AERIUS-D

Comprimidos de acción prolongada

(DESLORATADINA PSEUDOEFEDRINA )

Antihistamínicos sistémicos (R6A)

INFORMACIÓN PARA SOBREDOSIS: En caso de sobredosis, se deben considerar las medidas estándares para extraer la sustancia activa que no se haya absorbido. Se recomienda recurrir a tratamiento sintomático y coadyuvante. La desloratadina y la 3-hidroxidesloratadina no son eliminadas por hemodiálisis.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Adultos y adolescentes (> 12 años de edad): Un comprimido dos veces al día, tomados oralmente. Los comprimidos pueden tomarse independientemente de las horas de comida. Cuidado: No masticar, quebrar o triturar el comprimido. Tragar entero.

Poblaciones especiales

Daño hepático: No se recomienda el uso de AERIUS D Comprimidos de liberación prolongada en pacientes con deterioro renal.

Uso pediátrico: AERIUS D Comprimidos de liberación prolongada no son formas apropiadas de dosis en pacientes pediátricos y no son recomendados en pacientes bajo 12 años de la edad debido a una falta de datos en la seguridad y la eficacia.

Uso geriátrico: Pacientes de edad avanzada son más susceptibles de tener reacciones adversas a aminas simpáticometicas. La selección de la dosis para pacientes de edad avanzada debe estar cautelosa, reflejando la mayor frecuencia de la función disminuida, hepática, renal o cardiaca, y de la enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica en esta población.

ALMACENAMIENTO: Almacenar a 25 º C, excursiones permitidas entre 15 y 30 ºC. Sensible al calor. Evite exposición sobre 30 ºC. Proteger de la humedad excesiva.

MERCK SHARP & DOHME I.A. CORP.

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CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a las sustancias activas, a cualquiera de los excipientes o a la loratadina. Como AERIUS D contiene pseudoefedrina, también esta contraindicada en pacientes tratados con inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) o dentro de los14 días de haberse suspendido dicho tratamiento, así como en pacientes con: - Glaucoma de ángulo estrecho, - Retención urinaria - Enfermedad cardiovascular, como hipertensión severa y enfermedad grave de la arteria coronaria, y en aquellos pacientes que presentan hipersensibilidad a sus componentes, a agentes adrenérgicos, o a otros fármacos de estructura química similar.

DESCRIPCIÓN: AERIUS D Comprimidos ovalados, bicapa azul y blanco. Cada comprimido contiene: 2,5 mg de desloratadina en la capa azul de liberación inmediata y 120 mg de sulfato de pseudoefedrina en la capa blanca de liberación prolongada, que se libera lentamente permitiendo la administración oral dos veces al día. Ingredientes inactivos: Hipromelosa, celulosa microcristalina, povidona, magnesio estearato, dióxido de silicio, almidón de maíz, edetato disódico, ácido cítrico, ácido esteárico, laca alumínica índigo carmín (E132).

EFECTOS ADVERSOS

Experiencia ensayos clínicos: La seguridad de AERIUS D Comprimidos de liberación prolongada se Estudió en 414 pacientes que recibieron AERIUS D dos veces al día por 2 semanas. La mayoría de los efectos adversos que ocurrieron con el tratamiento de AERIUS D fueron similares en tipo y en frecuencia a los observados en pacientes tratados con pseudoefedrina sola. Los eventos adversos relacionados al tratamiento comunicado por > 2% de los pacientes, se presentan en la tabla 2

Tabla 2. Incidencia de efectos indeseables relacionados al Tratamiento informados por el > 2% de los sujetos de cualquier grupo terapéutico, ordenados por sistema corporal/clase de órgano. Datos prorrateados de estudios POO355/362 (todos los sujetos distribuidos al azar)

Experiencia luego de la comercialización: Durante la comercialización de desloratadina se han informado los siguientes efectos adversos espontáneos: reacciones de hipersensibilidad (entre ellas anafilaxis y erupción cutánea), taquicardia, palpitaciones, hiperactividad psicomotora, convulsiones y ocasionalmente han sido comunicadas enzimas hepáticas elevadas (incluyendo bilirrubina y hepatitis). Interferencia con pruebas de laboratorio. El uso de pseudoefedrina puede producir resultados falsos positivos en pruebas para metanfetaminas.

USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA Embarazo: No se han llevado a cabo estudios sobre la reproducción con la combinación de desloratadina y pseudoefedrina. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. En estudios realizados con deloratadina en animales no se observaron efectos teratógenos. Sin embargo, debido a que los estudios de la reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta humana, la desloratadina no debe usarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario. Lactancia: La desloratadina y la pseudoefedrina se excretan en la leche humana, por lo tanto una decisión debe tomarse si discontinuar la lactancia o discontinuar AERIUS D Comprimidos, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Debe tenerse precaución cuando AERIUS D comprimidos son administrados a una mujer nodriza.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Grupo Farmacoterapéutico AERIUS D Comprimidos recubiertos de liberación prolongada contiene un antihistamínico (antagonista H1) y un simpaticomimetico.

Mecanismo de acción: Desloratadina es un antagonista tricíclico de la histamina de acción prolongada, con actividad antagonista selectiva sobre el receptor H1 de histamina. Los datos de unión al receptor indican que a una concentración de 2-3 ng/mL (7 nanomolar), desloratadina muestra interacción significativa con el receptor H1 humano de histamina. Desloratadina tiene una potencia antihistamínica aproximadamente 3,5 – 20 veces mayor que loratadina in vitro y 2,5 – 4 veces mayor que loratadina en animales. Desloratadina inhibió la liberación de histamina en mastocitos humanos in vitro. Resultados de un estudio de distribución en tejidos radiomarcados en ratas y un estudio de unión al receptor H1 con radioligandos en cobayos mostraron que desloratadina no cruzó fácilmente la barrera hematoencefálica. El sulfato de pseudoefedrina es una amina simpaticomimética con actividad oral y ejerce una acción descongestionante sobre la mucosa nasal. El sulfato de pseudoefedrina es reconocido como un agente efectivo para el alivio de la congestión nasal debido a rinitis alérgica. La pseudoefedrina produce efectos periféricos similares a los de la efedrina y efectos centrales similares a las anfetaminas, pero menos intensos. Tiene además probables efectos colaterales excitatorios.

Efectos Farmacodinámicos (por ejemplo, subsecciones: Datos de resistencia, sin vitro).

Roncha y eritema: Estudios de ronchas cutáneas por histamina en humanos con posterioridad a dosis únicas y repetidas de desloratadina 5 mg muestran que el fármaco presenta un efecto antihistamínico después de 1 hora; esta actividad puede persistir hasta por 24 horas. No hubo evidencia de taquifilaxia en ronchas cutáneas inducidas por histamina dentro del grupo con desloratadina 5 mg durante el período de tratamiento de 28 días. Efectos sobre el QTc: En ensayos clínicos con AERIUS-D Comprimidos de liberación prolongada, se registraron ECGs a nivel basal y al término del estudio dentro de 1 a 6 horas después de la última dosis. La mayoría de los ECG fueron normales a nivel basal y al finalizar. No se observaron cambios clínicamente significativos después del tratamiento con AERIUS-D Comprimidos de liberación prolongada para ningún parámetro ECG, incluyendo el intervalo QTc.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorción y biodisponibilidad: En un estudio farmacocinético de dosis única, se observó que el tiempo promedio hasta obtener la concentración plasmática máxima (Tmax) para desloratadina fue de aproximadamente 4-5 horas post dosis y las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) promedio y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) fueron aproximadamente de 1,09 ng/mL y 31,6 ngxh/mL, respectivamente. En otro estudio farmacocinético, los alimentos y el jugo de uva no tuvieron efecto sobre la biodisponibilidad (Cmax y AUC) de desloratadina. Para pseudoefedrina, el Tmax promedio ocurrió a las 6-7 horas post dosis y las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) promedio y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) fueron aproximadamente de 263 ng/mL y 4588 ngxh/mL, respectivamente. Los alimentos no tuvieron efecto sobre la biodisponibilidad (Cmax y AUC) de desloratadina o pseudoefedrina. Con posterioridad a la administración oral de AERIUS-D Comprimidos de Liberación Prolongada, dosificado dos veces al día durante 14 días en voluntarios sanos normales, las condiciones en el estado estable fueron alcanzadas el día 10 para desloratadina, 3-hidroxidesloratadina y pseudoefedrina. Para desloratadina, se observaron concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) promedio en el estado estable y area bajo la curva concentración-tiempo (AUC 0-12 horas) de aproximadamente 1,7 ng/mL y 16 ngxh/mL, respectivamente. Para pseudoefedrina, se observaron concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) promedio en el estado estable y AUC (0-12 horas) de 459 ng/mL y 4658 ngxh/mL.

