AVASTIN

Viales

(BEVACIZUMAB )

Anticuerpos monoclonales antineoplásicos (L1X3)

POBLACIONES ESPECIALES

No se observaron diferencias farmacocinéticas según edad o sexo, por lo que no son necesarios ajustes posológicos por estos parámetros.

Pacientes con menoscabo renal: No se han realizado estudios para evaluar la farmacocinética de AVASTIN en pacientes con menoscabo renal.

Pacientes con disfunción hepática: No se han realizado estudios para evaluar la farmacocinética de AVASTIN en pacientes con menoscabo de la función hepática.

POSOLOGÍA y ADMINISTRACIÓN

La dosis recomendada es 5 mg/kg corporal una vez cada 14 días, en infusión intravenosa, El tratamiento se mantiene hasta detectar progresión de la enfermedad. No existen modificaciones posológicas para AVASTIN. Si es necesario la administración puede suspenderse en forma permanente o transitoria.

Discontinuación permanente: perforación gastrointestinal, dehiscencia de heridas que requieren intervención médica, hemorragia severa, síndrome nefrótico y crisis hipertensivas. Suspensión temporal: casos de proteinuria moderada o severa, dependiendo de ulterior evaluación del paciente y en casos de hipertensión. Suspender AVASTIN varias semanas antes de una cirugía electiva. Reiniciar tratamiento solo una vez que haya curado completamente la herida operatoria.

Instrucciones generales: La preparación de AVASTIN debe realizarla asépticamente un profesional médico o paramédico (Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación). La dosis inicial de AVASTIN debe administrarse en infusión i.v. de 90 minutos. Si la primera infusión se tolera bien, la segunda puede administrarse en 60 minutos.

Si la infusión de 60 minutos se tolera bien, todas las infusiones siguientes pueden administrarse en 30 minutos. No se recomienda reducir la dosis de AVASTIN en presencia de acontecimientos adversos. Si es preciso, AVASTIN debe suspenderse definitiva o temporalmente (como se describe en advertencias y precauciones generales).

Cáncer colorrectal metastásico (CCRm): La dosis recomendada de AVASTIN, administrada en infusión I.V., es la siguiente:

Tratamiento de primera línea: 5 mg/kg de peso una vez cada 2 semanas o 7,5 mg/kg de peso una vez cada 3 semanas.

Tratamiento de segunda línea: 10 mg/kg de peso una vez cada 2 semanas o 15 mg/kg de peso una vez cada 3 semanas.

Se recomienda continuar el tratamiento con AVASTIN hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

Cáncer de mama localmente recurrente o metastásico (CMm): La dosis recomendada de AVASTIN es de 10 mg/kg de peso una vez cada 2 semanas o 15 mg/kg de peso una vez cada 3 semanas, en infusión i.v. Se recomienda continuar el tratamiento con AVASTIN hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) localmente avanzado, metastásico o recurrente: AVASTIN debe administrarse agregado a quimioterapia basada en el platino hasta 6 ciclos, continuando con AVASTIN en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de AVASTIN en asociación con quimioterapia basada en el platino es de 7,5 mg/kg, administrada en infusión intravenosa una vez cada 3 semanas.

La dosis recomendada de AVASTIN en asociación con quimioterapia basada en el carboplatino es de 15 mg/kg, administrada en infusión intravenosa una vez cada 3 semanas.

Carcinoma renal avanzado y/o metastásico (CRm):

La dosis recomendada de AVASTIN es de 10 mg/kg de peso, administrada en infusión i.v. una vez cada 2 semanas.

Se recomienda continuar el tratamiento con AVASTIN hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

Pautas posológicas especiales:

• Niños y adolescentes: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de AVASTIN en niños y adolescentes.

• Ancianos: No es preciso ajustar la dosis en los ancianos. Insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de AVASTIN en pacientes con insuficiencia renal.

• Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de AVASTIN en pacientes con insuficiencia hepática.

COMPOSICIÓN

Cada vial contiene:

100 mg bevacizumab en 4 ml solución.

400 mg bevacizumab en 16 ml solución.

CONTRAINDICACIONES: AVASTIN está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a:

• *Cualquier componente del producto.

• *Productos obtenidos en células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados. AVASTIN está contraindicado en los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no tratadas (v. también Advertencias y precauciones generales).

* Advertencias y precauciones.

* Advertencias y precauciones generales.

Perforación gastrointestinal: El tratamiento con AVASTIN puede elevar el riesgo de perforación gastrointestinal. El tratamiento con AVASTIN debe suspenderse definitivamente en caso de perforación gastrointestinal.

Fístula: El tratamiento con AVASTIN puede elevar el riesgo de fístula. En pacientes con fístula traqueoesofágica o cualquier tipo de fístula de grado 4 debe suspenderse definitivamente la administración de AVASTIN. La información sobre el uso continuado de AVASTIN en pacientes con otras fístulas es limitada. En caso de fístula interna no localizada en el tubo digestivo, se considerará la idoneidad de suspender AVASTIN.

Hemorragia: En los pacientes tratados con AVASTIN podría estar incrementado el riesgo de hemorragia, particularmente de hemorragia asociada al tumor. La administración de AVASTIN debe suspenderse definitivamente en los pacientes que presenten hemorragia de grado 3 o 4 durante el tratamiento con este medicamento. No se ha podido evaluar por completo el riesgo de hemorragia del SNC en los pacientes con metástasis en el SNC tratados con AVASTIN, puesto que estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos.

No hay datos sobre el perfil de toxicidad de AVASTIN en los pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en tratamiento anticoagulante con dosis plenas para el tratamiento de una tromboembolia con anterioridad al inicio del tratamiento con AVASTIN, puesto que tales pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. Por consiguiente, se requiere especial precaución antes de iniciar el tratamiento con AVASTIN en tales pacientes. Sin embargo, no parece que en los pacientes que sufren una trombosis venosa durante el tratamiento con AVASTIN sea mayor el riesgo de hemorragia de grado 3 o superior si reciben dosis plenas de warfarina y AVASTIN simultáneamente.

Hemorragia pulmonar/hemoptisis: Los pacientes con CPNM tratados con AVASTIN pueden correr el riesgo de hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o, en algunos casos, letal (v. Hemorragia). Los pacientes con historia reciente de hemorragia pulmonar/hemoptisis (> 1/2 cucharilla de sangre roja) no deben recibir AVASTIN.

