ATROVENT SOLUCION
Solución para nebulización
(IPRATROPIO )
POSOLOGÍA: Las dosis dependerán de los requerimientos de cada individuo.
Los pacientes deben ser tratados bajo supervisión médica.
20 Gotas = aprox 1 ml, 1 gota = 0,0125 mg bromuro de ipratropio
Adultos y adolescentes (> 12 años): 0,4 - 2 ml. (8-40 gotas = 0,1-0,50 mg.) 3 - 4 veces al día [1,2]
Niños: 6 - 14 años 0,4 - 1 ml. (8-20 gotas = 0,1 - 0,25 mg.) 3 - 4 veces al día [3,4]
Menores de 6 años: 0,4 - 1 ml. (8-20 gotas = 0,1 - 0,25 mg.) 3 veces al día [16]
Bajo supervisión médica
La dosis recomendada debe ser diluida con suero fisiológico a un volumen final de 3 - 4 ml y deben ser nebulizadas por 6 - 7 minutos hasta que la solución se consuma por completo.
La dosis puede depender del modo de inhalación y de la calidad de la misma. La duración de la inhalación se puede controlar por vía de la dilución del volumen.
Dosis diarias superiores a 2 mg en adultos y adolescentes y de 1 mg en niños menores de 12 años deben administrarse bajo supervisión médica. No se recomienda exceder estas dosis.
Si el tratamiento no produce una mejoría significativa o si la condición empeora se recomienda consultar al médico para re-evaluar el plan de tratamiento. Frente a un deterioro agudo de la disnea, se debe consultar inmediatamente al médico.
ATROVENT Solución puede administrarse utilizando una amplia gama de nebulizadores disponibles comercialmente, o si se dispone de suministro de oxígeno lo mejor es administrar la solución con un flujo de 6 a 8 litros/minuto de oxígeno seco.
COMPOSICIÓN
Cada ml de SOLUCIÓN PARA NEBULIZAR (=20 gotas) contiene: Ipratropio bromuro 0,25 mg.
CONTRAINDICACIONES: Pacientes con hipersensibilidad conocida a derivados atropínicos o a los ingredientes inactivos del medicamento.
REACCIONES ADVERSAS [32-37,131,132]: Los efectos secundarios sistémicos no respiratorios reportados con mayor frecuencia en estudios clínicos son alteraciones de la motilidad gastrointestinal (constipación, diarrea y vómito), sequedad bucal y cefalea.
Se han reportado además los siguientes efectos secundarios: taquicardia, palpitaciones, taquicardia supraventricular y fibrilación atrial trastornos de la acomodación visual, náuseas y retención urinaria. Estos efectos han sido reversibles. El riesgo de retención urinaria y mareos puede estar aumentado en pacientes con obnstrucciones al flujo previas.
Se han reportado efectos secundarios oculares (ver precauciones)
Como ocurre con otros broncodilatadores ocasionalmente se han presentado irritación local, tos y broncoconstricción inducida.
Reacciones de tipo alérgico como rash cutáneo, prurito, angioedema de la lengua, labios y cara, urticaria (incluyendo la urticaria gigante), laringo-espasmos y reacciones anafilácticas han sido reportadas con test de provocación posterior positivo en algunos casos. Varios de los pacientes tenían historia de alergia a otras drogas o alimentos, incluyendo el poroto de soya (ver contraindicaciones).
FARMACOCINÉTICA: El efecto terapéutico de atrovent se produce por un efecto local sobre las vías aéreas [44,46]. Por lo tanto los tiempos de broncodilatación y de farmacocinética sistémicas no son paralelos.
Tras la inhalación, porciones de la dosis de entre 10-30%, dependiendo de la formulación y de la técnica de inhalación, se depositan en el pulmón [45-50]. La mayor parte de la dosis es deglutida pasando al tracto gastrointestinal.
Debido a la escasa absorción gastrointestinal del bromuro de ipratropio la biodisponibilidad de la porción deglutida de la dosis sólo es del 2% [51]. Esta fracción de la dosis no es importante para la concentración plasmática del principio activo.
La fracción de la dosis depositada en los pulmones alcanza rápidamente (en fracción de minutos) la circulación y presenta disponibilidad sistémica casi completa [51].
A partir de los datos de excreción renal (0-24 hrs) la biodisponibilidad sistémica (fracciones pulmonar y gastrointestinal) de la dosis inhalada de bromuro de ipratropio se estimó está en el rango de 7-28% [51,52,54]. Se asume que este es el rango válido para la inhalación a partir de la solución para nebulizar.
Los parámetros cinéticos que describen el depósito de bromuro de ipratropio fueron calculados desde las concentraciones plasmáticas tras la administración intravenosa.