Distribución: Desloratadina y 3-hidroxidesloratadina tienen una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente 82% y 85% a 89%, respectivamente. La unión a proteínas de desloratadina y 3-hidroxidesloratadina no fue modificada en pacientes con daño en la función renal.

Biotransformación: En todos los estudios preclínicos, la vía metabólica principal para la desloratadina implico la hidroxilación en las posiciones 5 y 6 (37-57%), mientras que en humanos, > 50% de la desloratadina administrada fue excretada como 3-hidroxidesloratadina (no conjugado más conjugado glucurónido). El metabolismo de desloratadina a 3-hidroxidesloratadina sólo fue observado con un preparado de hepatocitos único. El metabolismo de desloratadina fue inhibido completamente con 50uM de quinidina, un inhibidor de la CYP2D6. Supersomas de CYP2D6 produjeron cantidades traza de 3-hidroxidesloratadina (<1% de los productos totales) y otros productos hidroxilados de desloratadina. Estudios in Vitro no lograron identificar de manera concluyente las enzimas humanas responsables de metabolizar desloratadina a 3-hidroxidesloratadina. A una concentración de 16,1 uM (valor máximo probado), desloratadina inhibió (>25%) CYP2C19 y CYP2D6. Desloratadina no inhibió significativamente CYP1A2, CYP2C9 y CYP3A4 a las concentraciones probadas. Por lo tanto, la concentración de desloratadina necesaria para inhibir significativamente las CYPs es más de 400 veces mayor que la Cmax en plasma (3,98 a 4,98 ng/mL), medida después de la administración de una dosis clínica de desloratadina 5 mg a humanos. Se probó la capacidad de desloratadina para inhibir el eflujo de substratos conocidos para transporte mediado por Pgp. Desloratadina causó una leve inhibición del eflujo de substratos de prueba igual a un 17% de la inhibición máxima observada con inhibidores Pgp conocidos. El IC 50 estimado fue de 111 uM, que es más de 9000veces superior al Cmax de desloratadina en plasma, observado después de la administración a seres humanos de desloratadina 5 mg. Los resultados de estos estudios indican que la dosis clínica propuesta de desloratadina no afecta el eflujo mediado por Pgp de otros fármacos o xenobióticos.

