AMARYL M

Comprimidos

(GLIMEPIRIDA METFORMINA )

Biguanidas combinadas con sulfonilureas (A10J2)

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Para administración oral.

General: La terapia de combinación debe ser solo iniciada bajo estrecha supervisión médica.

Las bases para un tratamiento exitoso de la diabetes son una buena dieta, actividad física regular, así como también chequeos rutinarios de sangre y orina. Los comprimidos o la insulina no pueden compensar al paciente si el paciente no mantiene la dieta recomendada.

En principio, la dosis de AMARYL® M se regulan según el nivel de glicemia deseado. La dosis de glimepirida y metformina debe ser la mínima suficiente para lograr el control metabólico deseado.

La dosis es determinada por los resultados de las determinaciones de glucosa en sangre y orina, por lo que se recomienda su medición regular.

Errores, como por ejemplo olvidar tomar una dosis, nunca debe ser corregido tomando una dosis mayor.

Como la mejoría en el control de la diabetes está relacionada en sí misma con una mayor sensibilidad a la insulina, los requerimientos de glimepirida o metformina pueden disminuir a medida que continúa el tratamiento. Por lo tanto, para evitar hipoglicemias debe considerarse disminuir adecuadamente la dosis o interrumpir la terapia con AMARYL® M.

AMARYL® M debe ser administrado con el desayuno o con la primera comida principal del día y con la comida de la tarde.

La selección de la dosis de AMARYL® M debería estar basada en las dosis del paciente actuales de glimepirida y metformina.

Recomendación de dosis:

• En pacientes controlados inadecuadamente en terapia de metformina, la dosis inicial de AMARYL® M es 1/ 500 dos veces al día y no debe exceder la dosis diaria de metformina que se esta tomando (ver tabla).

• En pacientes controlados inadecuadamente con terapia de glimepirida, la dosis inicial de AMARYL® M es 1/ 500 dos veces al día y no debe exceder la dosis diaria de glimepirida que se esta tomado (ver tabla).

Tabla AMARYL® M dosis diaria total

En pacientes con dosis de metformina entre 1000 y 2000 mg/día o en pacientes con dosis de glimepirida de 3 a 6 mg, la dosis de AMARYL® M requiere individualización de la terapia.

El rango de dosis habitual es de 1 a 4 mg diarios de glimepirida con máximo de 8 mg al día. Dosis diarias de más de 6 mg, son efectivas solamente en un pequeño número de pacientes.

El rango de dosis habitual es de 1000 a 2000 mg diarios de metformina con máximo de 3000 mg día.

Dosis diarias de más de 2550 mg, son efectivas solamente en un muy pequeño número de pacientes.

En pacientes previamente tratados con una terapia de combinación de glimepirida y metformina, si se cambia a AMARYL® M, la dosis inicial no debe exceder la dosis diaria de glimepirida y metformina que se esta tomando.

En orden a establecer la dosis de mantención, los ajustes disminuyendo o incrementando la dosis son hechos cada 15 días y estarán basados en los resultados de las pruebas de laboratorio y tolerancia. Una vez que se obtiene el control metabólico, la eficiencia debe ser evaluada con la dosis de hemoglobina glicosilada (Hb A1c) cada 3 meses.

COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de AMARYL® M 1/500 mg contiene:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de AMARYL® M 2/1000 mg contiene:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de AMARYL® M 4/1000 mg contiene:

Excipientes: Celulosa microcristalina, polividona, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, hipromelosa, polietilenglicol, agua purificada, cs.

CONTRAINDICACIONES

AMARYL® M esta contraindicado en pacientes con las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad a la glimepirida, otras sulfonilureas o sulfonamidas, clorhidrato de metformina, o a cualquiera de los excipientes.

• Diabetes insulino-dependiente.

• Cetoacidosis diabética o pre-coma diabético.

• Enfermedad aguda o crónica la cual puede causar hipoxia en los tejidos tales como:

– Falla cardiaca o respiratoria.

– Infarto al miocardio reciente.

– Shock.

• Intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

• Condiciones agudas con potencial de alterar la función renal tales como:

– Deshidratación.

