ACTOS 30 MG

Comprimidos

(PIOGLITAZONA )

Glitazonas solas (A10K1)

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: La pioglitazona se debe tomar 1 vez al día, independientemente de las comidas.

El manejo del tratamiento antidiabético se debe individualizar. Idealmente, la respuesta a la terapia se debe evaluar usando determinaciones de HbA1C, el cual es un mejor indicador de control glicémico a largo plazo que la medición de glicemia en ayunas únicamente. La HbA1C refleja los niveles de glicemia de los últimos 2 a 3 meses. En la práctica clínica, se recomienda que los pacientes sean tratados con pioglitazona por un período de tiempo adecuado para evaluar los cambios en la HbA1C (3 meses), salvo que el control de la glicemia empeore. Después del inicio de Actos o con el aumento de dosis, los pacientes se deben monitorear cuidadosamente por eventos adversos relacionados con retención de líquidos (ver Advertencias y precauciones).

Uso pediátrico: La seguridad y efectividad de pioglitazona en pacientes pediátricos no se ha establecido; por lo tanto, no se recomienda el uso de pioglitazona en pacientes bajo los 18 años de edad.

Uso en geriatría: Aproximadamente 500 pacientes en los estudios clínicos controlados con placebo de pioglitazona tenían 65 y más años. No se observaron diferencias significativas en la efectividad y seguridad de pioglitazona entre estos pacientes y los más jóvenes.

Monoterapia: La monoterapia con pioglitazona en pacientes no adecuadamente controlados con la dieta y el ejercicio se puede iniciar con dosis de 15 mg o 30 mg una vez al día. Para los pacientes que responden inadecuadamente a la dosis inicial de pioglitazona, la dosis se puede aumentar en incrementos hasta 45 mg una vez al día. Para los pacientes que no responden adecuadamente a la monoterapia, se debe considerar la terapia combinada.

Terapia en combinación:

• Sulfonilureas: La pioglitazona en combinación con una sulfonilurea se puede iniciar con dosis de 15 mg o 30 mg una vez al día. La dosis actual de sulfonilurea se puede continuar hasta el inicio del tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes informan hipoglicemia, se debe disminuir la dosis de sulfonilurea.

• Metformina: La pioglitazona en combinación con metformina se puede iniciar con dosis de 15 mg o 30 mg una vez al día. La dosis actual de metformina se puede continuar hasta el inicio del tratamiento con pioglitazona. Es poco probable que se necesite ajustar la dosis de metformina debido a hipoglicemia durante el tratamiento combinado con pioglitazona.

• Insulina: La pioglitazona en combinación con insulina se puede iniciar con dosis de 15 mg o 30 mg una vez al día. La dosis actual de insulina se puede continuar hasta el inicio del tratamiento con pioglitazona. En pacientes que reciben pioglitazona e insulina, la dosis de insulina se puede disminuir en 10% a 25% si el paciente informa hipoglicemia o si las concentraciones de glucosa en plasma disminuyen por debajo de los 100 mg/dL. Los ajustes posteriores se deben individualizar basados en la respuesta en la disminución de la glicemia.

Dosis máxima recomendada: La dosis de pioglitazona no debe exceder los 45 mg diarios en monoterapia o en combinación con sulfonilurea, metformina o insulina. No se han llevado a cabo estudios clínicos controlados con placebo con dosis superiores a 30 mg una vez al día en terapia combinada.

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver Farmacologia clínica: Farmacocinética y Metabolismo del fármaco).

No se debe iniciar tratamiento con pioglitazona si el paciente presenta evidencia clínica de enfermedad hepática activa o niveles elevados de transaminasas séricas (ALT superior a 2,5 veces el límite normal) al inicio del tratamiento (ver Advertencias y precauciones: General, Efectos hepáticos y Farmacología clínica: Poblaciones especiales, Insuficiencia hepática). Se recomienda un monitoreo de las enzimas hepáticas en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona y en forma periódica durante el mismo (ver Advertencias y precauciones: General, Efectos hepáticos).

No existen datos disponibles sobre el empleo de pioglitazona en combinación con otra tiazolidinediona.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Almacenar a no más de 30 °C.

ABBOTT LABORATORIES DE CHILE LTDA.

Avda. El Salto 5380 - Huechuraba Telf.: 750 6000 / Fax: 7506095 - 7506096 E-mail: labo@abbott.com / www.abbott.com

CONTRAINDICACIONES: El inicio de pioglitazona en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) está contraindicado.

La pioglitazona está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a este producto o a alguno de sus componentes.

DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLINICA

Carcinogénesis, Mutagénesis, Daño a la fertilidad: Un estudio de carcinogenicidad de dos años se realizó en ratas hembras y machos con dosis orales de hasta 63 mg/kg (aproximadamente 14 veces la dosis oral humana máxima recomendada de 45 mg basada en mg/m2). No se observaron tumores inducidos por droga en ningún órgano excepto en la vejiga urinaria. Se observaron neoplasmas de células transicionales benignos y/o malignos en ratas machos con 4 mg/kg/día y superior (aproximadamente igual a la dosis oral humana máxima recomendada, basada en mg/m2). Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones hembra y macho con dosis orales de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 11 veces la dosis oral humana máxima recomendada basado en mg/m2). No se observaron tumores inducidos por droga en ningún órgano. Se han informado tumores del tracto urinario en roedores que tomaban drogas experimentales con actividad PPAR dual a/g; sin embargo, la pioglitazona es un agonista selectivo para PPARg.

Durante la evaluación prospectiva de citología urinaria que involucró más de 1800 pacientes que recibían pioglitazona en estudios clínicos de hasta un año de duración, no se identificaron nuevos casos de tumores de vejiga. Ocasionalmente, se observaron resultados de citología urinaria anormales que indicaban una posible malignidad tanto en pacientes tratados con pioglitazona (0.72%) como en pacientes tratados con placebo (0.88%).

En dos estudios de 3 años en los cuales se comparó pioglitazona con placebo o gliburida, hubo 16/3656 (0.44%) informes de cáncer de vejiga en pacientes que tomaban pioglitazona comparado con 5/3679 (0.14%) en pacientes que no tomaban pioglitazona. Después de excluir los pacientes en quienes la exposición a la droga del estudio fue menor de un año al momento del diagnóstico del cáncer de vejiga, hubo seis (0.16%) casos con pioglitazona y dos (0.05%) con placebo.

El clorhidrato de pioglitazona no fue mutagénico en una batería de estudios de toxicidad genética que incluyó ensayo bacteriano de Ames, ensayo de mutación de genes de avance en células de mamíferos (CHO/HPRT y AS52/XPRT), un ensayo citogenético in vitro; ensayo usando células CHL, un ensayo de síntesis de ADN no programado y un ensayo in vivo de micronúcleos.

No se observaron efectos adversos en la fertilidad en ratas hembras y machos con dosis de hasta 40 mg/kg diarios de clorhidrato de pioglitazona previo a y durante el apareamiento y la gestación (aproximadamente nueve veces la dosis oral humana máxima recomendada basado en mg/m2).

Toxicología animal: Se ha observado agrandamiento del corazón en ratones (100 mg/kg), ratas (4 mg/kg y superior) y perros (3 mg/kg) tratados oralmente con clorhidrato de pioglitazona (aproximadamente 11, 1 y 2 veces la dosis oral humana máxima recomendada para ratones, ratas y perros respectivamente, basado en mg/m2). En un estudio de ratas durante un año, la muerte temprana relacionada con la droga debido a una disfunción cardíaca aparente ocurrió con una dosis oral de 160 mg/kg/día (aproximadamente 35 veces la dosis oral humana máxima recomendada basado en mg/m2). Se observó un agrandamiento del corazón en un estudio de 13 semanas en monos con dosis de 8.9 mg/kg y superior (aproximadamente 4 veces la dosis oral humana máxima recomendada basado en mg/m2), pero no en un estudio de 52 semanas con dosis orales de hasta 32 mg/kg (aproximadamente 13 veces la dosis oral humana máxima recomendada basado en mg/m2).

