RAPAMUNE® GRAGEAS 1 MG / RAPAMUNE GRAGEAS 2 MG / RAPAMUNE SOL. ORAL 1 MG/ML

Grageas

(SIROLIMUS )

Otros inmunosupresores (L4X)

ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
CONTRAINDICACIONES
DATOS PRECLÍNICOS
DESCRIPCIÓN
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
INDICACIONES
INDICACIONES
INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
SOBREDOSIFICACIÓN

INSTRUCCIONES PARA EL PACIENTE PARA LA ADMINISTRACIÓN DE RAPAMUNE®

Solución oral 1 mg/mL: Frascos

1. Abra el frasco de solución. Retire la tapa de seguridad apretando las lengüetas sobre la tapa y dando vuelta en el sentido contrario a las manecillas del reloj.

2. Al usar por primera vez, inserte el ensamble adaptador (tubo de plástico con freno) firmemente en el frasco, hasta que esté nivelado con la parte superior del frasco. No retire el ensamble adaptador del frasco una vez que haya sido insertado.

3. Para cada uso, inserte firmemente una de las jeringas ámbar con el émbolo totalmente deprimido, en la abertura del adaptador.

4. Retire la cantidad prescrita de RAPAMUNE® solución oral tirando suavemente el émbolo de la jeringa, hasta que la parte inferior de la línea negra en el émbolo esté nivelada con la marca apropiada de la jeringa. Siempre mantenga el frasco en una posición vertical. Si se forman burbujas en la jeringa, vacíe la jeringa en el frasco y repita el procedimiento.

5. Puede haber recibido instrucciones de transportar su medicamento con Ud. Si es necesario transportar una jeringa llena, coloque una tapa firmemente sobre la jeringa – la tapa deberá encajar en su sitio.

6. Luego coloque la jeringa tapada en el recipiente de transporte incluido. Una vez en la jeringa, el medicamento puede ser mantenido a temperatura ambiente o refrigerado, y deberá ser usado dentro de las siguientes 24 horas. Deben evitarse temperaturas extremas (por debajo de 2°C (36 °F) y por encima de 30°C (86 °F). Recuerde mantener este medicamento fuera del alcance de los niños.

7. Vacíe la jeringa en un recipiente de vidrio o plástico que contenga cuando menos 2 onzas (1/4 de taza; 60 ml) de agua o jugo de naranja, agite vigorosamente durante un (1) minuto, y beba inmediatamente. Vuelva a llenar el vaso con cuando menos 4 onzas (1/2 taza; 120 ml) de agua o jugo de naranja, agite vigorosamente de nuevo, y beba la solución de enjuague. NO debe usar jugo de manzana, jugo de pomelo u otros líquidos. Solamente debe usar recipientes de vidrio o plástico para diluir RAPAMUNE® Solución oral. La jeringa y la tapa deben ser usadas sólo una vez, y luego desechadas.

8. Siempre almacene los frascos de medicamento en el refrigerador. Cuando sea refrigerada, puede desarrollarse un ligero enturbiamiento de la solución. La presencia de este enturbiamiento no afecta la calidad del producto. Si esto pasa, deje que RAPAMUNE® solución oral adquiera la temperatura ambiente y agite hasta que el enturbiamiento desaparezca. Si es necesario limpiar la boca del frasco antes de regresar el producto al refrigerador, limpie con un paño seco para evitar introducir agua o cualquier otro líquido en el frasco.

WYETH INC.

Obispo Arturo Espinoza Campos Nº 2526, Macul

Telf.: 463-5600 Fax: 463-5710

E-mail: wychile@wyeth.com

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DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

RAPAMUNE® debe ser recetado sólo por médicos con experiencia en el tratamiento inmunosupresor y manejo de pacientes con trasplante de órganos. Los pacientes tratados con el medicamento deben ser atendidos en servicios dotados de equipamiento y personal con adecuados recursos médicos de apoyo y de laboratorio.

El médico responsable del tratamiento de mantenimiento deberá contar con información completa indispensable para el seguimiento del paciente.

