mofetil al mismo tiempo que azatioprina, ya que su administración concomitante no se ha estudiado.
Teniendo en cuenta la reducción significativa del ABC del MPA que produce la colestiramina, la administración concomitante de micofenolato mofetil y fármacos que interfieran en la recirculación enterohepática exige precaución, dada la posibilidad de que disminuya la eficacia de micofenolato mofetil.
PRESENTACIÓN
Envase con 100 cápsulas de 250 mg. Envase con 50 cápsulas de 500 mg.
ROCHE CHILE LTDA.
Av. Quilín 3750 - Macul Telf.: 441-3200 Fax: 221-0148
E-mail: yanina.escobar@roche.com
www.roche.cl
PROPIEDADES
El micofenolato mofetil es el éster 2-morfolinoetílico del MPA. El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosinmonofosfato-deshidrogenasa; inhibe, por tanto, la síntesis de novo del nucleótido de la guanosina, sin incorporación al ADN. Dado que los linfocitos T y B dependen de manera decisiva para su proliferación de la síntesis de novo de purinas -mientras que otros tipos de células pueden utilizar mecanismos de reutilización de purinas-, el MPA tiene unos efectos citostáticos más potentes en los linfocitos que en otras células. Micofenolato mofetil es muy eficaz en la profilaxis del rechazo de órganos y en el tratamiento del rechazo de órganos resistente en pacientes sometidos a alotrasplante renal.
SOBREDOSIS: No se ha descrito ningún caso de sobredosis de micofenolato mofetil en el ser humano. El MPA no puede extraerse mediante hemodiálisis. Sin embargo, con concentraciones plasmáticas altas de MPAG (> 100µg/ml) se eliminan pequeñas cantidades del mismo. El MPA puede extraerse mediante un aumento de la excreción del fármaco con el empleo de secuestradores de ácidos biliares, como la colestiramina.