Hipertensión: Entre los pacientes tratados con AVASTIN se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensión. De los datos clínicos sobre seguridad se infiere que la incidencia de la hipertensión probablemente depende de la dosis.

La hipertensión preexistente debe controlarse adecuadamente antes de empezar el tratamiento con AVASTIN.

No hay datos sobre el efecto de AVASTIN en pacientes con hipertensión no controlada en el momento de comenzar el tratamiento con este medicamento. Se recomienda vigilar la tensión arterial durante el tratamiento con AVASTIN.

En la mayoría de los casos, la hipertensión se controló adecuadamente con un tratamiento antihipertensivo estándar ajustado a la situación particular del paciente afectado. El tratamiento con AVASTIN debe suspenderse definitivamente si una hipertensión clínicamente importante no puede controlarse de modo adecuado con un tratamiento antihipertensivo o si el paciente sufre una crisis hipertensiva o una encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR): En raras ocasiones se han descrito en pacientes tratados con AVASTIN signos y síntomas compatibles con el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), un raro trastorno neurológico que se manifiesta clínicamente con los siguientes signos y síntomas (entre otros): convulsiones, cefalea, estado mental alterado, deterioro visual o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SLPR requiere la confirmación por imagenología cerebral. En pacientes con SLPR se recomienda el tratamiento de los síntomas específicos, incluido el control de la hipertensión, junto con la retirada de AVASTIN. Se desconocen los efectos toxicológicos de reiniciar la administración de AVASTIN en los pacientes que hayan experimentado antes el SLPR.

Tromboembolia arterial: En los estudios clínicos, la incidencia de episodios tromboembólicos arteriales (accidentes cerebrovasculares, accidentes isquémicos transitorios e infarto agudo de miocardio) fue superior en los pacientes tratados con AVASTIN y quimioterapia que en los tratados sólo con quimioterapia. El tratamiento con AVASTIN debe suspenderse de manera definitiva en los pacientes que presenten algún episodio tromboembólico arterial. Los pacientes tratados con AVASTIN y quimioterapia que tengan más de 65 años o antecedentes de tromboembolia arterial corren un mayor riesgo de sufrir un episodio de tromboembolia arterial mientras reciben AVASTIN. El tratamiento de tales pacientes con AVASTIN exige precaución especial.

Tromboembolia venosa: Durante el tratamiento con AVASTIN puede existir el riesgo de sufrir un episodio de tromboembolia venosa, incluida una embolia pulmonar. Se suspenderá la administración de AVASTIN en los pacientes con embolia pulmonar potencialmente mortal (grado 4). Si ésta es de grado < 3, se los vigilará estrechamente.

Insuficiencia cardiaca congestiva: En los estudios clínicos se describieron episodios compatibles con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Los síntomas iban desde descenso asintomático de la fracción de eyección ventricular izquierda a ICC sintomática, con necesidad de tratamiento u hospitalización. La mayoría de los pacientes que sufrieron ICC presentaban cáncer de mama metastásico y habían recibido anteriormente tratamiento con antraciclinas o radioterapia de la pared torácica izquierda o tenían otros factores de riesgo de ICC, como coronariopatía preexistente o tratamiento cardiotóxico concomitante. Se extremarán las precauciones cuando se administre AVASTIN a pacientes con una cardiovasculopatía clínicamente importante o ICC preexistente.

Neutrocitopenia: Se ha observado un incremento de las tasas de neutrocitopenia, neutrocitopenia febril o infección con neutrocitopenia grave (incluidos algunos fallecimientos) en los pacientes tratados con ciertos regímenes quimioterápicos mielotóxicos + AVASTIN en comparación con la quimioterapia sola.

Cicatrización de heridas: AVASTIN puede afectar negativamente al proceso de cicatrización de las heridas. El tratamiento con AVASTIN no debe iniciarse hasta que hayan transcurrido al menos 28 días desde una intervención de cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo. En caso de complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento con AVASTIN, éste debe retirarse temporalmente hasta la plena cicatrización de la herida. La administración de AVASTIN debe suspenderse de forma transitoria ante una intervención quirúrgica programada.

Proteinuria: En los estudios clínicos, la incidencia de proteinuria fue mayor en los pacientes tratados con AVASTIN en asociación con quimioterapia que en los que recibieron solo quimioterapia. Proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) no fue nada frecuente en los pacientes tratados con AVASTIN. En caso de proteinuria de grado, la administración de AVASTIN debe suspenderse definitivamente. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos en la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria. Ahora bien, no hay indicios de que el tratamiento con AVASTIN dé lugar a un aumento de acontecimientos adversos que pudieran alterar la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas o bien la capacidad mental.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Efecto de los antineoplásicos en la farmacocinética del bevacizumab Los resultados de un análisis de farmacocinética poblacional no han revelado ninguna influencia farmacocinética clínicamente importante de la quimioterapia coadministrada en la disposición de AVASTIN. No hubo ninguna diferencia en el aclaramiento de AVASTIN entre los pacientes tratados con AVASTIN en monoterapia y los que recibieron este producto en asociación con el régimen IFL. El efecto en AVASTIN de las otras quimioterapias coadministradas (5-FU-LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina o doxorrubicina) se considera carente de importancia clínica.

Efecto del bevacizumab en la farmacocinética de otros antineoplásicos: Los resultados del estudio de interacciones farmacológicas AVF135g han demostrado que el bevacizumab no ejerce ningún efecto importante en la farmacocinética del irinotecán y de su metabolito activo SN38. Los resultados del estudio NP18587 han demostrado que el bevacizumab no ejerce ningún efecto importante en la farmacocinética de la capecitabina y sus metabolitos ni en la farmacocinética del oxaliplatino de acuerdo con los valores de platino libre y platino total. Los resultados del estudio B017705 han demostrado que el bevacizumab no ejerce ningún efecto importante en la farmacocinética del IFN alfa-2a. Los resultados del estudio B017704 han demostrado que el bevacizumab no ejerce ningún efecto importante en la farmacocinética del cisplatino. A causa de la variabilidad entre los pacientes y el tamaño de muestra reducido, los resultados del estudio B017704 no permiten extraer conclusiones en firme sobre el impacto del bevacizumab sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

Radioterapia: No se han estudiado la seguridad y la eficacia del uso concomitante de radioterapia y AVASTIN.