Metabolismo: Desloratadina (un metabolito principal de la loratadina) es extensamente metabolizado a 3-hidroxidesloratadina, un metabolito activo, el que es posteriormente glucuronizado. El análisis de concentraciones plasmaticas de desloratadina y 3-hidroxidesloratadina mostró valores Tmax y de vida media similares para ambos compuestos. Las enzimas responsables de la formación de la 3-hidroxidesloratadina no han sido identificadas. Datos provenientes de ensayos clínicos con desloratadina indican que un subgrupo de la población general tiene menor capacidad para formar 3-hidroxidesloratadina, y son malos metabolizadores de desloratadina (definido como un paciente con una relación AUC de 3-hidroxidesloratadina a desloratadina menor a 0,1, o un paciente con una vida media para desloratadina superior a 50 horas). Estos estudios farmacocinéticos incluyeron pacientes entre 2 y 70 años de edad, incluyendo 977 pacientes de 2 a 5 años, 1575 pacientes de 6 a 11 años y 1196 pacientes de 12 a 70 años. No hubo diferencia en la prevalencia de malos metabolizadores entre los grupos etarios. La frecuencia de malos metabolizadores fue mayor en negros (17%, n=988) en comparación a Caucásicos (2%, n= 1462) e Hispánicos (2%, n= 1063). La exposición mediana (AUC) a desloratadina en los malos metabolizadores fue aproximadamente seis veces mayor que en los pacientes que no son malos metabolizadores. Los pacientes que son malos metabolizadores de desloratadina no pueden ser identificados en forma prospectiva y estarán expuestos a niveles mayores de desloratadina después de la dosificación con la dosis de desloratadina recomendada. En estos estudios no se observaron diferencias de seguridad totales entre los malos metabolizadores y los metabolizadores normales. La pseudoefedrina sola es metabolizada de manera incompleta en el higado mediante N-desmetilación a un metabolito inactivo. El fármaco y su metabolito son excretados en la orina. Aproximadamente el 55-96% de una dosis administrada de clorhidrato de pseudoefedrina es excretada en forma inalterada en la orina.

Eliminación: Después de la administración de una dosis única de AERIUS-D Comprimidos de liberación prolongada, la vida media promedio de eliminación plasmática para desloratadina fue aproximadamente de 27 horas. Cuando se administra sola, la vida media de eliminación promedio para pseudoefedrina es aproximadamente de 4-6 horas, la que es dependiente del pH de la orina. La vida media de eliminación disminuye a un pH de orina menor a 6 y puede aumentar a un pH de orina menor a 6y puede aumentar a un pH de orina superior a 8.

Pacientes geriátricos: En una cantidad limitada de pacientes > 65 años de edad tratados con AERIUS-D Comprimidos de liberación prolongada, no se observaron diferencias clínicamente relevantes de eficacia o seguridad en comparación a grupos etarios más jóvenes.

Pacientes pediátricos: No se han realizado estudios con AERIUS-D Comprimidos de liberación prolongada en pacientes pediátricos.

Daño renal: No se han realizado estudios con AERIUS-D Comprimidos de liberación prolongada en pacientes con daño renal.

Daño hepático: No se realizaron estudios con AERIUS-D Comprimidos de liberación prolongada en pacientes con daño hepático.

Sexo: No se observaron diferencias clínicamente significativas relacionadas con el sexo en los parámetros farmacocinéticos de desloratadina, 3-hidroxidesloratadina o pseudoefedrina después de la administración de AERIUS-D Comprimidos de liberación prolongada.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: AERIUS-D está indicada para el alivio de los síntomas nasales y no nasales de la rinitis alérgica estacional, incluyendo congestión nasal en adultos y niños de 12 años y mayores.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

No se han realizado estudios de interaccion especificos con AERIUS D Comprimidos de liberación prolongada. Sin embargo en estudios clínicos farmacológicos en voluntarios sanos, no hubo cambios clínicamente relevantes en el perfil de seguridad de desloratadina cuando se administró concomitantemente azitromicina, eritromicina, ketoconazol, fluoxetina y cimetidina respaldado por parámetros electrográficos (incluyendo el intervalo QT corregido), pruebas de laboratorio clínico, signos vitales y efectos adversos. (Ver Tabla 1)

Tabla 1 cambios en desloratadina y 3-hydroxydesloratadina farmacocineticos en voluntarios sanos hombres y mujeres