DESCRIPCIÓN: El clorhidrato de pioglitazona es un agente antidiabético oral que actúa básicamente disminuyendo la resistencia a la insulina. La pioglitazona se utiliza en el manejo de la diabetes mellitus tipo II (también conocida como diabetes mellitus no insulinodependiente, DMNID, o diabetes a comienzo de la adultez). Los estudios farmacológicos indican que la pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en músculos y tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La pioglitazona mejora el control glicémico mientras reduce los niveles de insulina circulantes.

La pioglitazona [(+)-5-[[4-[2-(5-etilo-2-pridinilo]etoxi]fenilo]metilo]-2,4-]monoclorhidrato de tiazolidinediona pertenece a una clase química diferente y tiene una acción farmacológica diferente que las de las sulfonilureas, metformina, o los inhibidores de la alfa glucosidasa. La molécula contiene un carbón asimétrico y el compuesto se sintetiza y utiliza como la mezcla racémica. Los enantiómeros de pioglitazona se convierten entre sí in vivo. No se encontraron diferencias en la actividad farmacológica entre los dos enantiómeros.

El clorhidrato de pioglitazona es un polvo cristalino blanco inodoro que tiene una fórmula molecular de C19H2ON203S-HCI y un peso molecular de 392.90 daltons. Es soluble en N, N-dimetilformamida, ligeramente soluble en etanol anhidrosis, muy ligeramente soluble en acetona y acetonitrilo, prácticamente insoluble en agua e insoluble en éter.

La pioglitazona se encuentra disponible en comprimidos para administración oral que contienen 15 mg o 30 mg de pioglitazona (como base) formulada con los siguientes excipientes: lactosa monohidrato NF, hidroxipropilcelulosa NF, carboximetilcelulosa cálcica NF y estearato de magnesio NF.

DESCRIPCIÓN DE ESTUDIOS CLÍNICOS

Monoterapia: En Estados Unidos, se realizaron 3 estudios randomizados, placebo controlado, doble ciego con duraciones desde 16 a 26 semanas para evaluar el uso de la pioglitazona como monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2. Estos estudios examinaron la pioglitazona en dosis de hasta 45 mg o placebo una vez al día en 865 pacientes.

En un estudio con rangos de dosis, de 26 semanas, se clasificaron al azar 408 pacientes con diabetes tipo 2 para recibir 7.5 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg de pioglitazona o placebo una vez al día. La terapia con cualquier agente antidiabético previo se discontinuó 8 semanas antes al período doble-ciego. El tratamiento con 15 mg, 30 mg y 45 mg de pioglitazona produjo mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y en la glucosa en sangre en ayunas (FBG) como objetivos comparado con placebo (ver Figura 1, Tabla 2).

La tabla 2 muestra los valores HbA1c y FBG para toda la población del estudio.

Tabla 2. Parámetros glicémicos en un estudio de rango de dosis, placebo controlado de 26 semanas

La población en estudio incluyó pacientes no tratados previamente con medicación antidiabética (sin tratamiento, 31%) y pacientes que recibieron medicación antidiabética en el momento del reclutamiento para el estudio (previamente tratados, 69%). Los datos para los subgrupos de pacientes sin tratamiento y previamente tratados se muestran en la Tabla 3. Todos los pacientes entraron a un período de depuración/entrada de 8 semanas previo al tratamiento doble ciego. Este período de entrada se asoció con pequeños cambios en los valores de HbA1c y de glucosa en sangre en ayunas desde el tamizaje al estado basal para los pacientes sin tratamiento; sin embargo, para el grupo previamente tratado, la depuración de la medicación antidiabética previa resultó en un deterioro del control glicémico y aumentos en la HbA1c y la glucosa en sangre en ayunas. Aunque la mayoría de los pacientes en el grupo previamente tratado tuvo una disminución desde el estado basal en HbA1c y la glucosa en sangre en ayunas con pioglitazona, al final del estudio en muchos casos los valores no volvieron a los niveles iniciales de tamizaje. El diseño del estudio no permitió la evaluación de pacientes que cambiaron directamente de otro agente antidiabético a la pioglitazona.

Tabla 3. Parámetros glicémicos en un estudio de rango de dosis, placebo controlado de 26 semanas

En un estudio de 24 semanas, se randomizaron 260 pacientes con diabetes tipo 2 a uno de los dos grupos de tratamiento con pioglitazona con titulación forzada o un grupo placebo con titulación simulada. La terapia con cualquier agente antidiabético previo se discontinuó seis semanas antes del período de doble ciego. En un grupo de tratamiento con pioglitazona, los pacientes recibieron una dosis inicial de 7.5 mg una vez al día. Luego de cuatro semanas, se aumentó la dosis a 15 mg una vez al día. Después de cuatro semanas, se aumentó la dosis a 30 mg una vez al día por el tiempo restante del estudio (16 semanas). En el segundo grupo de tratamiento con pioglitazona, los pacientes recibieron una dosis inicial de 15 mg una vez al día y se titularon a 30 mg una vez al día y 45 mg una vez al día de manera similar. El tratamiento con pioglitazona como está descrito, produjo mejorías estadísticamente significativas en HbA1c y glucosa en sangre en ayunas como objetivo comparado con placebo (ver Tabla 4).

Tabla 4. Parámetros glicémicos en un estudio de titulación forzada, placebo controlado de 24 semanas

Para los pacientes que no habían sido tratados previamente con medicación antidiabética (24%), los valores medios de tamizaje fueron 10.1% para la HbA1c y 238 mg/dL para la glucosa en sangre en ayunas. En el estado basal, la HbA1c media fue 10.2% y la glucosa en sangre en ayunas media fue 243 mg/dL. Comparado con placebo, el tratamiento con pioglitazona titulada a una dosis final de 30 mg y 45 mg resultó en reducciones desde el estado basal en la HbA1c media de 2.3% y 2.6% y la glucosa en sangre en ayunas media de 63 mg/dL y 95 mg/dL, respectivamente. Para los pacientes que habían sido tratados previamente con medicación antidiabética (76%), esta medicación se discontinuó en el tamizaje. Los valores medios en el tamizaje fueron 9.4% para la HbA1c y 216 mg/dL para la glucosa en sangre en ayunas. En el estado basal, la HbA1c media fue 10.7% y la glucosa en sangre en ayunas fue 290 mg/dL. Comparado con placebo, el tratamiento con pioglitazona titulado en una dosis final de 30 mg y 45 mg dio como resultado reducciones desde el estado basal en la HbA1c media de 1.3% y 1.4% y en la glucosa en sangre media en ayunas de 55 mg/dL y 60 mg/dL, respectivamente. Para muchos pacientes previamente tratados la HbA1c y la glucosa en sangre en ayunas no volvieron a los niveles de tamizaje al final del estudio.

En un estudio de 16 semanas, 197 pacientes con diabetes tipo 2 se randomizaron para tratamiento con 30 mg de pioglitazona o placebo, una vez al día. La terapia con cualquier agente antidiabético previo se discontinuó seis semanas previo al período de doble ciego. El tratamiento con 30 mg de pioglitazona dio como resultado mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y en la glucosa en sangre en ayunas como objetivo comparado con placebo (ver Tabla 5).