Uso en poblaciones especiales:

Embarazo: Se ha puesto de manifiesto que la angiogénesis tiene una importancia crucial para el desarrollo fetal. La inhibición de la angiogénesis tras la administración de AVASTIN podría conducir a un resultado adverso del embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria, y AVASTIN podría inhibir la angiogénesis en el feto. Por consiguiente, AVASTIN no debe administrarse durante el embarazo. Se recomienda que las mujeres en edad de procrear adopten medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con AVASTIN. Por razones farmacocinéticas, se recomiendan medidas anticonceptivas durante un mínimo de 6 meses tras la última dosis de AVASTIN.

Lactancia: No se sabe si bevacizumab pasa a la leche materna humana. Considerando que la IgG materna pasa a la leche y que AVASTIN podría dañar el crecimiento y el desarrollo del recién nacido, se recomendará a las mujeres que suspendan la lactancia durante el tratamiento con AVASTIN y que no amamanten durante un mínimo de 6 meses tras la última dosis de AVASTIN.

Uso en pediatría: No se han estudiado la seguridad y la eficacia de AVASTIN en niños y adolescentes.

Uso en geriatria: Véase Tromboembolia arterial.

Insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad y la eficacia de AVASTIN en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia de AVASTIN en pacientes con insuficiencia hepática.

EVENTOS ADVERSOS: Los eventos adversos serios de reporte en 24 horas asociados con AVASTIN son: Perforación gastrointestinal/complicaciones en la curación de heridas; hemorragia, crisis hipertensivas, síndrome nefrótico e insuficiencia cardiaca congestiva como se describió en Advertencias.

Los eventos severos más comunes en los estudios clínicos fueron astenia, dolor, cefalea, hipertensión, diarrea, náusea, vómito, anorexia, estomatitis, epistaxis, disnea, dermatitis exfoliativa, proteinuria, tromboembolismo, poliserositis, leucopenia. Una frecuencia 3% mayor de fenómenos tromboembólicos se registró con quimioterapia que incluía AVASTIN.

La Tabla anexa muestra los eventos adversos más comunes registrados en estudios clínicos comparativos con quimioterapias con y sin AVASTIN.

REACCIONES ADVERSAS

Ensayos clínicos: Se han realizado estudios clínicos en más de 3.500 pacientes con diversas neoplasias malignas, tratados predominantemente con AVASTIN en asociación con quimioterapia. En el presente apartado se presenta el perfil de seguridad de la población estudiada. Las reacciones adversas más graves fueron los siguientes:

• Perforación gastrointestinal

• Hemorragia, incluida la hemorragia pulmonar/hemoptisis, más frecuente en los pacientes con CPNM .

• Tromboembolia arterial

Los análisis de los datos de seguridad clínica apuntan a que la hipertensión y la proteinuria en el tratamiento con AVASTIN probablemente dependen de la dosis. Considerando todos los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con AVASTIN fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

La tabla 1 recoge las reacciones adversas asociadas al uso de AVASTIN en combinación con diversos regímenes quimioterápicos en múltiples indicaciones. Estas reacciones se produjeron con una diferencia frente al grupo de control de al menos el 2% (reacciones de grado 3-5 según los criterios NCI-CTC) o el 10% (reacciones de grado 1-5 según los criterios NCI-CTC) en al menos uno de los estudios clínicos principales. Las reacciones adversas enumeradas en esta tabla corresponden a las categorías "muy frecuentes” (> 10%) y “frecuentes” (< 10%). Las reacciones adversas se han categorizado en esta tabla de acuerdo con la incidencia más alta registrada en cualquiera de los estudios clínicos principales. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Algunas de las reacciones adversas son habituales en la quimioterapia (por ejemplo: eritrodisestesia palmoplantar con capecitabina o neuropatía sensorial periférica con paclitaxel u oxaliplatino); ahora bien, no cabe excluir la agudización durante el tratamiento con AVASTIN.

Tabla 1: Reacciones adversas muy frecuentes o frecuentes

Más información sobre reacciones adversas graves seleccionadas: Entre los pacientes tratados con AVASTIN se han observado las reacciones adversas siguientes, notificadas de acuerdo con los criterios NCI-CTC (criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá):

Perforación gastrointestinal: Se ha asociado AVASTIN con casos graves de perforación o fístula gastrointestinal. En los estudios clínicos se ha notificado perforación gastrointestinal con una incidencia inferior al 1% en pacientes con cáncer de mama metastásico o CPNM no escamoso y de hasta el 2% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Desenlace letal se notificó en aproximadamente un tercio de los casos graves de perforación gastrointestinal, lo que representa el 0,2-1% de todos los pacientes tratados con AVASTIN. La presentación de estos acontecimientos adversos defería en el tipo y la intensidad: desde la observación de gas libre en una radiografía simple de abdomen, que se resolvió sin tratamiento, hasta una perforación intestinal con absceso abdominal y desenlace letal. En algunos casos había inflamación intraabdominal subyacente por enfermedad ulcerosa gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada a quimioterapia. Una relación causal entre el proceso inflamatorio intraabdominal o la perforación gástrica y AVASTIN no se ha establecido.

Fístula: Se ha asociado AVASTIN a casos graves de fístula, en ocasiones con un desenlace fatal. Fístula del tubo digestivo se ha notificado con frecuencia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y con menor frecuencia en otras indicaciones. En estudios clínicos o en informes tras la comercialización se han descrito también fístulas en otras zonas fuera del tubo digestivo (úlcera traqueoesofágica, broncopleural, urogenital o biliar) en pacientes tratados con AVASTIN. Los momentos de aparición durante el tratamiento variaban entre una semana y más de un año tras el comienzo de la administración de AVASTIN, pero en la mayoría de los casos se hallaban dentro del primer semestre de tratamiento.

Hemorragia: En los estudios clínicos de todas las indicaciones, la incidencia global de hemorragia de grado 3-5 NCI-CTC fue del 0,4-5% en los pacientes tratados con AVASTIN, frente al 0-2,9% en los del grupo de control con quimioterapia. Los episodios hemorrágicos observados en los estudios clínicos con AVASTIN consistieron principalmente en hemorragia asociada al tumor (v. más abajo) y hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo: epistaxis).