Pacientes con riesgo inmunológico reducido a moderado, tratamiento combinado de RAPAMUNE® y ciclosporina (CsA): RAPAMUNE® debe administrarse oralmente una vez al día. La dosis inicial de RAPAMUNE® tratamiento combinado con RAPAMUNE® y CsA debe administrarse después del transplante tan pronto como sea posible. En receptores de transplante de novo, debe darse una dosis de carga de RAPAMUNE® correspondiente a 3 veces la dosis de mantenimiento. Se recomienda una dosis diaria de mantenimiento de 2 mg en pacientes con trasplante renal, con una dosis de carga de 6 mg. Aunque una dosis de mantenimiento de 5 mg, con una dosis de carga de 15 mg, fue empleada en los estudios clínicos y se demostró su seguridad y su eficacia, no pudo establecerse ninguna ventaja en eficacia sobre la dosis de 2 mg en los pacientes con transplante renal. Los pacientes que recibieron 2 mg de RAPAMUNE® Solución oral por día demostraron un perfil general de seguridad mejor que los pacientes que recibieron 5 mg de RAPAMUNE® Solución Oral por día.4,5

Se recomienda administrar inicialmente RAPAMUNE® Solución oral y grageas en un régimen con CsA y corticoides. La CsA deberá retirarse 2 a 4 meses después del trasplante renal en pacientes con riesgo inmunológico bajo a moderado.

A los efectos de minimizar la variabilidad de la exposición a RAPAMUNE®, este medicamento debe tomarse siempre de la misma manera, ya sea con o alejado de las comidas. El jugo de pomelo reduce el metabolismo del sirolimus mediado por CYP3A4 y puede aumentar el contratransporte mediado por la P-glucoproteína (P-gp) desde los enterocitos del intestino delgado. En consecuencia, no debe consumirse jugo de pomelo con RAPAMUNE® o emplearse para la dilución de la solución oral.9,10

Sólo debería usarse agua o jugo de naranja para diluir25 la solución de sirolimus, usando sólo vasos de plástico o vidrio. No diluir sirolimus con jugo de pomelo (Ver Interacciones) o cualquier otro líquido.

RAPAMUNE® después de la suspensión de CsA (Denominado Régimen de mantenimiento con RAPAMUNE®, RMR):

Los pacientes deberán estar recibiendo tratamiento inicial combinado de RAPAMUNE® y CsA. Entre 2 y 4 meses después del trasplante, deberá ir reduciéndose gradualmente la CsA durante un período de 4 a 8 semanas y ajustándose la dosis de RAPAMUNE® para obtener concentraciones mínimas en sangre de 16 a 24 ng/ml (método cromatográfico) durante el primer año después del trasplante. Luego las concentraciones objetivo de sirolimus deberán ser de 12 a 20 ng/ml (método cromatográfico). Las observaciones realizadas al año y a los 5 años (véase más abajo) se aproximaron a estos rangos (véase sección 3.2)6. El monitoreo de la concentración terapéutica no debe constituir la única base para ajustar el tratamiento con RAPAMUNE®. Deberá prestarse especial atención a los signos/síntomas, biopsias de tejido y parámetros de laboratorio. La CsA inhibe el metabolismo y transporte del sirolimus y, en consecuencia, las concentraciones de sirolimus disminuirán al suspender la CsA si no se aumenta la dosis de RAPAMUNE®.

A los efectos de minimizar la variabilidad de la exposición a RAPAMUNE®, este medicamento debe tomarse siempre de la misma manera, ya sea con o alejado de las comidas. El jugo de pomelo reduce el metabolismo del sirolimus mediado por CYP3A4 y puede aumentar el contratransporte mediado por la P-glucoproteína (P-gp) desde los enterocitos del intestino delgado. En consecuencia, no debe consumirse jugo de pomelo con RAPAMUNE® o emplearse para la dilución de la solución oral.10,11

Se recomienda tomar RAPAMUNE® 4 horas después de la administración de ciclosporina microemulsión [ciclosporina modificada] (véase Interacciones).9,10,11,12

Ajustes a la dosis: La dosificación inicial para pacientes de > 13 años de edad que pesen menos de 40 kg debe ajustarse, con base en el área de superficie corporal, a 1 mg /m2/día. La dosis de carga debe ser de 3 mg /m2.