Tabla 5. Parámetros glicémicos en un estudio placebo controlado de 16 semanas

Para pacientes que no habían sido tratados previamente con una medicación antidiabética (40%), los valores medios de tamizaje fueron 10.3% para la HbA1c y 240 para FBG. En el estado basal, la HbA1c media fue 10.4% y la FBG media fue 254 mg/dL. Comparado con placebo, el tratamiento con 30 mg de pioglitazona dio como resultado reducciones desde el estado basal en la HbA1c media de 1.0% y en la FBG media de 62 mg/dL. Para los pacientes que habían sido tratados previamente con medicación antidiabética (60%), esta medicación se discontinuó en el tamizaje. Los valores medios en el tamizaje fueron 9.4% para la HbA1c y 216 mg/dL para FBG. En el estado basal, la HbA1c media fue 10,6% y la FBG media fue 287 mg/dL. Comparado con placebo, el tratamiento con 30 mg de pioglitazona dio como resultado reducciones desde el estado basal en la HbA1c media de 1.3% y en la FBG media de 46 mg/dL. Para muchos pacientes tratados previamente la HbA1c y FBG no volvieron a los niveles de tamizaje al final del estudio.

Terapia de combinación: Tres estudios clínicos controlados con placebo, doble ciego, randomizado y de 16 semanas se realizaron para evaluar los efectos de la pioglitazona sobre el control glicémico en pacientes con diabetes tipo 2 que estaban controlados inapropiadamente (HbA1c ±8%) a pesar de la terapia actual con una sulfonilurea, metformina o insulina. El tratamiento previo de diabetes puede haber sido monoterapia o terapia de combinación.

• Estudios de pioglitazona más sulfonilurea: Se realizaron dos estudios clínicos con pioglitazona en combinación con una sulfonilurea. Ambos estudios incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 con una sulfonilurea, ya sea sola o en combinación con otro agente antidiabético. Todos los otros agentes antidiabéticos se discontinuaron previo al inicio del tratamiento del estudio. En el primer estudio, 560 pacientes se randomizaron para recibir 15 mg o 30 mg de pioglitazona o placebo una vez al día por 16 semanas además de su régimen actual con sulfonilurea. Cuando se comparó con placebo en la semana 16, la adición de pioglitazona a la sulfonilurea disminuyó significativamente la HbA1c media en 0.9% y 1.3% y la FBG media en 39 mg/dL y 58 mg/dL para las dosis de 15 mg y 30 mg, respectivamente.

En el segundo estudio, 702 pacientes se randomizaron para recibir 30 mg o 45 mg de pioglitazona una vez al día por 24 semanas, además de su régimen actual con sulfonilurea. La media de las disminuciones desde el estado basal en la semana 24 en HbA1c fueron 1.55% y 1.67% para las dosis de 30 mg y 45 mg, respectivamente. La media de las disminuciones desde el estado basal en FBG fueron 51.5 mg/dL y 56.1 mg/dL. El efecto terapéutico de la pioglitazona en combinación con sulfonilurea se observó en los pacientes sin importar si los pacientes estaban recibiendo dosis baja, media o alta de sulfonilurea.

• Estudios de pioglitazona más metformina: Se realizaron dos estudios clínicos con pioglitazona en combinación con metformina. Ambos estudios incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 con metformina, ya sea sola o en combinación con otro agente antidiabético. Todos los otros agentes antidiabéticos se discontinuaron previo al inicio del tratamiento del estudio. En el primer estudio, 328 pacientes se randomizaron para recibir ya sea 30 mg de pioglitazona o placebo una vez al día por 16 semanas, además de su régimen actual con metformina. Cuando se comparó con placebo en la semana 16, la adición de pioglitazona a la metformina disminuyó significativamente la HbA1c media en 0.8% y disminuyó la FBG media en 38 mg/dL.

En el segundo estudio, 827 pacientes se randomizaron para recibir ya sea 30 mg o 45 mg de pioglitazona una vez al día por 24 semanas, además de su régimen actual con metformina. La media de las disminuciones desde el estado basal en la semana 24 en HbA1c fueron 0.80% y 1.01% para las dosis de 30 mg y 45 mg, respectivamente. La media de las disminuciones desde el estado basal en FBG fueron 38.2 mg/dL y 50.7 mg/dL. El efecto terapéutico de la pioglitazona en combinación con metformina se observó en los pacientes sin importar si los pacientes estaban recibiendo una menor o mayor dosis de metformina.

• Estudios de pioglitazona más insulina: Se realizaron dos estudios clínicos con pioglitazona en combinación con insulina. Ambos estudios incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 con insulina, ya sea sola o en combinación con otro agente antidiabético. Todos los otros agentes antidiabéticos se discontinuaron previo al inicio del tratamiento del estudio. En el primer estudio, 566 pacientes que recibían una mediana de 60.5 unidades de insulina por día, se randomizaron para recibir ya sea 15 mg o 30 mg de pioglitazona o placebo una vez al día por 16 semanas, además de su régimen de insulina. Cuando se comparó con placebo en la semana 16, la adición de pioglitazona a la insulina disminuyó significativamente tanto HbA1c en 0.7% y 1.0% como FBG en 35 mg/dL y 49 mg/dL para la dosis de 15 mg y 30 mg, respectivamente.

En el segundo estudio, 690 pacientes que recibían una mediana de 60.0 unidades de insulina por día, recibieron ya sea 30 mg o 45 mg de pioglitazona una vez al día por 24 semanas, además de su régimen actual con insulina. La media de las disminuciones desde el estado basal en la semana 24 en HbA1c fueron 1.17% y 1.46% para las dosis de 30 mg y 45 mg, respectivamente. La media de las disminuciones desde el estado basal en FBG fueron 31.9 mg/dL y 45.8 mg/dL. La mejoría del control glicémico se acompañó por una media de disminuciones desde el estado basal en los requerimientos de dosis de insulina de 6.0% y 9.4% por día para las dosis de 30 mg y 45 mg, respectivamente.

El efecto terapéutico de la pioglitazona en combinación con insulina se observó en los pacientes sin importar si los pacientes estaban recibiendo una menor o mayor dosis de insulina.

REACCIONES ADVERSAS: En estudios clínicos de todo el mundo, sobre 5900 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con pioglitazona. En estudios clínicos en Estados Unidos, sobre 4700 pacientes han recibido pioglitazona, más de 3300 pacientes han sido tratados por 6 meses o más y más de 450 pacientes por un año o más.

La incidencia general y los tipos de eventos adversos informados en los estudios clínicos controlados con placebo con pioglitazona como monoterapia en dosis de 7.5 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg una vez al día se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7. Estudios placebo controlados en monoterapia con pioglitazona: eventos adversos informados con una frecuencia =5% en pacientes tratados con pioglitazona.

Para la mayoría de los eventos adversos clínicos la incidencia fue similar para los grupos tratados con monoterapia de pioglitazona y aquellos tratados en combinación con sulfonilureas, metformina e insulina. Hubo un aumento en la ocurrencia de edema en los pacientes tratados con pioglitazona e insulina comparado con insulina sola.

En el estudio de pioglitazona más insulina (n=379), 10 pacientes tratados con pioglitazona más insulina desarrollaron disnea y también, en algún momento durante la terapia desarrollaron ya sea cambio en el peso o edema. Siete de estos 10 pacientes recibieron diuréticos para tratar estos síntomas. Esto no fue informado en el grupo placebo más insulina.

La incidencia de discontinuación de los estudios clínicos debido a un evento adverso diferente a la hiperglicemia fue similar para los pacientes tratados con placebo (2.8%) o pioglitazona (3.3%).