Se observa una rápida disminución bifásica de las concentraciones plasmáticas. El volumen de distribución (vz) es 338 l (4,6 l/kg) [51]. La droga se une en forma mínima a las proteínas plasmáticas (menos de 20%) [55,56]. El ion ipratropio no atraviesa la barrera hematoencefálica siendo consistente con la estructura de amonio de la molécula [57].
Se ha determinado que el clearance total promedio de la droga es de 2,3 l/min [51]. La mayor porción de aproximadamente 60% de la dosis sistemáticamente disponible es eliminada por degradación metabólica, probablemente en el hígado. Los metabolitos más importantes en la orina se unen escasamente a los receptores muscarínicos y se consideran inefectivos [58].
Una porción de aproximadamente 40% de la dosis disponible sistémicamente se elimina vía renal y corresponde al clearance experimental de 0.9 L/min [51]. (Tras la administración oral, menos del 1% de la dosis es eliminada vía renal [51] lo que indica una insignificante absorción de bromuro de ipratropio desde el tracto gastrointestinal).
En estudios de balance de excreción tras la administración intravenosa de una dosis radioactiva, menos del 10% de la radioactividad relacionada a la droga (incluyendo droga madre y todos los metabolitos) es excretada vía biliar [53]. La excreción dominante de la radioactividad relacionada a droga es vía renal.
INDICACIONES: ATROVENT Solución está indicado como broncodilatador para el tratamiento de mantención de broncoespasmo asociado a epoc incluyendo bronquitis crónica y enfisema [1,2].
Se indica también asociado a un beta agonista para el tratamiento de epoc incluyendo bronquitis crónica y asma [3-15].
MECANISMO DE ACCIÓN: ATROVENT es un amonio cuaternario con propiedades anticolinérgicas (prasimpaticolíticas) que en estudios preclínicos inhibe los reflejos mediados por el vago, antagonizando la acción de la acetilcolina, inhibiendo el incremento intracelular del gmpc causado por la interacción de la acetilcolina con el receptor muscarínico ubicado en la musculatura lisa bronquial [38].
La broncodilatación que se obtiene con bromuro de ipratropio es inducido por una suficiente concentración de medicamento local en el músculo liso bronquial y no por concentraciones sistémicas de la droga.
Por vía nasal es capaz de disminuir la secreción de las glándulas de la mucosa nasal.
En estudios controlados de pacientes con epoc durante 90 días, se logran significativos incrementos de la función pulmonar al cabo de 15 minutos (fev1 y fef aumentan 15% o más), alcanzando un efecto máximo al cabo de 1-2 horas y persistiendo la broncodilatación en la mayoría de los pacientes, hasta por 6 horas [1,2]. La evidencia preclínica y clínica no sugieren efectos deletreos de atrovent sobre la secreción de mucus en la vía aérea ni sobre el aclaramiento mucociliar [39-42] o intercambio gaseoso [43].
El efecto broncodilatador de ATROVENT en el tratamiento del broncoespasmo agudo asociado a asma ha sido demostrado en estudios en adultos y niños mayores de 6 años. En la mayoría de estos estudios, atrovent fue administrado en combinación con un betamiméticos [3-15].
A pesar de la limitada información, atrovent ha demostrado tener efecto terapéutico en el tratamiento del broncoespasmo asociado a bronquiolitis viral y a displacía broncopulmonar en lactantes y niños chicos [16-20].
INTERACCIONES: Los beta-adrenérgicos y derivados de las xantinas pueden potenciar el efecto broncodilatador [27-30].
El riesgo de glaucoma de ángulo estrecho (ver precauciones) puede ser aumentado al administrar ipratropio combinado con betamiméticos [23,24].
Embarazo y lactancia: La seguridad de atrovent durante el embarazo no ha sido establecida. Los beneficios de usar atrovent durante un embarazo confirmado deben ser evaluado respecto de los posibles efectos sobre el feto. Los estudios preclínicos no han demostrado efectos embriotóxicos o teratogénicos tras la inhalación o aplicación intranasal a dosis considerablemente superiores a las recomendadas en humanos.
No se sabe si ATROVENT es excretado a la leche materna. A pesar de que los cationes cuaternarios son insolubles en lípidos pasan a la leche materna, es improbable que lleguen al bebé en cantidades importantes al ser administrado por inhalación. Sin embargo, dado a que muchas drogas son excretadas a la leche materna, se debe tener precaución al administrar durante este período.
PRECAUCIONES: ATROVENT Solución para inhalar contiene los preservantes cloruro de benzalconio que se sabe pueden producir bronconstricción en algunos pacientes. [21,22].
Se recomienda prudencia en pacientes con glaucoma e hiperplasia prostática u obstrucción vesical [23-25]. Pacientes con fibrosis quística pueden estar predispuestos a alteraciones de le motilidad gastrointestinal. [26].