– Infección severa.

– Shock.

– Administración intravascular de medios de contraste yodados.

• Embarazo y lactancia.

No hay experiencia respecto del uso de AMARYL® M en pacientes con deterioro severo de la función hepática o en diálisis. En pacientes con deterioro severo de la función renal o hepática, se indica la sustitución por insulina, especialmente para alcanzar control metabólico óptimo.

REACCIONES ADVERSAS

Glimepirida: Los siguientes efectos no deseados están basados en experiencia con glimepirida y otras sulfonilureas.

• Desórdenes del sistema sanguíneo y linfático: Trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, eritrocitopenia, anemia hemolítica y pancitopenia, las cuales son en general reversibles una vez discontinuado el medicamento.

• Desórdenes del sistema inmune: Vasculitis leucocito clástica, reacciones de hipersensibilidad leves pueden desarrollarse en reacciones graves con disnea, caída de la presión sanguínea y algunas veces shock.

• Las reacciones alérgicas cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas o sustancias relacionadas son posibles.

• Desordenes en el metabolismo y la nutrición:

• Hipoglicemia: Como consecuencia de la acción hipoglicemiante de AMARYL® M puede presentarse y podría ser de duración prolongada (según lo que se conoce de otras sulfonilureas).

• Estas reacciones de hipoglicemia ocurren en su mayoría inmediatamente, pueden ser graves y no son siempre fáciles de corregir. El acontecimiento de tales reacciones depende, así como con otras terapias hipoglicémicas, de factores individuales tales como hábitos de la dieta y dosis.

• Desordenes oculares: Alteraciones visuales, transitorias, pueden ocurrir especialmente en el inicio del tratamiento, debido a cambios en los niveles de glucosa sanguíneos.

• Desordenes gastrointestinales: Ocasionalmente, nauseas, vómitos, diarrea, sensación de presión o llenura en el epigastrio, distensión abdominal, malestar abdominal y dolor abdominal, pueden ocurrir.

• Desordenes hepato-biliares: Enzimas hepáticas aumentadas. Función hepática anormal (ej.: con colestasis e ictericia), hepatitis y falla hepática.

• Desordenes en la piel y en tejidos subcutáneos: Pueden ocurrir reacciones alérgicas o pseudoalérgicas en piel, por ejemplo en forma de prurito, rash, urticaria, vasculitis alérgica y fotosensibilidad.

• Otras: Disminución del sodio en la sangre.

Metformina: Los siguientes efectos indeseables se basan en experiencia con clorhidrato de metformina:

• Desórdenes gastrointestinales: Síntomas gastrointestinales como nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito ocurren frecuentemente durante el inicio de la terapia y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos.

• Desordenes del metabolismo y nutrición: Lacto acidosis láctica.

• El tratamiento a largo plazo con metformina ha sido asociado con una disminución de la absorción de la vitamina B12, la cual puede raramente resultar en una deficiencia significativamente clínica de vitamina B12 (ej.: anemia megaloblástica).

• Desordenes del sistema nervioso.

• Sabor metálico.

• Desordenes hepatobiliares.

• Desordenes de la función del hígado y hepatitis.

• Desordenes de piel y subcutáneos.

• Urticaria, eritema y prurito.

• Si se presentan las reacciones adversas mencionadas u otras reacciones o cambios inesperados, los pacientes deben dar aviso a su médico.

EMBARAZO

No ingerir AMARYL® M durante el embarazo, ya que hay riesgo de daño para el feto. La paciente debe cambiar a insulina durante la gestación.

Las pacientes que estén planeando quedar embarazadas deben informárselo a su médico. En estas pacientes se recomienda pasar a insulina.

LACTANCIA: Las mujeres que amamantan no deben ingerir AMARYL® M (previniendo la posible excreción de la droga con la leche materna). Si es necesario, la paciente debe cambiar a insulina, o dejar de amamantar.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética:

• Glimepirida

– Absorción: Después de la administración oral, la biodisponibilidad de glimepirida es completa. La ingesta de alimentos no tiene influencia relevante en la absorción, sólo la tasa de absorción es levemente disminuida.