Se informó hipoglicemia leve a moderada durante la terapia de combinación con sulfonilurea o insulina. Se informó hipoglicemia para el 1% de los pacientes tratados con placebo y 2% de los pacientes cuando se utilizó pioglitazona en combinación con una sulfonilurea. En combinación con insulina, se informó hipoglicemia para el 5% de los pacientes tratados con placebo, 8% para pacientes tratados con 15 mg de pioglitazona y 15% para pacientes tratados con 30 mg de pioglitazona (ver Advertencias y precauciones: General, Hipoglicemia).

En los estudios doble-ciego realizados en USA, se informó anemia para =2% de los pacientes tratados con pioglitazona y 0% de los pacientes tratados con placebo en estudios de monoterapia. Se informó anemia para 1.6% de los pacientes tratados con pioglitazona y 1.6% de los pacientes tratados con placebo en combinación con insulina. Se informó anemia para 0.3% de los pacientes tratados con pioglitazona y 1.6% de los pacientes tratados con placebo en combinación con sulfonilurea. Se informó anemia para 1.2% de los pacientes tratados con pioglitazona y 0% de los pacientes tratados con placebo en combinación con metformina.

En estudios de monoterapia, se informó edema para 4.8% de los pacientes tratados con pioglitazona versus 1.2% de los pacientes tratados con placebo. El edema se informó más frecuentemente en el estudio de combinación con insulina (15.3% para pacientes tratados con pioglitazona versus 7.0% para pacientes tratados con placebo). Todos los eventos se consideraron leves a moderados en intensidad (ver Advertencias y precauciones: General, Edema).

En estudios de terapia en combinación, se informó edema en 7.2% de los pacientes tratados con pioglitazona y sulfonilureas comparado con 2.1% de pacientes con sulfonilureas sola. En estudios de terapia combinada con metformina, se informó edema en 6% de los pacientes con terapia combinada comparada con 2.5% de los pacientes con metformina sola. En estudios de terapia combinada con insulina, se informó edema en 15.3% de los pacientes con terapia combinada comparado con 7% de los pacientes con insulina sola (ver Advertencias y precauciones: Edema). La mayoría de estos eventos se consideraron leves a moderados en intensidad.

También se han recibido informes postmarketing de nuevos inicios o empeoramiento de edema macular diabético con disminución de la agudeza visual (ver Advertencias y precauciones: Edema Macular).

En un estudio clínico de 16 semanas de terapia combinada de pioglitazona más insulina, más pacientes desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva con la terapia combinada (1.1%) comparado con ningún caso con insulina sola (ver Advertencias y precauciones: Insuficiencia cardíaca y Otros efectos cardíacos).

Anormalidades de laboratorio:

• Hematológicas: La pioglitazona puede causar disminución en la hemoglobina y el hematocrito. La caída en la hemoglobina y el hematocrito con pioglitazona parece estar relacionada con la dosis. A través de todos los estudios clínicos, los valores medios de hemoglobina descendieron en 2% a 4% en los pacientes tratados con pioglitazona. Estos cambios generalmente ocurrieron dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y posteriormente permanecieron relativamente estables. Estos cambios pueden estar relacionados con el aumento del volumen plasmático asociado con el tratamiento con pioglitazona y no se han asociado con ningún efecto hematológico clínicamente significativo.

• Niveles de transaminasas séricas: Durante todos los estudios clínicos en EEUU, 14 de 4780 (0.30%) pacientes tratados con pioglitazona tuvieron valores ALT = tres veces el límite superior normal durante el tratamiento. Todos los pacientes con valores de seguimiento tuvieron elevaciones reversibles en ALT. En la población de pacientes tratados con pioglitazona, los valores medios para bilirrubina, AST, ALT, fosfatasas alcalinas y GGT se disminuyeron en la visita final comparado con el estado basal. Menos del 0.9% de los pacientes tratados con pioglitazona se discontinuaron de los estudios clínicos en EEUU debido a pruebas de función hepática anormales.

En los estudios clínicos de pre-aprobación, no hubo casos de reacciones de drogas idiosincráticas que llevaran a insuficiencia hepática (ver Advertencias y precauciones: Efectos hepáticos).

• Niveles de CPK: Se observaron elevaciones transitorias y esporádicas en los niveles de creatinfosfoquinasa (CPK) en las pruebas de laboratorio requeridas durante los estudios clínicos. Una elevación aislada, única, 10 veces mayor al límite superior normal (valores de 2150 a 11400 UI/L) se notó en 9 pacientes. Seis de estos pacientes continuaron recibiendo pioglitazona, dos pacientes habían completado la medicación del estudio al momento del valor elevado y un paciente discontinuó la medicación del estudio debido a la elevación.

Estas elevaciones se resolvieron sin ninguna secuela clínica aparente. La relación de estos eventos con la terapia de pioglitazona es desconocida.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo Categoría C: La pioglitazona no fue teratogénica en ratas con dosis orales de hasta 80 mg/kg o en conejos administradas hasta 160 mg/kg durante la organogénesis (aproximadamente 17 y 40 veces la dosis humana oral máxima recomendada basado en mg/m2, respectivamente). Se observaron una partición retrasada y embriotoxicidad (como se evidenció mediante pérdidas post-implantación, desarrollo retardado, pesos fetales reducidos) en ratas con dosis orales de 40 mg/kg/día y superior (aproximadamente 10 veces la dosis oral humana máxima recomendada basado en mg/m2). No se observó toxicidad funcional o de comportamiento en la descendencia de ratas. En conejos se observó embriotoxicidad con una dosis oral de 160 mg/kg (aproximadamente 40 veces la dosis oral humana máxima recomendada basado en mg/m2). Un desarrollo postnatal retrasado, atribuido al peso corporal disminuido, se observó en la descendencia de ratas con dosis orales de 10 mg/kg y superior durante la etapa tardía de la gestación y períodos de lactancia (aproximadamente 2 veces la dosis oral humana máxima recomendada basado en mg/m2).

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La pioglitazona se debe emplear durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Dado que la información actual sugiere fuertemente que los niveles anormales de glucosa en sangre durante el embarazo se asocian con una mayor incidencia de anomalías congénitas así como mayor morbilidad y mortalidad neonatal, la mayoría de los expertos recomiendan que la insulina se debe emplear durante el embarazo para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercano posibles a lo normal.

Lactancia: La pioglitazona se secreta en la leche de ratas en período de lactancia. Se desconoce si la pioglitazona se secreta en la leche materna. Debido a que muchas drogas se excretan en la leche materna, la pioglitazona no se debe administrar a una mujer que está amamantando.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción: La pioglitazona es un agente antidiabético del grupo de las tiazolidinedionas que depende de la presencia de insulina para su mecanismo de acción. La pioglitazona disminuye la resistencia a la insulina en el hígado y tejidos periféricos y, en consecuencia, produce una mayor utilización insulinodependiente de la glucosa y una menor producción hepática de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la pioglitazona no es un secretagogo de insulina. La pioglitazona es un potente y altamente selectivo agonista del receptor gamma proliferador activado del peroxisoma (RgAPP). Los receptores APP se encuentran en los tejidos importantes para la acción de la insulina, tales como el tejido adiposo, músculo esquelético e hígado. La activación de los receptores nucleares RgAPP modula la transcripción de un sinnúmero de genes sensibles a la insulina que intervienen en el control de la glucosa y en el metabolismo de lípidos. En modelos de diabetes en animales, la pioglitazona reduce la hiperglicemia, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia característicos de los estados insulino-resistentes tales como la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por la pioglitazona resultan en una respuesta aumentada de tejidos insulinodependientes y se observan en numerosos modelos animales de resistencia a la insulina.

Debido a que la pioglitazona aumenta los efectos de la insulina circulante (mediante disminución de la resistencia a la insulina), no baja la glucosa en sangre en modelos animales que carecen de insulina endógena.