Hemorragia asociada al tumor: Hemorragia pulmonar/hemoptisis importante o masiva se ha observado primordialmente en los estudios realizados en pacientes con CPNM. Posibles factores de riesgo son: citología escamosa, tratamiento con antirreumáticos/antiinflamatorios, tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, tratamiento con AVASTIN, antecedentes de aterosclerosis, tumor en el sistema nervioso central y cavitación tumoral antes del tratamiento o durante el mismo. Las únicas variables que presentaban una correlación estadísticamente significativa con la hemorragia eran el tratamiento con AVASTIN y la citología escamosa. De los estudios siguientes se excluyó a los pacientes con CPNM de citología escamosa conocida o de tipo celular mixto con histología predominantemente escamosa , pero sí se incluyó a los que tenían una histología tumoral desconocida.

En los pacientes con CPNM sin histología predominantemente escamosa se observaron acontecimientos de todos los grados con una frecuencia de hasta el 9% si habían recibido AVASTIN + quimioterapia y del 5% si habían recibido quimioterapia sola. Acontecimientos de grado 3-5 se han registrado en hasta un 2,3% de los pacientes tratados con AVASTIN + quimioterapia, frente a < 1% de los que recibieron quimioterapia sola. Hemorragia pulmonar/hemoptisis importante o masiva puede presentarse repentinamente, y hasta dos tercios de los casos de hemorragia pulmonar grave tuvieron un desenlace fatal.

En los pacientes con cáncer colorrectal se han descrito hemorragias gastrointestinales, incluidas la hemorragia rectal y la melena, y se han valorado como hemorragias asociadas al tumor.

En raras ocasiones se observaron también hemorragias asociadas al tumor en otros tipos y localizaciones tumorales, incluido un caso de hemorragia del sistema nervioso central (SNC) en un paciente con hepatoma con metástasis ocultas del SNC y otro de sangre rezumante continua de un sarcoma en el muslo con necrosis. Considerando todos los estudios clínicos con AVASTIN, la tasa de hemorragias mucocutáneas ha sido del 20-40% en los pacientes tratados con AVASTIN. Por lo general, consistió en epistaxis de grado 1 según los criterios NCI-CTC, con una duración inferior a 5 minutos, resuelta sin intervención médica y que no obligó a cambiar el régimen terapéutico de AVASTIN.

De los datos clínicos sobre seguridad se infiere que la incidencia de hemorragias mucocutáneas menores (por ejemplo: epistaxis) puede depender de la dosis.

También ha habido episodios menos frecuentes de hemorragia mucocutánea menor en otras localizaciones, como hemorragia gingival y hemorragia vaginal.

Hipertensión: Se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensión (todos los grados) de hasta el 34% en los pacientes tratados con AVASTIN, frente hasta un 14% en el grupo de comparación. En los estudios clínicos de todas las indicaciones, la incidencia global de hipertensión de grado 3 y 4 NCI-CTC osciló entre el 3,0% y el 17,9% en los pacientes tratados con AVASTIN. Hipertensión de grado 4 (crisis hipertensiva) se produjo en hasta el 1,0% de los pacientes tratados con AVASTIN y hasta el 0,2% de los que recibieron solo la quimioterapia. En general, la hipertensión se controló adecuadamente con antihipertensivos orales como inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, diuréticos y antagonistas del calcio. En raras ocasiones condujo a la suspensión del tratamiento con AVASTIN o la hospitalización. Encefalopatía hipertensiva se ha notificado en muy raras ocasiones, algunas de ellas letales. El riesgo de hipertensión asociada a AVASTIN no guardaba relación con las características basales del paciente, enfermedades subyacentes o tratamientos concomitantes.

Tromboembolias:

• Tromboembolia arterial: Entre los pacientes tratados con AVASTIN de todas las indicaciones se observó un incremento de la incidencia de episodios tromboembólicos arteriales (accidentes cerebrovasculares, infarto agudo de miocardio, accidentes isquémicos transitorios y otras tromboembolias arteriales).

En los estudios clínicos, la incidencia global fue de hasta el 3,8% en los grupos con AVASTIN, frente hasta el 1,47% en los grupos de control con quimioterapia. Desenlace fatal se notificó en el 0,8% de los pacientes tratados con AVASTIN en asociación con quimioterapia, frente al 0,5% en los grupos de quimioterapia sola. Accidentes cerebrovasculares (ataques isquémicos transitorios) se notificaron en hasta el 2,3% de los pacientes que habían recibido AVASTIN, frente al 0,5% en el grupo de control: infarto de miocardio se registró en el 1,4% con AVASTIN, frente al 0,7% en el grupo de control.

En un estudio clínico, AVF2192g, se incluyó a pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no eran candidatos para el tratamiento con irinotecán. En este estudio, episodios tromboembólicos se registraron en el 11% (11/100) de los pacientes tratados con AVASTIN, frente al 5,8% (6/14) en el grupo de control con quimioterapia.

• Tromboembolia venosa: En los estudios clínicos de todas las indicaciones, la incidencia global de episodios de tromboembolia venosa fue del 2,8-17,3% en los grupos con AVASTIN, frente al 3,2-15,6% en los de control con quimioterapia. Los episodios de tromboembolia venosa consistieron en trombosis y embolia pulmonar.

En los estudios clínicos fundamentales del CPNM se observó un aumento de la incidencia global de episodios de tromboembolia venosa de grado 3-5 de hasta el 5,6% en el grupo con AVASTIN, frente al 3,2% en el grupo de control con quimioterapia. Un episodio (0,2%) fue letal en el grupo de AVASTIN, frente a 0 episodios (0%) en el grupo con carboplatino/paclitaxel.

Los pacientes que han sufrido un episodio de tromboembolia venosa pueden correr un riesgo mayor de recidiva si reciben AVASTIN en asociación con quimioterapia en lugar de quimioterapia sola.

Insuficiencia cardíaca congestiva: En los estudios clínicos con AVASTIN se ha observado insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) en todas las indicaciones oncológicas hasta ahora, pero predominantemente en las pacientes con cáncer de mama metastásico. En estudios de fase III (AVF2119g y E2100) en pacientes con cáncer de mama metastásico se ha registrado un aumento de la ICC de grado 3 o superior con AVASTIN. La incidencia entre los pacientes con ICC tratados con AVASTIN fue del 2,9-3,5%, en comparación con hasta un 1,4% en los grupos de control. En la mayoría de los pacientes se observó una mejoría de los síntomas y/o de la función ventricular izquierda tras el tratamiento médico correspondiente.

En la mayoría de los estudios clínicos con AVASTIN se excluyó a los pacientes con ICC preexistente de clase II-IV de la NYHA, por lo que no hay información disponible sobre el riesgo de ICC en esta población.

La exposición anterior a antraciclinas o una radioterapia anterior de la pared torácica pueden constituir factores de riesgo posibles de ICC.