– Las concentraciones séricas máximas (Cmax) son alcanzadas en aprox. 2,5 horas después de la ingesta oral (una media de 0.3 Ig/ml durante dosis múltiples de 4 mg diarios) y hay una relación lineal entre la dosis y ambos Cmax y AUC (área bajo la curva de tiempo/concentración).

– Distribución: Glimepirida tiene un volumen de distribución muy bajo (aprox. 8,8 litros) lo cual es mas o menos igual al espacio de distribución de la albúmina, tiene una alta unión a proteínas (>99%), y un bajo clearance (aprox. 48 ml/min).

– En animales, glimepirida es excretada por la leche. Glimepirida traspasa la placenta. El paso a través de la barrera hematoencefálica es bajo.

– Biotransformación y eliminación: La vida media sérica dominante, la cual es relevante para las concentraciones séricas bajo condiciones de dosis múltiple, es alrededor de 5 a 8 horas. Después de altas dosis, se notaron vidas medias levemente mas largas.

– Después de una dosis única de glimepirida radiomarcada, el 58% de la radioactividad fue recuperada en la orina, y un 35% en las heces. No se detectó ninguna sustancia alterada en la orina. Dos metabolitos que resultan mas probablemente del metabolismo hepático (la principal enzima es CYP2C9) – fueron identificados en orina y heces: el derivado hidroxi y el derivado carboxi. Después de la administración oral de glimepirida, la vida media de eliminación de estos metabolitos es de 3 a 6 y de 5 a 6 horas respectivamente.

– La comparación de dosis única y dosis múltiple una vez al día, reveló que no hay diferencias significativas en la farmacocinética, y que la variabilidad intraindividual fue muy baja. No hubo acumulación relevante.

– La farmacocinética fue similar en hombres y mujeres, así como también en pacientes jóvenes y ancianos (sobre 65 años). En pacientes con bajo clearance de creatinina, hubo una tendencia a incrementar el clearance de creatinina y para las concentraciones séricas promedio a decrecer, lo que resulta más probablemente de una eliminación más rápida debido a una unión a proteínas mas baja. La eliminación renal de los dos metabolitos fue alterada. En general no se asumen riesgos adicionales de acumulación en tales pacientes.

– La farmacocinética en cinco pacientes no diabéticos después de ser operados del ducto biliar fue similar a aquella en personas sanas.

• Metformina

– Absorción: Después de una dosis oral de metformina, la tmax es alcanzada en 2,5 h. La biodisponibilidad total de un comprimido de 500 mg de metformina es aproximadamente 50-60% en sujetos sanos. Después de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces es de un 20-30%.

– Después de la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se asume que la farmacocinética de la absorción de metformina es no lineal. A dosis y horarios de dosificación normales de metformina, las concentraciones plasmáticas de estado estacionario se alcanzan dentro de 24-48 hrs. y son generalmente menores a 1 Ig/ml.

– En pruebas clínicas controladas, los niveles plasmáticos máximos de metformina (Cmax) no excedieron los 4 Ig/ml, aún a dosis máximas.

– Los alimentos disminuyen la extensión y retrasan levemente la absorción de metformina. En la administración seguida de una dosis de 850 mg, se observó un peak de concentración plasmático de un 40% mas bajo, una disminución de un 25% en la AUC y una prolongación de 35 min. de tiempo en alcanzar el peak de concentración plasmático. La relevancia clínica de esta disminución es desconocida.

– Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos. El peak sanguíneo es menor al peak plasmático y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los eritrocitos representan mas probablemente un compartimiento de distribución secundario. El Vd medio varía entre 63 – 276 L.

– Biotransformación y eliminación: La metformina es excretada en forma inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

– El clearance renal de metformina es > 400ml/min, lo cual indica que metformina es eliminada a través de filtración glomerular y secreción tubular. Seguido de una dosis oral, la vida media terminal aparente es de aproximadamente 6,5 h. Cuando la función renal es deficiente, el clearance renal es disminuido en proporción al de creatinina y de esta manera la vida media de eliminación se extiende, llevando a niveles aumentados de metformina en el plasma.