Farmacocinética y metabolismo del fármaco: Las concentraciones séricas de pioglitazona total (pioglitazona más metabolitos activos) permanecen elevadas 24 horas después de una dosis única diaria. Las concentraciones séricas estado estables tanto de pioglitazona como de pioglitazona total se alcanzan dentro de los 7 días. En estado estable, dos de los metabolitos farmacológicamente activos de la pioglitazona, el metabolito III (M-III) y el IV (M-IV) alcanzan concentraciones séricas iguales o mayores que la de pioglitazona. Tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona representa aproximadamente el 30% al 50% de las concentraciones séricas máximas de pioglitazona total y 20% a 25% del área total bajo la curva de concentración sérica-tiempo (AUC).La concentración sérica máxima (Cmáx), el AUC y la concentración sérica mínima (Cmin) tanto de pioglitazona como pioglitazona total aumentan en forma proporcional con dosis de 15 mg y 30 mg por día. Con una dosis de 60 mg diarios, este aumento es ligeramente menos proporcional para pioglitazona y pioglitazona total.

• Absorción: En condiciones de ayuno, la pioglitazona se detecta primero en suero dentro de los 30 minutos de su administración oral, con concentraciones séricas máximas dentro de las 2 horas. Los alimentos demoran un poco el tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima en 3 a 4 horas, pero no altera la extensión de la absorción.

• Distribución: El volumen de distribución aparente medio (Vd/F) de pioglitazona después de la administración de una dosis única es de 0,63 ± 0,41 L/kg (media ± DS) de peso corporal. La pioglitazona se une a proteínas extensamente en el suero humano (>99%), principalmente a la albúmina sérica. La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. Los metabolitos M-III y M-IV también se unen extensamente (>98%) a la albúmina sérica.

• Metabolismo: La pioglitazona se metaboliza extensamente por hidroxilación y oxidación; los metabolitos también son parcialmente transformados a conjugados de sulfato o glucurónido. Los metabolitos M-II y M-IV (hidroxiderivados de pioglitazona) y M-III (cetoderivado de pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2. Además de la pioglitazona, los principales metabolitos detectados en el suero humano después de dosis múltiples son el M-III y el M-IV. En estado estable, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona representa aproximadamente 30% a 50% de la concentración sérica máxima total y 20% a 25% del AUC total.

Pioglitazona incubada con citocromo P-450 humano específico o microsomas hepáticos humanos produce la formación de M-IV y, en mucho menor grado, de M-II. Las principales isoformas del citocromo P-450 implicadas en el metabolismo hepático de la pioglitazona son CYP2C8 y CYP3A4 con contribuciones de un variedad de otras isoformas, incluyendo la principalmente extrahepática CYP1A1. El ketoconazol inhibió hasta el 85% del metabolismo hepático de pioglitazona in vitro a una concentración molar igual a pioglitazona. La pioglitazona no inhibió la actividad del P-450 cuando se incubó con microsomas hepáticos humanos P-450. Se han realizado estudios in vivo de pioglitazona en combinación con inhibidores y sustratos del P450 (ver Interacciones de drogas). Las proporciones de 6ß-hidroxicorticol/cortisol urinario medidos en pacientes tratados con pioglitazona mostraron que la pioglitazona no es un inductor enzimático potente de CYP3A4.

• Excreción y eliminación: Después de la administración oral, aproximadamente 15% a 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de pioglitazona es insignificante y la droga se excreta principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se presume que la mayor parte de la dosis oral se excreta dentro de la bilis ya sea inalterada o como metabolitos y se elimina en las heces.

La media de vida media sérica de pioglitazona y de pioglitazona total varía desde 3 a 7 horas y de 16 a 24 horas, respectivamente. La pioglitazona tiene un clearance aparente, CL/F, calculado en 5 a 7 L/h.

Poblaciones especiales:

• Insuficiencia renal: La vida media de eliminación sérica de pioglitazona, M-III y M-IV permanece sin cambios en pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina 30 a 60 mL/min) a severa (clearance de creatinina <30 mL/min) en comparación con los sujetos normales. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal (ver Dosis y administración).Insuficiencia hepática: En comparación con controles normales, los sujetos con función hepática alterada (Child Pugh Grado B/C) tienen una reducción aproximada de 45% en las concentraciones máximas medias de pioglitazona y de pioglitazona total pero sin cambios en los valores medios del AUC.

No se debe iniciar tratamiento con pioglitazona si los pacientes presentan evidencia clínica de enfermedad hepática activa o niveles de transaminasas séricas (TGP) que excedan 2.5 veces el límite superior normal (ver Advertencias y precauciones: Efectos hepáticos).

• Geriátricos: En sujetos mayores sanos, las concentraciones séricas máximas de pioglitazona y pioglitazona total no son significativamente diferentes, pero los valores del AUC son ligeramente superiores y los valores de la vida media terminal ligeramente más prolongados que en los sujetos más jóvenes. Estos cambios no son de una magnitud que pudieran considerarse clínicamente relevantes.

• Pediátricos: No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica.

• Sexo: Los valores medios de Cmáx y AUC se aumentaron 20% a60% en las mujeres. Como monoterapia y en combinación con sulfonilurea, metformina o insulina, la pioglitazona mejoró el control glicémico tanto en hombres como en mujeres. En estudios clínicos controlados, las disminuciones de la hemoglobina A1C (HbA1C) a partir del nivel basal fueron generalmente mayores en las mujeres que en los hombres (diferencia media promedio en HbA1C de 0.5%). Debido a que el tratamiento se debe individualizar para cada paciente a los efectos de alcanzar el control glicémico, no se recomienda ajustar la dosis en base al sexo solamente.

• Raza: No se dispone de datos farmacocinéticos entre distintos grupos étnicos.

Farmacodinamia y Efectos clínicos: Los estudios clínicos demuestran que la pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes insulino-resistentes. La pioglitazona aumenta la sensibilidad celular a la insulina, aumenta la utilización insulinodependiente de la glucosa, mejora la susceptibilidad hepática a la insulina y mejora la disfunción de la homeostasis de glucosa. En pacientes con diabetes tipo 2, la menor resistencia a la insulina producida por la pioglitazona disminuye las concentraciones de glucosa en sangre, los niveles de insulina en plasma y los valores de HbA1C. Basado en los resultados de la extensión de un estudio abierto, los efectos de disminución de la glucosa de la pioglitazona parecen persistir durante por lo menos 1 año. En estudios clínicos controlados, la pioglitazona en combinación con sulfonilurea, metformina o insulina tuvo un efecto aditivo sobre el control de la glicemia.

En los estudios clínicos con pioglitazona se incluyeron pacientes con anormalidades lipídicas. En general, los pacientes tratados con pioglitazona presentaron disminuciones medias de triglicéridos, aumentos medios de colesterol HDL y ninguna variación media constante en el LDL y colesterol total.

Un estudio de rango de dosis, controlado con placebo y de 26 semanas, los niveles medios de triglicéridos disminuyeron en los grupos con dosis de pioglitazona de 15 mg, 30 mg y 45 mg comparado con un aumento medio en el grupo placebo. Los niveles medios de HDL aumentaron en un rango mayor en los pacientes tratados con pioglitazona que en los pacientes tratados con placebo. No hubo diferencias consistentes para colesterol total y LDL en los pacientes tratados con pioglitazona comparado con placebo. (Tabla 1).