Los efectos antihipertensivos de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, metildopa, mecamilamina, reserpina, y alcaloides veratrum pueden ser reducidos por los simpaticomiméticos. Puede ocurrir actividad ectopática de marcapasos aumentada cuando la pseudoefedrina se usa concomitantemente con digitalis.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO: AERIUS D Comprimidos de liberación prolongada deben usarse con cautela en pacientes con hipertensión, diabetes mellitas, enfermedad cardíaca isquémica, aumento de la presión intraocular, hipertiroidismo, insuficiencia renal, o hipertrofia de la próstata. La estimulación del sistema nervioso central con convulsiones o colapso cardiovascular acompañado de hipotensión puede producirse por aminas simpaticomiméticas.

PRESENTACIÓN: Estuche por 10 y 20 comprimidos.

TOXICOLOGIA PRECLÍNICA: No existen estudios en animales o de laboratorio sobre la combinación de desloratadina con sulfato de pseudoefedrina para evaluar carcinogénesis, mutagénesis o alteración de la fertilidad.

Carcinogénesis, mutagénesis: El potencial carcinogénico dedesloratadina fue evaluado utilizando un estudio en ratas y un estudio de desloratadina en ratones. En un estudio de 2 años en ratas, loratadina fue administrada en la dieta en dosis de hasta 25 mgkg./día (exposiciones estimadas a desloratadina y metabolitos de desloratadina fueron aproximadamente 30 veces el AUC en humanos a la dosis oral diaria recomendada). Se observó una incidencia significativamente mayor de tumores hepatocelulares (adenomas y carcinomas combinados) en machos tratados con 10 mg/kg/día de loratadina y en machos y hembras con 25 mg/kg/día de loratadina. Las exposiciones estimadas a desloratadina y metabolitos de desloratadina en ratas con 10 mg/kg de loratadina fueron aproximadamente 7 veces el AUC en humanos a la dosis oral diaria recomendada. Se desconoce la significancia clínica de estos resultados durante el uso de desloratadina a largo plazo. En un estudio dietético a dos años en ratones, los machos y hembras tratados con 16 mg/kg/día y 32 mg/kg/día de desloratadina respectivamente, no mostraron incrementos significativos en la incidencia de ningún tumor. Las exposiciones estimadas a desloratadina y metabolitos en ratones a estas dosis fueron 12 y 27 veces, respectivamente, el AUC en humanos a la dosis oral diaria recomendada. En estudios de genotoxicidad con desloratadina, no hubo evidencia de potencial genotóxico en un ensayo de mutación inversa (ensayo de mutagenicida bacteriana en microsomas de mamifero en Salmonella/E. coli) o en dos ensayos de aberraciones cromosómicas (ensayo de clastogenicidad en linfocitos de sangre periférica humana y ensayos de micronúcleos en médula ósea de ratón). No se informo mutagenicidad para pseudoefedrina.

Alteración de la fertilidad: No hubo efecto sobre la fertilidad de ratas hembra a dosis de hasta 24 mg/kg/día (las exposiciones estimadas a desloratadina y metabolitos de desloratadina fueron aproximadamente 130 veces el AUC en humanos recomendada). Hubo una reducción de la fertilidad específica en machos, demostrada por menores tasas de concepción en hembras, menor cantidad y motilidad de los machos, demostrada por menores tasas de concepción en hembras, menor cantidad y motilidad de los espermios y cambios histopatológicos en testículos, con una dosis oral de 12 mg/kg (las exposiciones estimadas a desloratadina y metabolitos de desloratadina fueron aproximadamente 45 veces el AUC en humanos a la dosis oral diaria recomendada). Desloratadina no tuvo efecto sobre la fertilidad en ratas a una dosis oral de 3 mg/kg/día (las exposiciones estimadas a desloratadina y metabolitos de desloratadina fueron aproximadamente 8 veces el AUC en humanos a la dosis oral diaria recomendada).