Cicatrización de heridas: Dado que AVASTIN puede afectar negativamente a la cicatrización de las heridas, se excluyó de los estudios clínicos de fase III a los pacientes sometidos a cirugía mayor dentro de los 28 días previos al comienzo del tratamiento con AVASTIN.

En ninguno de los estudios clínicos del CCRm aumentó el riesgo de hemorragia postoperatoria o complicaciones de la cicatrización en los pacientes sometidos a cirugía mayor entre 28 y 60 días antes de comenzar el tratamiento con AVASTIN. Se observó un incremento de la incidencia de hemorragia postoperatoria o complicaciones de la cicatrización de la herida dentro de los 60 días siguientes a una intervención quirúrgica mayor cuando el paciente estaba recibiendo AVASTIN en el momento de la operación. La incidencia osciló entre el 10% (4/40) y el 20% (3/15).

En el cáncer de mama localmente recurrente y metastásico se observaron complicaciones de la cicatrización de la herida de grado 3-5 en el 1,1% de las pacientes tratadas con AVASTIN + paclitaxel y en ninguna de las que recibieron paclitaxel en monoterapia.

Proteinuria: En los estudios clínicos se ha notificado proteinuria en una tasa de los pacientes tratados con AVASTIN entre el 0,7% y el 38%. El grado de proteinuria iba de clínicamente asintomática, transitoria, microalbuminuria a síndrome nefrótico. Proteinuria de grado 3 se observó en < 3% de los pacientes tratados, pero en hasta un 7% de los tratados por carcinoma renal avanzado o metastásico. Proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) se detectó en hasta el 1,4% de los pacientes tratados. La proteinuria observada en los estudios clínicos con AVASTIN no se asoció a trastornos renales y rara vez obligó a la suspensión permanente del tratamiento con AVASTIN.

Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden correr un mayor riesgo de desarrollar proteinuria si reciben AVASTIN. Existen indicios de que la proteinuria de grado 1 podría estar relacionada con la dosis de AVASTIN. Se recomienda realizar una prueba de proteinuria antes de empezar el tratamiento con AVASTIN. En la mayoría de los estudios clínicos, ante una cantidad de proteínas en orina > 2 g/24 h se retiró AVASTIN hasta la recuperación a niveles < 2 g/24 h.

Ancianos: En los ensayos clínicos aleatorizados, el riesgo de padecer episodios tromboembólicos arteriales (accidentes cerebrovasculares, accidentes isquémicos transitorios, infarto agudo de miocardio) durante el tratamiento con AVASTIN fue mayor en los pacientes de 65 o más años. Otras reacciones con una frecuencia elevada observadas en pacientes de más de 65 años fueron leucocitopenia y trombocitopenia de grado 3-4, así como neutrocitopenia de todos los grados, diarrea, náuseas, cefalea y fatiga.

En los pacientes ancianos (> 65 años) tratados con AVASTIN no se observó ningún aumento de la incidencia de otras reacciones (perforación gastrointestinal, complicaciones de la cicatrización de heridas, hipertensión arterial, proteinuria, insuficiencia cardíaca congestiva y hemorragia) en comparación con los de < 65 años tratados con este medicamento.

Alteraciones analíticas: La exposición a AVASTIN puede acompañarse de un descenso de la cifra de neutrófilos y leucocitos y de proteinuria.

En los estudios clínicos se observaron las siguientes alteraciones de laboratorio de grado 3 y 4 con una incidencia mayor (> 2%) en los pacientes tratados con AVASTIN que en los de los grupos de control: hiperglucemia, disminución de la hemoglobina, hiperpotasemia, hiponatremia, descenso de la cifra de leucocitos, aumento del tiempo de protrombina y la razón normalizada.

Experiencia tras la comercialización:

• Encefalopatía hipertensiva: Encefalopatía hipertensiva se ha notificado en muy raras ocasiones, algunas de ellas letales.

• Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR): En raras ocasiones se han descrito en pacientes tratados con AVASTIN signos y síntomas compatibles con el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), un raro trastorno neurológico que se manifiesta clínicamente con los siguientes signos y síntomas (entre otros): convulsiones, cefalea, estado mental alterado, deterioro visual o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada.

• Perforación del tabique nasal: En muy raras ocasiones se han notificado perforaciones del tabique nasal en pacientes tratados con AVASTIN.

USO EN EMBARAZADA: CATEGORÍA C.

AVASTIN es teratogénico en conejos a dosis el doble de la dosis terapéutica en el hombre. Efectos incluyen reducción del número de fetos, reabsorción fetal y malformaciones del esqueleto. La angiogénesis es fundamental para el desarrollo fetal y su bloqueo por AVASTIN puede explicar las alteraciones fetales y de la fertilidad. No hay estudios controlados en la mujer embarazada.

AVASTIN no debe ser usado en la embarazada ni en mujeres fértiles que no usen un eficaz método contraceptivo eficaz, a menos que los beneficios esperados sean mayores que los eventuales riesgos para el feto..

Debe advertirse sobre el riesgo potencial de AVASTIN en el desarrollo fetal, antes de iniciar tratamiento. Si la paciente se embaraza durante el tratamiento, debe ser instruida sobre el posible daño fetal o eventual pérdida del embarazo. Informar sobre la prolongada permanencia de AVASTIN (vida media de eliminación de 20 días), para mantener medidas contraceptivas por tiempo suficiente.

Lactancia: No se sabe si AVASTIN se excreta en la leche materna, aunque otros anticuerpos IgG1 se eliminan por la leche. Por tanto, debe suspenderse la lactancia en mujeres en tratamiento con AVASTIN por tiempo prolongado.

Uso en pediatría y en ancianos: No se ha estudiado la eficacia y seguridad de AVASTIN en pacientes pediátricos, en consecuencia no se recomienda su empleo en niños. Su uso en ancianos no aumenta incidencia y/o severidad de efectos adversos.