Tabla 1. Lípidos en un estudio de rango de dosis, placebo controlado de 26 semanas

En los otros dos estudios de monoterapia (24 semanas y 16 semanas) y en los estudios de terapia combinada con sulfonilurea (24 semanas y 16 semanas) y metformina (24 semanas y 16 semanas), los resultados fueron generalmente consistentes con los datos arriba indicados (ver Tabla 1). Para los pacientes tratados con pioglitazona, los cambios medios corregidos en el placebo desde el estado basal disminuyeron 5% a 26% para triglicéridos y aumentaron 6% a 13% para colesterol HDL. Un patrón similar de resultados se observó en estudios de terapia combinada de 24 semanas de pioglitazona con sulfonilurea o metformina.

En el estudio de terapia combinada con insulina (16 semanas), también disminuyó el porcentaje de cambio medio corregido en el placebo desde el estado basal en los valores de triglicéridos para pacientes tratados con pioglitazona (ver Tabla 1). Se observó un cambio medio corregido en el placebo desde el estado basal en colesterol LDL de 7% para el grupo con dosis de 15 mg. Se observaron resultados similares a aquellos arriba indicados para colesterol total y HDL. Un patrón similar de resultados se observó en estudios de terapia combinada de 24 semanas de pioglitazona con insulina.

INDICACIONES: La pioglitazona se indica como coadyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente, DMNID). La pioglitazona se indica para monoterapia. La pioglitazona también se indica para uso en combinación con una sulfonilurea, metformina o insulina cuando la dieta y el ejercicio más uno de estos agentes son insuficientes para el adecuado control glicémico.

El tratamiento de la diabetes tipo 2 también debe incluir asesoramiento nutricional, reducción de peso, en caso de ser necesario, y ejercicio. Estos esfuerzos son importantes no sólo para el tratamiento primario de la diabetes tipo 2 sino también para mantener la eficacia del tratamiento farmacológico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Los siguientes medicamentos se estudiaron en voluntarios sanos con una co-administración de pioglitazona 45 mg una vez al día.

Anticonceptivos orales: La co-administración de pioglitazona (45 mg una vez al día) con un anticonceptivo oral (1 mg de noretindrona más 0.035 mg de etinilestradiol una vez al día) por 21 días, resultó en 11% y 11-14% de disminución en el AUC de etinilestradiol (0-24 hrs) y Cmáx. respectivamente. No existieron cambios significativos en el AUC de noretindrona (0-24 hrs) y Cmáx.. En vista de la alta variabilidad de la farmacocinética de etinilestradiol, el significado clínico de este hallazgo se desconoce.

Fexofenadina HCl: La co-administración de pioglitazona por 7 días con 60 mg de fexofenadina administrada oralmente dos veces al día no produjo efectos significativos en la farmacocinética de la pioglitazona, la pioglitazona no tuvo efectos significativos en la farmacocinética de la fexofenadina.

Glipizida: En voluntarios sanos, la co-administración de pioglitazona (45 mg una vez al día) y glipizida (5 mg una vez al día) durante 7 días no alteró la farmacocinética de estado estable de glipizida.

Digoxina: En voluntarios sanos, la co-administración de pioglitazona (45 mg una vez al día) y digoxina (0.25 mg una vez al día) durante 7 días no alteró la farmacocinética de estado estable de la digoxina.

Warfarina: En voluntarios sanos, la co-administración de pioglitazona (45 mg una vez al día) durante 7 días con warfarina no alteró la farmacocinética de estado estable de la warfarina. Además, la pioglitazona no tuvo efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina cuando se administró a pacientes que recibían tratamiento crónico con warfarina.

Metformina: En voluntarios sanos, la co-administración de metformina (1000 mg) y pioglitazona (45 mg) después de 7 días de pioglitazona (45 mg una vez al día) no alteró la farmacocinética de la dosis única de metformina.

Midazolam: La administración de pioglitazona por 15 días seguidos por una dosis única de 7.5 mg de jarabe de midazolam resultó en un 26% de reducción en el Cmáx. y AUC de midazolam.

Ranitidina HCl: La co-administración de pioglitazona por 7 días con ranitidina administrada oralmente dos veces al día por ya sea 4 o 7 días no produjo efecto significativo en la farmacocinética de pioglitazona. La pioglitazona no mostró efecto significativo en la farmacocinética de ranitidina.

Nifedipino ER: La co-administración de pioglitazona por 7 días con 30 mg de nifedipino ER administrado oralmente una vez al día por 4 días a hombres y mujeres voluntarios produjo valores de media mínima al cuadrado (90% IC) para nifedipino sin cambios de 0.83 (0.73-0.95) para Cmáx y 0.88 (0.80-0.96) para AUC. En vista de la alta variabilidad de la farmacocinética de nifedipino, el significado clínico de este hallazgo se desconoce.

Ketoconazol: La co-administración de pioglitazona por 7 días con 200 mg de ketoconazol administrado dos veces al día produjo valores de media mínima al cuadrado (90% IC) para pioglitazona sin cambios de 1.14 (1.06-1.23) para Cmáx, 1.34 (1.26-1.41) para AUC y 1.87 (1.71-2.04) para Cmin.

Atorvastatina:

• Calcio: La co-administración de pioglitazona por 7 días con 80 mg de atorvastatina con calcio una vez al día produjo valores de media mínima al cuadrado (90% IC) para pioglitazona sin cambios de 0.69 (0.57-0.85) para Cmáx, 0.76 (0.65-0.88) para AUC y 0.96 (0.87-1.05) para Cmin. Para la atorvastatina sin cambios, los valores de media mínima al cuadrado (90% IC) fueron 0.77 (0.66-0.90) para Cmáx, 0.86 (0.78-0.94) para AUC y 0.92 (0.82-1.02) para Cmin.

Teofilina: La co-administración de pioglitazona por 7 días con 400 mg de teofilina dos veces al día no produjo cambios en la farmacocinética de cada fármaco.

Gemfibrozilo: La administración concomitante de gemfibrozilo (oral 600 mg dos veces al día), un inhibidor de CYP2C8, con pioglitazona (oral 30 mg) en 10 voluntarios sanos pretratados por 2 días previos con gemfibrozilo (oral 600 mg dos veces al día) produjo una exposición de pioglitazona (AUC0-24) de 226% de la exposición de pioglitazona en ausencia de gemfibrozilo.

Rifampicina: La administración concomitante de rifampicina (oral 600 mg una vez al día), un inductor de CYP2C8, con pioglitazona (oral 30 mg) en 10 voluntarios sanos pretratados por 5 días previos con rifampicina (oral 600 mg una vez al día) produjo una disminución en el AUC de pioglitazona de 54%.

La isoforma CYP3A4 del citocromo P-450 es parcialmente responsable del metabolismo de la pioglitazona. No se han realizado estudios específicos formales de interacción farmacocinética con pioglitazona y otras drogas metabolizadas por esta enzima, tales como: eritromicina, astemizol, bloqueadores de los canales de calcio, cisaprida, corticoides, ciclosporina, tacrolimus, triazolam y trimetrexato, así como tampoco con drogas inhibidoras tales como itraconazol.

Una enzima inhibidora de CYP2C8 (como gemfibrozilo) puede aumentar significativamente el AUC de pioglitazona y una enzima inductora de CYP2C8 (como rifampicina) puede disminuir significativamente el AUC de pioglitazona. Por lo tanto, si un inhibidor o inductor de CYP2C8 se inicia o discontinúa durante el tratamiento con pioglitazona, cambios en el tratamiento de la diabetes pueden ser necesarios basados en la respuesta clínica.

COMO SE SUMINISTRA: La pioglitazona está disponible en comprimidos de 15 mg y 30 mg.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Insuficiencia cardíaca congestiva: Las tiazolidinedionas, incluyendo pioglitazona, causan o exacerban la insuficiencia cardíaca congestiva en algunos pacientes. Después del inicio de pioglitazona, y después del aumento de dosis, observar a los pacientes cuidadosamente por signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (incluyendo aumento de peso excesivo, rápido, diseña y/o edema). Si estos signos y síntomas se desarrollan, la insuficiencia cardíaca se debe manejar de acuerdo a los cuidados estándar actuales. Además, se debe considerar la discontinuación o reducción de la dosis de Actos.