FARMACODINAMIA

Glimepirida: La glimepirida es una sustancia hipoglicemiante oralmente activa perteneciente al grupo de las sulfonilureas. Puede ser usada en diabetes no- insulino dependiente.

Glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina en las células beta del páncreas.

Tal como en otras sulfonilureas este efecto se basa en un aumento de la sensibilidad de las células pancreáticas beta al estímulo fisiológico de la glucosa. Además, glimepirida parece tener marcados efectos extra-pancreáticos lo cual también se ha postulado para otras sulfonilureas.

Liberación de insulina: Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales ATP sensibles al potasio en la membrana celular de las células beta. El cierre de los canales de potasio induce la despolarización de las células beta y resulta, a través de la apertura de los canales de calcio, en un aumento de la afluencia de calcio a la célula.

Esto lleva a la liberación de insulina mediante exocitosis.

Glimepirida se une con una alta tasa de intercambio a una proteína de membrana de la célula beta la cual se encuentra asociada con los canales ATP sensibles al potasio, pero es diferente al sitio de unión normal de las sulfonilureas.

Actividad extra-pancreática: Los efectos extra-pancreáticos son por ejemplo un aumento de la sensibilidad a insulina del tejido periférico y un descenso del consumo de insulina por el hígado.

La absorción de glucosa desde la sangre a los músculos periféricos y tejidos adiposos ocurre vía proteínas transportadoras especiales, localizadas en las membranas celulares. El transporte de glucosa a estos tejidos es la tasa de paso limitante en el uso de glucosa. Glimepirida aumenta muy rápido el número de moléculas transportadoras de glucosa activa en las membranas plasmáticas de las células del músculo y de las células adiposas, lo que resulta en la estimulación de la absorción de glucosa. Glimepirida aumenta la actividad de la fosfolipasa C específica glicosil-fosfatidilinositol la cual puede ser correlacionada con la lipogénesis inducida por la droga y la glicogénesis en células adiposas y musculares aisladas. glimepirida inhibe la producción de glucosa en el hígado mediante el aumento de la concentración intracelular de fructosa-2,6-bifosfato, la cual inhibe la gluconeogénesis.

Metformina: Metformina es una biguanida con efectos anti hiperglicemiantes, bajando la glucosa plasmática basal y la postprandial. No estimula la secreción de insulina y por lo tanto no produce hipoglicemia.

Metformina puede actuar a través de tres mecanismos:

• Reduciendo la producción de glucosa hepática por medio de la inhibición de la gluconeogénesis y la glicogenolisis.

• En el músculo, aumentando modestamente la sensibilidad de insulina, mejorando la absorción periférica de glucosa y su utilización.

• Retrasando la absorción intestinal de glucosa.

Metformina estimula la síntesis intracelular de glicógeno actuando en la glicógeno-sintetasa.

Metformina aumenta la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de membrana de glucosa (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, independientemente de su acción en la glicemia, metformina tiene efectos favorables en el metabolismo de los lípidos. Esto ha sido demostrado a dosis terapéuticas, en estudios clínicos controlados de mediano a largo plazo: metformina reduce el colesterol total, LDLC y los niveles de triglicéridos.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD NO CLÍNICA

Glimepirida: Los efectos preclínicos observados ocurrieron a exposiciones lo suficientemente en exceso de la exposición humana máxima como para indicar pequeña relevancia en el uso clínico, o que fueron debidas a la acción farmacodinámica (hipoglicemia) del compuesto. Este hallazgo esta basado en estudios de farmacología de seguridad convencional, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, carcinogenicidad, y toxicidad reproductiva. En el último (cubriendo embriotoxicidad, teratogenicidad y toxicidad del desarrollo), los efectos adversos observados fueron considerados secundarios a los efectos hipoglicemicos inducidos por el compuesto en las hembras y en los descendientes.

Metformina: Información no clínica para metformina revela que no hay un peligro especial para humanos basado en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad en la reproducción.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

AMARYL® M esta indicado para ser usado en combinación de la dieta y el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus no insulino dependiente ( tipo 2).

En caso que la monoterapia con glimepirida o metformina no dé lugar aun control adecuado de la glicemia.