FARMACOCINÉTICA

En 491 pacientes tratados con AVASTIN, con 1 a 20 mg/Kg. peso semanal, o cada 2 o aún cada 3 semanas, la vida media de eliminación estimada fue de 20 días promedio (rango 11 a 50 días). El tiempo para alcanzar el estado de equilibrio se estimó en alrededor de 100 días. La depuración del Bevacizumab del organismo varía según el peso corporal, el género y la carga tumoral. Ajustado a los pesos corporales, los hombres depuran Bevacizumab en mucho mayor proporción que las mujeres (0.262 l/día vs. 0.207 l/día). Los pacientes con mayor carga tumoral también tienen una mayor depuración de AVASTIN (0.249 l/día vs. 0.199 l/día). Sin embargo no hay evidencia de una menor eficacia de AVASTIN en los hombres o en pacientes con mayor carga tumoral aquellos con menor carga tumoral.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: AVASTIN (bevacizumab) es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante, que se une selectivamente al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y neutraliza su actividad biológica. El bevacizumab contiene regiones de entramado (FR) humanas con las regiones de unión al antígeno de un anticuerpo murino humanizado que se une al VEGF. El bevacizumab se produce por tecnología de ADN recombinante, mediante un sistema de expresión celular de mamífero de ovario de hámster chino en un medio nutritivo que contiene el antibiótico gentamicina, y se purifica en un proceso que incluye la inactivación y eliminación vírica. La gentamicina es detectable en el producto final en concentraciones < 0,35 ppm. El bevacizumab tiene 214 aminoácidos y un peso molecular de aproximadamente 149.000 Da.

AVASTIN inhibe la unión del VEGF a sus receptores, Flt-1 y KDR, en la superficie de las células endoteliales. La neutralización de la actividad biológica del VEGF reduce la vascularización de los tumores, lo que a su vez inhibe el crecimiento tumoral. La administración de bevacizumab o su anticuerpo murino parental a modelos de xenoinjerto de cáncer en ratones atímicos (“desnudos”) se tradujo en una extensa actividad antitumoral en diversos tipos de cáncer humano, incluidos los de colon, mama, páncreas y próstata. La progresión de la enfermedad metastásica quedó inhibida y disminuyó la permeabilidad microvascular.

Propiedades farmacocinéticas: Se estudió la farmacocinética del bevacizumab en pacientes con diversos tipos de tumores sólidos. Las dosis evaluadas fueron de 0,1-10 mg/kg a la semana en los estudios de fase I; 3-20 mg/kg cada dos o tres semanas en los estudios de fase II; 5 mg/kg cada 2 semanas o 15 mg/kg cada 3 semanas en los estudios de fase III. En todos los estudios, bevacizumab se administró en infusión I.V.

Como con otros anticuerpos, la farmacocinética del bevacizumab corresponde a la de un modelo bicompartimental. En el conjunto de los estudios clínicos, la disposición del bevacizumab se caracterizó por un aclaramiento bajo, un volumen reducido del compartimento central (Vc) y una semivida de eliminación larga. Estas características permiten mantener la concentración plasmática deseada de bevacizumab con diversas pautas de administración (por ejemplo: cada 2 o 3 semanas). En el análisis de farmacocinética poblacional no había ninguna diferencia significativa en la farmacocinética del bevacizumab respecto de la edad (ausencia de correlación entre el aclaramiento del bevacizumab y la edad del sujeto [la mediana de edad era de 59 años, con los percentiles 5 y 95 de 37 y 76 años]). Concentraciones bajas de albúmina y altas de fosfatasa alcalina suelen ser indicativas de la gravedad de la enfermedad y de la masa tumoral. El aclaramiento del bevacizumab era aproximadamente un 20% más alto en los sujetos con cifras bajas de albúmina sérica o en los sujetos con cifras altas de fosfatasa alcalina en comparación con los sujetos típicos con valores medianos de albúmina y/o fosfatasa alcalina.

Distribución: El valor típico de Vc era de 2,66 l y 3,25 l en las mujeres y los hombres, respectivamente, el cual se halla dentro del intervalo de valores descrito para los anticuerpos IgG y otros anticuerpos monoclonales. Tras la corrección por el peso corporal, los sujetos masculinos tenían un Vc mayor (+22%) que los de sexo femenino.

Metabolismo: La evaluación del metabolismo de bevacizumab en el conejo tras una dosis I.V. única de 125I-bevacizumab mostraba un perfil metabólico similar al esperado para una molécula de IgG nativa sin fijación al VEGF.

Eliminación: La farmacocinética del bevacizumab es lineal en dosis de 1,5 a 10 mg/kg/semana. El valor del aclaramiento es, en promedio, de 0,207 y 0,262 l/día en mujeres y hombres, respectivamente. Tras la corrección por el peso corporal, los sujetos masculinos presentaban un aclaramiento del bevacizumab mayor ( +26%) que los de sexo femenino. De acuerdo con el modelo bicompartimental, la semivida inicial (a) es de 1,4 días para ambos sexos, y la semivida terminal (ß), de 20 días para una mujer típica y de 19 días para un hombre típico.

Datos preclínicos sobre seguridad:

• Carcinogenicidad: No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinógeno de AVASTIN.

• Mutagenicidad: No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutágeno de AVASTIN.

• Trastornos de la fertilidad: No se han realizado estudios específicos en animales para evaluar los efectos de AVASTIN en la fertilidad. En estudios de toxicidad de dosis múltiples en el macaco de Java no se observó ningún efecto adverso en los órganos de reproducción masculinos. La inhibición de la función ovárica se caracterizó por un descenso del peso ovárico u uterino y del número de cuerpos lúteos, una reducción de la proliferación endométrica y una inhibición de la maduración folicular en los macacos de Java tratados con AVASTIN durante 13 o 26 semanas. Las dosis asociadas con este efecto eran 4 veces la dosis terapéutica humana o estaban > 2 veces por encima de la exposición esperada en el ser humano, de acuerdo con las concentraciones séricas promedio en las monas. En el conejo, la administración de 50 mg/kg de AVASTIN se tradujo en descensos significativos del peso ovárico. Tanto en los monos como en los conejos, los resultados revertieron tras la suspensión del tratamiento. Es probable que la inhibición de la angiogénesis tras la administración de AVASTIN tenga un efecto adverso en la fertilidad femenina.

Teratogenicidad: AVASTIN es embriotóxico y teratógeno en el conejo. Los efectos observados consistían en disminución del peso corporal materno y fetal, incremento del número de resorciones fetales y aumento de la incidencia de alteraciones fetales específicas macroscópicas y esqueléticas. Con todas las dosis ensayadas de 10 a 100 mg/kg se observaron resultados fetales adversos.