La pioglitazona no se recomienda en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, el inicio de pioglitazona en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida Clase III o IV de NYHA está contraindicado (ver Contraindicaciones).

En diabetes tipo 2 e insuficiencia cardíaca congestiva (disfunción sistólica)

Se realizó un estudio de seguridad post-comercialización de 24 semanas para comparar la pioglitazona (n=262) con gliburida (n=256) en pacientes diabéticos no controlados (media de HbA1c 8.8% en el estado basal) con insuficiencia cardíaca Clase II y III de NYHA y fracción de eyección menor al 40% (media de FE 30% en el estado basal). Durante el curso del estudio, se informó hospitalización nocturna por insuficiencia cardíaca congestiva en 9.9% de los pacientes con pioglitazona comparado con 4.7% de los pacientes con gliburida con una diferencia en el tratamiento observada desde las 6 semanas. Este evento adverso asociado con pioglitazona fue más marcado en pacientes que usaban insulina en el estado basal y en pacientes sobre los 64 años de edad. No se observó diferencia en mortalidad cardiovascular entre los grupos de tratamiento.

La pioglitazona se debe iniciar con la menor dosis aprobada si se prescribe a pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia cardíaca sistólica (Clase II NYHA). Si el escalamiento de dosis subsecuente es necesario, la dosis se debe aumentar gradualmente sólo después de varios meses de tratamiento con monitoreo cuidadoso del aumento de peso, edema, o signos y síntomas de exacerbación de insuficiencia cardíaca congestiva.

Insuficiencia cardíaca y otros eventos cardíacos: La pioglitazona, como otras tiazolidinedionas puede causar retención de líquido cuando se usa solo o en combinación con otros agentes antidiabéticos, incluyendo la insulina. La retención de líquido puede llevar a o exacerbar una insuficiencia cardíaca.

Si se desarrollan estos signos y síntomas, la insuficiencia cardíaca se debe manejar de acuerdo a los cuidados estándar actuales. Además, se debe considerar la discontinuación o reducción de la dosis de pioglitazona. No se estudiaron pacientes con status cardíaco Clase III y IV de NYHA durante los estudios clínicos de pre-aprobación y la pioglitazona no se recomienda en estos pacientes (ver Contraindicaciones).

La pioglitazona se debe discontinuar si ocurre mayor deterioro en el estado cardíaco.

Estudio Clínico “Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive)”

En PROactive, 5238 pacientes con diabetes tipo 2 y una historia previa de enfermedad macrovascular se trataron con pioglitazona (n=2605), titulación forzada hasta 45 mg una vez al día, o placebo (n=2633) (ver Reacciones adversas). El porcentaje de pacientes que tuvieron una insuficiencia cardíaca severa fue mayor para los pacientes tratados con pioglitazona (5.7%, n=149) que para los pacientes tratados con placebo (4.1%, n=108). La incidencia de muerte subsecuente a un reporte de insuficiencia cardíaca severa fue 1.5% (n=40) en pacientes tratados con pioglitazona y 1.4% (n=37) en pacientes tratados con placebo. En pacientes tratados con un régimen que contenía insulina en el estado basal, la incidencia de insuficiencia cardíaca severa fue 6.3% (n=54/864) con pioglitazona y 5.2% (n=47/896) con placebo. Para aquellos pacientes tratados con un régimen que contenía sulfonilureas en el estado basal, la incidencia de insuficiencia cardíaca severa fue 5.8% (n=94/1624) con pioglitazona y 4.4% (n=71/1626) con placebo.

En otro estudio clínico placebo-controlado, doble ciego de 16 semanas en U.S.A. que involucró 566 pacientes con diabetes tipo 2, se compararon dosis de 15 mg y 30 mg de pioglitazona en combinación con insulina con terapia con insulina sola.

Este estudio incluyó pacientes con diabetes de larga data y una alta prevalencia de condiciones médicas pre-existentes como las siguientes: hipertensión arterial (57.2%), neuropatía periférica (22.6%), enfermedad cardíaca coronaria (19.6%), retinopatía (13.1%), infarto al miocardio (8.8%), enfermedad vascular (6.4%), angina pectoris (4.4%), accidente vascular encefálico y/o crisis isquémica transitoria (4.1%) e insuficiencia cardíaca congestiva (2.3%).

En este estudio, dos de los 191 pacientes que recibían 15 mg de pioglitazona más insulina (1.1%) y dos de 188 pacientes que recibían 30 mg de pioglitazona más insulina (1.1%) desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva comparado con ninguno de los 187 pacientes con terapia con insulina sola. Estos cuatro pacientes tenían historia previa de condiciones cardiovasculares que incluían enfermedad de arteria coronaria, procedimientos previos de CABG e infarto al miocardio. En un estudio dosis controlada de 24 semanas en el cual la pioglitazona se coadministró con insulina, 0.3% de los pacientes (1/345) con 30 mg y 0.9% (3/345) de los pacientes con 45 mg informaron insuficiencia cardíaca congestiva como un evento adverso serio.

El análisis de los datos de este estudio no identificó factores específicos que predigan el aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en terapia en combinación con insulina.

General: La pioglitazona ejerce su efecto antihiperglicémico sólo en presencia de insulina. Por lo tanto, la pioglitazona no se debe usar en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Hipoglicemia: Los pacientes que reciben pioglitazona en combinación con insulina o hipoglicemiantes orales pueden estar en riesgo de hipoglicemia, por lo que puede ser necesario una reducción de la dosis del agente concomitante.

Ovulación: En pacientes premenopáusicas anovulatorias con resistencia a la insulina, el tratamiento con tiazolidinedionas, incluyendo pioglitazona, puede provocar la reanudación de la ovulación. Como consecuencia de su mejoría en la sensibilidad a la insulina, estas pacientes pueden tener riesgo de quedar embarazadas si no emplean un método anticonceptivo adecuado.

Hematológicos: La pioglitazona puede producir disminución en la hemoglobina y en el hematocrito. En todos los estudios clínicos, los valores medios de hemoglobina declinaron en 2% a 4% en los pacientes tratados con pioglitazona. Estos cambios se produjeron principalmente durante las primeras 4 a 12 semanas de iniciado el tratamiento y luego se mantuvieron relativamente estables. Estos cambios pueden estar relacionados con un aumento del volumen plasmático y no se han asociado con ningún efecto hematológico clínicamente significativo (ver Reacciones adversas: Anormalidades de laboratorio).

Edema: La pioglitazona se debe usar con precaución en pacientes con edema. En todos los estudios clínicos en EEUU, se reportó edema más frecuentemente en pacientes con pioglitazona que en pacientes tratados con placebo y parecer estar relacionado con la dosis (ver Reacciones adversas). En experiencia postmarketing, se han recibido informes de inicio o empeoramiento del edema. Dado que las tiazolidinedionas, incluyendo pioglitazona, pueden causar retención de líquidos, la cual puede exacerbar o llevar a una insuficiencia cardíaca congestiva, la pioglitazona se debe usar con precaución en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca. Los pacientes se deben monitorear por signos y síntomas de insuficiencia cardíaca.