Para sustitución de la terapia combinada con glimepirida y metformina.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Si AMARYL® M es ingerido simultáneamente con ciertos medicamentos, pueden ocurrir tanto aumentos como disminuciones no deseadas de la acción hipoglicemiante de AMARYL® M. Por esta razón, otros medicamentos deben ser solamente tomados con el conocimiento (o la prescripción) del médico.

Glimepirida es metabolizada por citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Su metabolismo es conocido por ser influenciado por la administración concomitante de inductores de la CYP2C9 (ej: rifampicina) o inhibidores (ej: fluconazol).

Resultados de un estudio in vivo de la interacción informado en la literatura demuestra que la AUC de glimepirida es aumentada en duplicado por fluconazol, uno de los inhibidores mas potentes de la CYP2C9.

Basado en la experiencia con glimepirida y con otras sulfonilureas las siguientes interacciones han de ser mencionadas.

Potenciación del efecto de descenso del azúcar en la sangre y de esta manera, en algunas instancias puede producirse hipoglicemia cuando se toma uno de los siguientes medicamentos, ejemplo:

Fenilbutazona y oxifenbutazona, insulina y productos antidiabéticos orales, ciertas sulfonamidas de acción prolongada, metformina, tetraciclinas, salicilatos y acido –p-amino-salicilico , inhibidores de la MAO, esteroides anabólicos y hormonas masculinas, antibioticos quinolonas, cloranfenicol, probenecid, anticoagulantes cumarínicos, miconazol, pentoxifilina (en altas dosis parenteral), fibratos, tritoqualina, inhibidores de la ECA, fluconazol, fluoxetina, alopurinol, simpatolíticos, ciclofosfamida, ifosfamida, disopiramida.

Debilitamiento del efecto de descenso del azúcar en la sangre y, así pueden producirse niveles elevados de glucosa en la sangre, cuando se toma uno de los siguientes medicamentos, ejemplo: Estrógenos y progestágenos, saluréticos, diuréticos tiazídicos, agentes estimulantes de la tiroides, glucocorticoides, derivados fenotiazidicos, clorpromazina, adrenalina y simpaticomiméticos, acido nicotínico (altas dosis) y derivados de acido nicotínico, laxantes (de uso prolongado), fenitoína, diazoxido, glucagon, barbitúricos y rifampicina, acetazolamida.

Los antagonistas H2, beta bloqueadores, clonidina y reserpina pueden llevar o a la potenciación o al debilitamiento del efecto de descenso de glucosa en la sangre.

Bajo la influencia de medicamentos simpaticomiméticos tales como betabloqueadores, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de contra regulación adrenérgica a hipoglicemia pueden estar reducidos o ausentes.

La ingesta aguda y/o crónica de alcohol puede potenciar o debilitar la acción hipoglicemica de glimepirida de manera impredecible.

Hay un riesgo incrementado de acidosis láctica en la intoxicación aguda con alcohol. Particularmente en caso de ayuno, malnutrición o de insuficiencia hepática. Evitar el consumo de alcohol y medicamentos que contengan alcohol.

Glimepirida puede potenciar o debilitar los efectos de los derivados cumarínicos.

Los efectos de anticoagulantes y fibrinolíticos son potenciados por metformina.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES DE USO

AMARYL® M debe ser ingerido un poco antes o durante las comidas.

Hipoglicemia: Cuando las comidas son ingeridas a horarios irregulares u omitidas en conjunto, el tratamiento con AMARYL® M puede llevar a hipoglicemia.

Los posibles síntomas de hipoglicemia incluyen: dolor de cabeza, apetito voraz, nauseas, vómitos, lasitud, somnolencia, sueño desordenado, inquietud, agresividad, concentración alterada, disminución del estado de alerta y tiempo de reacción, depresión, confusión, desordenes en el habla y la visión, afasia, temblor, paresis, alteraciones sensoriales, mareos, impotencia, perdida del control de si mismo, delirio, convulsiones cerebrales, somnolencia y perdida de la conciencia hasta e incluyendo coma, respiración superficial y bradicardia.