Reacciones de hipersensibilidad inmediata pueden ocurrir tras la administración de atrovent de acuerdo a lo evidenciado por raros casos de urticaria, angioedema, rash, broncoespasmo, edema orofaríngeo y anafilaxis.
Ha habido reportes aislados de complicaciones oculares (midriasis, aumento de la presión intraocular, glauco9ma de ángulo estrecho, dolor ocular) cuando hubo contacto don la nebulización de ATROVENT solo o combinado a betaagonista con los ojos [23,24].
Signos de glaucoma de ángulo estrecho son visión borrosa, dolor y malestar ocular, halos visuales o imágenes coloridas en asociación de enrojecimiento de ojos consecuencia de congestión de la conjuntiva y córnea. De desarrollarse alguna combinación de estos síntomas, se recomienda iniciar tratamiento con gotas mióticas y se recomienda consultar al médico.
PRESENTACIÓN: Frasco-gotario con 20 ml, de solución para nebulizar al 0,025%
Una vez abierto el frasco, la solución permanece activa durante 6 meses.
BOEHRINGER INGELHEIM LTDA
General del Canto 421 P.6 - Providencia
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SOBREDOSIFICACIÓN: A excepción de los efectos colaterales ya descritos no se han detectado manifestaciones de sobredosificación por atrovent solución para inhalar. Se han administrado sobredosis de hasta 1,2 mg. Sin la aparición de efectos sistémicos anticolinérgicos serios. En caso que aparecieran señales de una seria toxicidad anticolinérgica, debe considerarse el uso de colinérgicos.
TOXICOLOGÍA: La toxicidad aguda ha sido estudiada durante 14 días en varios roedores y otras especies. [59-70].
Al ser administrado por inhalación, la dosis letal mínima fue de 199 mg/kg en cerdos enanos machos [62]. En ratas no hubo mortalidad hasta las dosis técnicamente más altas (ej. 0,05 mg/kg tras 4 horas de la administración de 160 puff de ATROVENT, 0,02mg/puff) [67,69,70].
La dosis letal 50 oral e intravenosa varió de 2050 mg/kg en el ratón (oral) [59] a 17,5 mg/kg en perros (i.v.) [66].
La relativamente baja toxicidad oral comparada a la más alta toxicidad endovenosa, refleja la escasa absorción intestinal.
Se han realizado estudios en animales con administraciones diarias en ratas, perros, conejos y monos rhesus [71-96].
En estudios de inhalación realizados de hasta 6 meses en ratas, perros y monos rhesus, el nivel de efectos adverso no observado (noael) fue de 0.38 mg/kg/día [89], 0,18 mg/kg/día [83] y 0,8mg/kg/día [93] respectivamente. A nivel histopatológico se observaron lesiones no relacionadas a la droga en el sistema broncopulmonar. En la rata, el noael a los 18 meses fue de 0,5 mg/kg/día [88].
Los estudios de toxicidad a dosis repetida inhaladas en ratas y perros durante hasta 3 meses con formulaciones nuevas (hfa 134ª propelente alternativo e inhaletas con lactosa) no revelaron información adicional al perfil toxicológico de atrovent [97-104].
La administración intranasal hasta 26 semanas no revelan efectos a dosis mayores de > 0,20 mg/kg/día en perros [105,106] y confirma estudios anteriores con la administración intranasal de hasta 13 semanas [107].
La solución acuosa de ATROVENT (0,05 mg/kg/en 4 horas) fue bien tolerada localmente al ser administrarla por inhalación en ratas (de una vez) [69]. En los estudios a dosis repetida, atrovent fue bien tolerado localmente.
No se demostraron reacciones de anafilaxis activa ni reacciones pasivas en piel en cerdos enanos [124].
La mutagenicidad in vitro sobre bacterias (test de ames) no indicó potencial mutagénico. Los resultados de estudios in vivo (test del micronúcleo, test letal dominante en ratones, ensayo citogénico en células de medula ósea de hamster chinos), no demostraron aumento en la tasa de aberración cromosomal [122,128].
No se observaron efectos tumorigénicos o carcinogénicos en estudios a largo plazo en ratones y ratas [129,130].
Estudios realizados para investigar la posible influencia de atrovent sobre la fertilidad, embriotoxicidad y sobre el desarrollo pre y postnatal han sido desarrollados en ratones, ratas y conejos [108,121].
Aún las dosis mas altas utilizadas (1000 mg/kg/día en la rata [112] y 125 mg/kg/día en el conejo [116]) que fueron maternotóxicas y en algunos casos embrio/fetotóxicos a dosis muy excesivas a las terapéuticas recomendadas, no indujeron malformaciones en las crías.
Las dosis mas altas técnicamente posibles para aerosol de dosis medida, 1,5 mg/kg/día en ratas y 1,8 mg/kg/día en conejos, no mostraron efectos adversos sobre la reproducción.