Otros efectos:

• Desarrollo epifisiario: AVASTIN se asoció con displasia epifisiaria en estudios de hasta 26 semanas de duración en macacos de Java. La displasia epifisiaria se caracterizaba principalmente por engrosamiento del cartílago de la placa epifisiaria, formación de placa ósea subcondral e inhibición de la invasión vascular de la placa epifisiaria. Este efecto se produjo con dosis 0,8 veces la dosis terapéutica humana y niveles de exposición ligeramente inferiores a la exposición clínica esperada en el ser humano, de acuerdo con las concentraciones séricas promedio. Hay que destacar, sin embargo, que la displasia epifisiaria se produjo solamente en animales en crecimiento activo con placas epifisiarias abiertas. Dado que AVASTIN muy probablemente se administrará a pacientes adultos con placas epifisiarias cerradas, no es de temer que se produzca displasia epifisiaria en la población clínica.

• Cicatrización de heridas: Se estudiaron en el conejo los efectos de AVASTIN en la cicatrización circular. La reepitelización de la herida experimentó un retardo en los conejos tras cinco dosis de AVASTIN (de 2 a 50 mg/kg) a lo largo de un período de dos semanas. Se observó una tendencia hacia una relación dependiente de la dosis. La magnitud del efecto en la cicatrización fue similar al registrado tras la administración de corticosteroides. Una vez suspendido el tratamiento con 2 o 10 mg/kg de AVASTIN, las heridas se cerraron por completo. La dosis más baja, 2 mg/kg, era equivalente aproximadamente a la dosis clínica propuesta. También se estudió en el conejo un modelo de cicatrización lineal más sensible. Tres dosis de AVASTIN de entre 0,5 y 2 mg/kg redujeron en función de la dosis y significativamente la fuerza tensil de las heridas, lo que concordaba con una cicatrización retardada. La dosis baja de 0,5 mg/kg era 5 veces menor que la dosis clínica propuesta. Dados los efectos observados en la cicatrización en el conejo con dosis menores que la dosis clínica propuesta, deberá tenerse en cuenta la capacidad de AVASTIN para influir adversamente en la cicatrización en el ser humano. En el macaco de Java, los efectos del AVASTIN en la cicatrización de una incisión lineal variaban en alto grado y no era evidente una relación entre la dosis y la respuesta.

• Función renal: En macacos de Java normales tratados una o dos veces por semana por espacio de hasta 26 semanas, AVASTIN no tenía ningún efecto mensurable en la función renal, y tampoco se observó acumulación renal en el conejo tras la administración de dos dosis de hasta 100 mg/kg (aproximadamente 80 veces la dosis clínica propuesta). Estudios de toxicidad en el conejo con aplicación de modelos de disfunción renal pusieron de manifiesto que AVASTIN no agudizaba la lesión glomerular renal inducida por albúmina sérica bovina o el daño tubular renal inducido por cisplatino.

• Albúmina: En macacos de Java machos, AVASTIN administrado en dosis de 10 mg/kg dos veces por semana o de 50 mg/kg una vez por semana durante 26 semanas se asoció con una disminución estadísticamente significativa de la albúmina y del cociente albúmina/globulina y un aumento de la globulina. Estos efectos revertieron una vez terminada la exposición. Dado que los parámetros se mantuvieron dentro del intervalo de valores normal utilizado como referencia para estas variables, los cambios mencionados no se consideraron clínicamente significativos.

• Hipertensión arterial: En el macaco de Java, AVASTIN en dosis de hasta 50 mg/kg dos veces por semana no afectó a la tensión arterial.

• Hemostasis: En estudios preclínicos de toxicología de hasta 26 semanas de duración en el macaco de Java no se observaron cambios en los parámetros hematológicos o de la coagulación, incluidos el recuento plaquetario, el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina activada. Un modelo de hemostasis en el conejo, utilizado para estudiar el efecto del AVASTIN en la formación de trombos, no reveló diferencias en la velocidad de formación del coágulo u otros parámetros hematológicos en comparación con la administración de los excipientes de AVASTIN.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Cáncer colorrectal metastásico (CCRm).

AVASTIN en asociación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas está indicado como tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.

Cáncer de mama localmente recurrente o metastático (CMm) AVASTIN en asociación con paclitaxel está indicado como tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico.

Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) localmente avanzado, metastásico o recurrente

AVASTIN agregado a quimioterapia basada en el platino está indicado como tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso irresecable avanzado, metastásico o recurrente.

Carcinoma renal avanzado y/o metastásico (CRm) AVASTIN en asociación con interferón (IFN) alfa-2ª está indicado como tratamiento de primera línea del carcinoma renal avanzado y/o metastásico.

ADVERTENCIAS: Los siguientes eventos adversos observados con las quimioterapias que contenían AVASTIN, constituyen por su importancia advertencias del tratamiento; a saber:

Perforación intestinal y complicaciones en la curación de heridas (Ver modificaciones posológicas): Casos de perforación gastrointestinal y de complicaciones en la curación de las heridas se observó en el 2% de pacientes tratados con la combinación IFL-AVASTIN 5 mg/kg vs 0.3% de los tratados con la combinación IFL-placebo. El riesgo aumentó a un 4% en los grupos tratados con 10 mg/kg de AVASTIN.

Estas complicaciones se manifestaron con dolor abdominal, síntomas de constipación y vómitos y en algunos casos se complicaron con abscesos abdominales. También, una leve mayor incidencia de dehiscencia de heridas (1% vs. 0.5%) del grupo control, se observó durante los estudios. El tratamiento con AVASTIN debe discontinuarse a permanencia en pacientes con perforación gastrointestinal o con dehiscencia de heridas que requieran intervención médica. Cualquier cirugía electiva al paciente tratado con AVASTIN debe realizarse después de 20 días de suspendido el tratamiento.

Hemorragia (Ver modificaciones posológicas): La hemorragia más común observada con AVASTIN es la epistaxis; casos de hemorragia pulmonar y hemoptisis se observaron en pacientes con cáncer pulmonar de células grandes - indicación en la cual AVASTIN no está aprobado - la hemorragia puede ser muy severa e incluso fatal. Ella puede deberse a la necrosis o cavitación del tumor, pre-existente o desarrollada durante la terapia con AVASTIN.

No se ha evaluado el riesgo de hemorragia del SNC en pacientes con metástasis cerebrales. Infrecuentes aunque severas pueden ser hemorragias gastrointestinales, subaracnoídea y accidente vascular encefálico.

Debe discontinuarse a permanencia el tratamiento con AVASTIN en los pacientes con hemorragia severa que requieran intervención médica.