Además, pueden presentarse signos de contra-regulación adrenérgica tales como sudoración, piel fría y húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina pectoris y arritmia cardiaca.

El cuadro clínico de un ataque severo de hipoglicemia puede parecerse a una apoplejía. Los síntomas pueden ser casi siempre rápidamente controlados por medio de la ingesta inmediata de carbohidratos (azúcar). Los endulzantes artificiales no tienen efecto.

En otras sulfonilureas es sabido que, a pesar de las contra medidas exitosas iniciales, la hipoglicemia puede repetirse.

La hipoglicemia severa o prolongada, solo controlada temporalmente por las cantidades usuales de azúcar, requiere de tratamiento medico inmediato y ocasionalmente de hospitalización.

Los factores que favorecen la hipoglicemia incluyen:

• Falta de voluntad o (mas comúnmente en pacientes mayores) incapacidad de cooperar.

• Desnutrición, horarios irregulares de comidas o saltar comidas o ayunar.

• Alteraciones de la dieta.

• Desequilibrio entre el esfuerzo físico y la ingesta de carbohidratos.

• Consumo de alcohol, especialmente en combinación a omisión de comidas.

• Función renal deficiente.

• Deterioro severo de la función hepática

• Sobredosis de AMARYL® M

• Ciertos desórdenes no compensados del sistema endocrino que afectan el metabolismo de los carbohidratos o la contraregulación de la hipoglicemia (como por ejemplo en ciertos desordenes de la función tiroidea y en la pituitaria anterior o insuficiencia corticoadrenal),

• Administración concomitante con algunos medicamentos.

• Tratamiento con AMARYL® M en ausencia de indicaciones

Podría ser necesario ajustar la dosis de AMARYL® M o el tratamiento íntegro, si están presentes estos factores de riesgo de hipoglicemia.

Esto también se aplica cada vez que se presente alguna enfermedad o que cambie el estilo de vida del paciente.

El tratamiento con AMARYL® M requiere de monitoreo regular de los niveles de glucosa en la sangre y orina. Además se recomienda la determinación de la proporción de la hemoglobina glicosilada.

Se requiere monitoreo hepático y hematológico regulares (especialmente de leucocitos y trombocitos) durante el tratamiento con AMARYL® M.

En situaciones de estrés (ej: accidentes, operaciones agudas, infecciones con fiebre, etc.) podría deteriorarse la regulación de la glicemia y podría ser necesario un cambio temporal a insulina para mantener un buen control metabólico.

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero seria, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina. Casos reportados de acidosis láctica en pacientes con metformina han ocurrido primariamente en pacientes diabéticos con falla renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debería ser reducida también por medio de la evaluación de otros factores de riesgo asociados, tales como diabetes deficientemente controlada, cetosis, ayuno prolongado, excesiva ingesta de alcohol, insuficiencia hepática, y cualquier condición asociada a hipoxia.

La aparición de acidosis láctica suele ser sutil, y estar acompañada únicamente de síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria, somnolencia y molestias abdominales inespecíficas. Puede haber hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con una acidosis más marcada. El paciente y el médico deben estar atentos ante la posible importancia de dichos síntomas y se debe instruir al paciente para que dé aviso al médico de inmediato en caso de que se presenten. La medición de los niveles séricos de electrolitos, cetinas, glicemia, pH sanguíneo, niveles de lactato, y los niveles de metformina en sangre puede ser de utilidad. Una vez que el paciente se ha estabilizado con cualquier nivel de dosis de este fármaco es poco probable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio de la terapia con metformina, estén relacionados con el fármaco. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica o a otra enfermedad seria .Los niveles de lactato en ayunas en el plasma venoso por encima del límite superior normal de 5 mmol/L en pacientes que toman este fármaco no necesariamente implican la inminencia de acidosis láctica y se pueden explicar por otros mecanismos, como una diabetes mal controlada o la obesidad, actividad física vigorosa o problemas técnicos con el manejo de la muestra.