Edema macular: Se ha informado edema macular en experiencia postmarketing en pacientes diabéticos que estaban tomando pioglitazona u otra tiazolidinediona. Algunos pacientes presentaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero algunos pacientes parece que habían sido diagnosticados en examen oftalmológico de rutina. Algunos pacientes tenían edema periférico en el momento en que se diagnosticó edema macular. Algunos pacientes tuvieron mejoría en su edema macular después de la discontinuación de su tiazolidinediona. No se conoce si existe relación causal entre pioglitazona y edema macular. Los pacientes con diabetes deben tener un examen regular de los ojos realizado por un oftalmólogo. Adicionalmente, cualquier diabético que informa alguna clase de síntoma visual, se debe referir rápidamente a un oftalmólogo, sin importar la medicación del paciente u otros hallazgos físicos (ver Reacciones adversas).

Cardiovascular: En estudios clínicos placebo controlados en EEUU que excluyeron a pacientes con estado cardíaco clase III y IV de la New York Heart Association (NYHA), la incidencia de eventos adversos cardíacos serios relacionados con la expansión de volumen no se aumentó en pacientes tratados con pioglitazona como monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina vs pacientes tratados con placebo. En estudios de combinación con insulina, un pequeño número de pacientes con una historia de enfermedad cardíaca existente previamente desarrolló insuficiencia cardíaca congestiva cuando se trataron con pioglitazona en combinación con insulina (ver Advertencias). Pacientes con estado cardíaco clase III y IV de la NYHA no se estudiaron en ensayos clínicos con pioglitazona. La pioglitazona no se indica en pacientes con estado cardíaco clase III o IV de la NYHA.

En experiencia postmarketing con pioglitazona, casos de insuficiencia cardíaca congestiva se han reportado en pacientes tanto con como sin enfermedad cardíaca previamente conocida.

Aumento de peso: Aumento de peso relacionado con la dosis se observó con pioglitazona sola y en combinación con otros agentes hipoglicemiantes (Tabla 6). El mecanismo del aumento de peso no está claro pero probablemente involucra una combinación de retención de líquido y acumulación de grasa.

Tabla 6. Cambios en el peso (kg) desde el estado basal durante estudios clínicos doble-ciego con pioglitazona

Efectos hepáticos: Otro agente perteneciente a la clase de tiazolidinedionas, la troglitazona, se ha asociado con hepatotoxicidad idiosincrática y durante el uso clínico postmarketing se han informado casos muy aislados de insuficiencia hepática, transplantes de hígado y muerte. En estudios clínicos controlados pre-aprobación en pacientes con diabetes tipo 2, la troglitazona se asoció más frecuentemente con elevaciones clínicamente significativas de enzimas hepáticas (TGP >3 veces el límite superior normal) comparado con placebo, y se informaron casos muy raros de ictericia reversible.

En estudios clínicos a nivel mundial, más de 4500 sujetos se han tratado con pioglitazona. En estudios clínicos en EEUU, más de 2500 pacientes con diabetes tipo 2 recibieron pioglitazona. No hubo evidencia de hepatotoxicidad inducida por droga o elevación de los niveles de TGP.

Durante los ensayos clínicos controlados con placebo en EEUU, un total de 4 de 1526 (0.26%) pacientes tratados con pioglitazona y 2 de 793 (0.25%) pacientes tratados con placebo tuvieron valores TGP = tres veces el límite superior normal. Las elevaciones de TGP en pacientes tratados con pioglitazona fueron reversibles y no estuvieron claramente relacionadas con el tratamiento con pioglitazona.

Aunque los datos clínicos disponibles no muestran ninguna evidencia de hepatotoxicidad inducida por pioglitazona o elevaciones de TGP, la pioglitazona está estructuralmente relacionada con la troglitazona, que se ha asociado con hepatotoxicidad idiosincrática y casos aislados de insuficiencia hepática, transplantes de hígado y muerte. Se recomienda que los pacientes tratados con pioglitazona se realicen un monitoreo periódico de las enzimas hepáticas. Se deben evaluar los niveles séricos de TGP (alanina transaminasa) antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona en todos los pacientes, cada 2 meses durante el primer año de tratamiento y posteriormente en forma periódica. También se deben realizar pruebas de función hepática en aquellos pacientes con síntomas sugerentes de que ocurre una disfunción hepática, tales como náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, orina oscura. La decisión de continuar el tratamiento del paciente con pioglitazona debe ser guiada por el criterio médico en base a las evaluaciones de laboratorio. Si se observa ictericia, se debe discontinuar el tratamiento.

No se debe iniciar terapia con pioglitazona si el paciente presenta evidencia clínica de enfermedad hepática activa o niveles de TGP que excedan 2.5 veces el límite superior normal. Los pacientes con enzimas hepáticas levemente elevadas (niveles de TGP 1 a 2.5 veces el límite superior normal) en el estado basal o en cualquier momento durante el tratamiento con pioglitazona se deben evaluar para determinar la causa de dicha elevación. El inicio o la continuación del tratamiento con pioglitazona en pacientes con enzimas hepáticas levemente elevadas se debe realizar con precaución junto con el adecuado seguimiento clínico que puede incluir controles más frecuentes de las enzimas hepáticas. Si los niveles séricos de TGP están aumentados (TGP >2.5 veces el límite superior normal), se deben realizar pruebas de función hepática con mayor frecuencia hasta que dichos niveles vuelvan a lo normal o a valores pretratamiento. Si los niveles de TGP exceden 3 veces el límite superior normal, la prueba se debe repetir a la brevedad posible. Si los niveles de TGP permanecen >3 veces el límite superior normal o si el paciente presenta ictericia, el tratamiento con pioglitazona se debe discontinuar.

No existen datos disponibles para evaluar la seguridad de pioglitazona en pacientes que presentaron anormalidades hepáticas, disfunción hepática o ictericia cuando usaban troglitazona. No se debe usar pioglitazona en pacientes que presentaron ictericia con el tratamiento con troglitazona. En aquellos pacientes con enzimas hepáticas normales que se cambian de troglitazona a pioglitazona, se recomienda un período de lavado libre de droga de una semana antes de comenzar el tratamiento con pioglitazona.

Fracturas: En un estudio randomizado (PROactive) en pacientes con diabetes tipo 2 (duración media de diabetes 9.5 años), se notó un aumento de la incidencia de fractura ósea en pacientes mujeres que tomaban pioglitazona. Durante una media de seguimiento de 34.5 meses, la incidencia de fractura ósea en mujeres fue 5.1% (44/870) para pioglitazona versus 2.5% (23/905) para placebo. Esta diferencia se notó después del primer año de tratamiento y permaneció durante el curso del estudio. La mayoría de las fracturas observadas en pacientes mujeres eran fracturas no vertebrales incluyendo extremidad inferior y extremidad superior distal. No se observó aumento en las tasas de fractura en hombres tratados con pioglitazona 1.7% (30/1735) versus placebo 2.1% (37/1728). El riesgo de fractura se debe considerar en el cuidado de los pacientes, especialmente pacientes mujeres, tratadas con pioglitazona y se debe poner atención para evaluar y mantener la salud ósea de acuerdo a los estándares de cuidado actuales.

Pruebas de laboratorio: Periódicamente se deben realizar determinaciones de HbA1C y glicemia en ayunas para monitorear el control glicémico y la respuesta terapéutica a pioglitazona.

Se recomienda un monitoreo de las enzimas hepáticas antes del inicio de tratamiento con pioglitazona en todos los pacientes y posteriormente en forma periódica (ver Advertencias y precauciones: General, Efectos hepáticos y Reacciones adversas: Niveles de transaminasas séricas).

SOBREDOSIFICACION: Durante los estudios clínicos controlados se informó un caso de sobredosis con pioglitazona. Un paciente hombre ingirió 120 mg por día durante 4 días, luego 180 mg por día durante 7 días. El paciente no reveló síntomas clínicos durante este período.

En caso de sobredosis, se debe iniciar tratamiento adecuado de sostén de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.