Hipertensión (Ver modificaciones posológicas): Una incidencia de hipertensión arterial o empeoramiento de ella, se observó en el 1,7% de los pacientes a través de todos los estudios de AVASTIN (n=1032); en 4 pacientes fueron encefalopatía hipertensiva. AVASTIN debe discontinuarse permanentemente en pacientes que experimenten crisis hipertensivas. Se recomienda suspensión temporal en pacientes con hipertensión severa que no sea controlada con el tratamiento médico.

Proteinuria (Ver modificaciones posológicas): AVASTIN puede aumentar la incidencia y cuantía de la proteinuria inducida por la quimioterapia. En los estudios clínicos se interrumpió el tratamiento al alcanzar proteinuria > de 2 g/24hrs y se reanudó al disminuir a < de 2 g/24 hrs. La aparición de síndrome nefrótico obliga a la discontinuación permanente del tratamiento. No se ha evaluado la seguridad de mantener la terapia AVASTIN en pacientes con proteinuria moderada o severa. Se debe monitorear la función renal en los pacientes con proteinuria.

Insuficiencia cardiaca (Ver modificaciones posológicas): Una mayor incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva se advirtió en pacientes en tratamiento con AVASTIN que habían sido previamente o concomitantemente tratados con antraciclinas. Las antraciclinas son antineoplásicos de conocida acción cardiotóxica. La seguridad de continuar o reasumir el tratamiento con AVASTIN en pacientes con disfunción cardiaca no ha sido estudiada.

Cabe hacer notar que los eventos adversos serios antes descritos con AVASTIN, no tienen aún una relación causal determinada con la terapia con bevacizumab. Se ha interpretado estos efectos como resultado del colapso vascular dentro del tumor, lo que lleva a la necrosis intratumoral y a la correspondiente hemorragia o aún perforación intestinal.

El análisis de eventos adversos muestra una relación dosis efecto, siendo la posología de 5 mg/kg. la que presenta la más baja incidencia. Aun más, con esta dosis no hubo casos de hemorragia digestiva, los casos de proteinuria e hipertensión fueron menores y fácilmente manejables.

PRECAUCIONES

AVASTIN no debe ser usado en pacientes con hipersensibilidad conocida a bevacizumab o a cualquiera de los componentes de su formulación.

Aunque muy infrecuentes pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad a la infusión I.V. de AVASTIN, con broncoconstricción, estridor y sibilancias pulmonares. Estas responden al tratamiento médico apropiado. La infusión de AVASTIN no debe interrumpirse en todos los pacientes que desarrollan una reacción severa si ellos cuentan con medicación adecuada.

• Cirugía: Comenzar tratamiento con AVASTIN un mes después de una cirugía mayor, habiendo constatado curación total de la herida operatoria. Frente a una cirugía electiva en un paciente en tratamiento con AVASTIN, este debe interrumpirse un mes antes de la intervención para evitar menoscabo en la curación de la herida operatoria.

• Enfermedad cardiovascular: no ha sido evaluada la seguridad de AVASTIN en pacientes cardiópatas. Debe monitorearse la presión arterial cada semana durante el tratamiento; monitoreo mas frecuente y tratamiento antihipertensivo en los pacientes que desarrollen hipertensión arterial. Pacientes que discontinúen AVASTIN debido a la severidad de su hipertensión deben continuar controlando la PA a intervalos regulares.

• Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas de uso medicamentoso, hay un potencial de inmunogenicidad con AVASTIN. Los tests hasta ahora diseñados para determinar desarrollo de anticuerpos contra AVASTIN, no han sido suficientemente sensibles para detectarlos.

• Test de laboratorio: Monitorear aparición o empeoramiento de proteinuria mediante cintas reactivas y cuantitativamente en orina de 24 horas.

• Interacciones medicamentosas: Hasta ahora no se han efectuado estudios clínicos en este aspecto.

• Carcinogénesis, Mutagénesis y disminución de la Fertilidad: No se dispone de información sobre el potencial carcinogenético de AVASTIN en humanos o animales.

• AVASTIN disminuye la fertilidad de monos hembras; reduce el peso del útero y ovarios, el número de ciclos menstruales y detiene el desarrollo folicular. Fenómenos que se revierten con la suspensión del tratamiento.

PRESENTACIÓN

Viales con 100 mg/4 ml 1.

Viales con 400 mg/16 ml 1.

ROCHE CHILE LTDA.

Av. Quilín 3750 - Macul Telf.: 441-3200 Fax: 221-0148 E-mail: yanina.escobar@roche.com
www.roche.cl

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes: Trehalosa dihidrato, fosfato sódico, polisorbato, agua para inyectables.

Conservación: AVASTIN no debe utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con EXP. en el envase.

Consérvese el vial en un refrigerador a 2-8 °C.

Manténganse el vial en el envase externo para protegerlo de la luz.

No se debe congelar ni agitar el vial.

AVASTIN no contiene ningún conservante antimicrobiano; por ello, es preciso manejar los viales con precaución para asegurar la esterilidad de la solución preparada. Está demostrada la estabilidad química y física tras la primera apertura durante 48 horas, entre 2 °C y 30°C, en solución de cloruro sódico al 0,9%. Desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, la duración y las condiciones de conservación del producto son de la responsabilidad del usuario. Habitualmente, no debería sobrepasar las 24 horas a 2-8°C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación: La infusión de AVASTIN no debe administrarse ni mezclarse con soluciones glucosadas (v. más abajo “Incompatibilidades”). AVASTIN no debe administrarse en inyección intravenosa rápida o embolada (bolo I.V.).

La preparación de AVASTIN debe realizarla asépticamente un profesional médico o paramédico. Extráigase la cantidad necesaria de bevacizumab y dilúyase con solución salina al 0,9% hasta el volumen de administración requerido. La concentración de la solución de bevacizumab final debe mantenerse entre 1,4 mg/ml y 16,5 mg/ml. Elimínese toda porción no utilizada del vial, ya que este producto no contiene conservantes. Los productos de uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración para descartar la presencia de partículas o cambios de color.

Incompatibilidades: No se ha descrito ninguna incompatibilidad entre AVASTIN y las bolsas de cloruro de polivinilo o poliolefina. Tras la dilución con solución glucosada (5%) se ha observado un perfil de degradación de AVASTIN dependiente de la concentración.

SOBREDOSIS: La dosis más alta ensayada en el ser humano (20 mg/kg de peso cada 2 semanas, por vía I.V.) se asoció con migraña intensa en varios pacientes.