Se deberá sospechar la presencia de acidosis láctica en cualquier paciente diabético que presenta acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica constituye una urgencia médica que tiene que ser tratada en el hospital. Cuando un paciente presenta acidosis láctica y está tomando este fármaco, se deberá suspender el medicamento de inmediato e instaurar con toda prontitud las medidas generales de soporte. Dado que el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda comenzar pronto la hemodiálisis a fin de corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Este manejo suele dar lugar a la rápida reversión de los síntomas y la recuperación del paciente.

Cirugía: Debido que AMARYL® M contiene clorhidrato de metformina, el tratamiento debe discontinuarse 48 horas antes de la cirugía electiva con anestesia general y no debe ser reanudado antes de 48 horas después del procedimiento, cuando el paciente ha recuperado la vía de administración oral y se ha verificado que la función renal es normal.

Administración de agentes de contraste yodados: La administración intravascular de medios de contraste en estudio radiológicos puede llevar a falla renal.

Por lo tanto, debido a la sustancia activa metformina, AMARYL® M debe ser discontinuado previo a, o al momento del examen y no restituirse hasta 48 horas después, y solo después de que la función renal haya sido reevaluada y hallada normal.

Todos los pacientes deben continuar su dieta con distribuciones regulares de la ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta restringida en energía.

Las pruebas de laboratorio normales para el monitoreo de la diabetes se deben realizar regularmente.

CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHICULOS U EFECTUAR TRABAJOS PELIGROSOS: La capacidad de reacción y alerta podrían estar deterioradas debido a hipo- o hiperglicemia, en especial al comienzo del tratamiento, cuando este se modifica o cuando AMARYL® M no se toma regularmente.

Esto podría, por ejemplo, afectar la capacidad de conducir vehículos o de operar maquinarias.

PRESENTACIÓN

AMARYL® M 1/500 mg: Estuche con comprimidos recubiertos.

AMARYL® M 2/1000 mg: Estuche con comprimidos recubiertos.

AMARYL® M 4/1000 mg: Estuche con comprimidos recubiertos.

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SOBREDOSIS

Tratamiento: Tan pronto como se descubre la sobre dosificación con AMARYL® M debe notificarse al médico sin demora.

El paciente debe recibir inmediatamente azúcar, si es posible como glucosa, a menos que un médico haya ya tomado la responsabilidad de tratar la sobre dosificación.

Un control cuidadoso es esencial hasta que el médico esté seguro de que el paciente está fuera de peligro.

Debe recordarse que la hipoglicemia puede recurrir después de la recuperación inicial. El nivel de glucosa en sangre del paciente se debe monitorear cuidadosamente durante 24 horas como mínimo.

Glimepirida: Después de la ingestión de una sobredosis puede producirse hipoglicemia, que dura de 12 a 72 horas, y puede repetirse después de una recuperación inicial. Los síntomas pueden no presentarse por hasta 24 horas después de la ingestión. Se recomienda una observación en general del paciente en el hospital.

Pueden producirse nauseas, vómitos y dolor epigástrico. La hipoglicemia puede estar en general acompañada por síntomas neurológicos como inquietud, temblor, alteraciones visuales, problemas de coordinación, somnolencia, coma y convulsiones.

El tratamiento primario consiste en prevenir la absorción induciendo el vómito y luego bebiendo agua o limonada con carbón activado (adsorbente) y sulfato de sodio (laxante). Si han sido ingeridas grandes cantidades, se indica un lavado gástrico, seguido de carbón activado y sulfato de sodio.

En caso de sobredosis (severa) se indica la hospitalización en la sala de cuidados intensivos. Comenzar la administración de glucosa cuanto antes, si es necesario a través de la inyección de bolus intravenoso de 50 ml de una solución al 50%, seguida de una infusión de una solución al 10% con monitoreo estricto de los niveles de glucosa en la sangre.

Otros tratamientos debiesen ser sintomáticos: Alternativamente, en adultos puede considerarse la administración de glucagón (por ej. en dosis de 0,5 a 1 mg, intravenoso, subcutáneo o intramuscular).

Metformina: La sobredosis de metformina (o riesgo de coexistencia de acidosis láctica) puede llevar a acidosis láctica la cual es una emergencia médica y debe ser tratada en un hospital. El método más efectivo para retirar el lactato y la metformina es la hemodiálisis.