Se recomienda que la dosis de mantenimiento de RAPAMUNE® sea reducida en aproximadamente un tercio en pacientes con deterioro hepático. Sin embargo, en estos casos no es necesario modificar la dosis de carga de RAPAMUNE®. La dosificación no necesita ajustarse debido a función renal deteriorada.

Instrucciones para la dilución y administración: RAPAMUNE® debe administrarse únicamente por vía oral RAPAMUNE® debe tomarse siempre de la misma manera, ya sea con o alejado de las comidas para minimizar la variación en la absorción de la droga.

RAPAMUNE® Solución oral debe diluirse únicamente con agua o jugo de naranja,24 empleando para ello solamente vasos de vidrio o plástico. RAPAMUNE® Solución oral no debe diluirse con jugo de pomelo (véase Interacciones) u otros líquidos.

RAPAMUNE® Solución oral contiene polisorbato-80, conocido por aumentar la velocidad de extracción de di-(2-etilhexil)ftalato (DEHP) del cloruro de polivinilo (PVC). Esto debe ser tenido en cuenta durante la preparación y administración de RAPAMUNE® Solución oral. Es importante que las recomendaciones en Posología y Forma de Administración se sigan estrictamente.25

Frascos: La jeringa ámbar de dosificación oral debe ser usada para retirar la cantidad prescrita de RAPAMUNE® solución oral del frasco. Vacíe la cantidad correcta de RAPAMUNE® de la jeringa en solamente un recipiente de vidrio o plástico que tenga cuando menos dos (2) onzas (1/4 de taza, 60 ml) de agua o jugo de naranja. No deben usarse otros líquidos, incluyendo jugo de pomelo, para la dilución. Agite vigorosamente y beba de una vez. Vuelva a llenar el recipiente de vidrio con un volumen adicional (mínimo de cuatro [4] onzas; ½ taza, 120 ml) de agua o jugo de naranja, agite vigorosamente, y beba de una vez.




CONTRAINDICACIONES

RAPAMUNE® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a sirolimus o sus derivados o a cualquier componente del producto farmacéutico.




DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD

Carcinogenicidad: Se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad en ratones hembra y ratas macho y hembra. No se completaron los estudios de carcinogenicidad en ratones macho. En el estudio en ratones hembra de 86 semanas de duración con dosis de 0; 12,5; 25 y 50/6 (dosis reducida de 50 a 6 mg/kg/día en la semana 31) se registró un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de linfomas malignos con todas las dosis (aproximadamente 16 a 135 veces las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal) en comparación con los controles.181 El estudio en ratas de 104 semanas de duración con dosis de 0; 0,05; 0,1 y 0,2 mg/kg/día, reveló un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de adenoma testicular en el grupo que recibió 0,1 y 0,2 mg/kg/día (aproximadamente 0,4 a 1 vez las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal).183

Mutagenicidad: El sirolimus no demostró ser genotóxico en el ensayo in vitro de mutación inversa bacteriana184 ensayo de aberraciones cromosómicas en células ováricas de hámster chino,185 ensayo de mutación de avance en células de linfoma de ratones182 o en el ensayo in vivo de micronúcleos en ratones.187

Toxicología reproductiva: El sirolimus resultó embrio y fetotóxico en ratas con dosis de 0,1 mg/kg y superiores (aproximadamente de 0,2 a 0,5 veces las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal).188 La toxicidad embrionaria/fetal se manifestó en mortalidad y pesos fetales reducidos (con retardos asociados en la osificación esquelética). Sin embargo, no se evidenció teratogénesis. En combinación con CsA, las ratas registraron mayor mortalidad embriofetal en comparación con sirolimus solo.

No se observaron efectos sobre el desarrollo en conejos con dosis maternas tóxicas de 0,05 mg/kg (aproximadamente de 0,3 a 0,8 veces las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal).189 No se observó efecto alguno sobre la fertilidad en ratas hembra después de la administración de dosis de hasta 0,5 mg/kg de sirolimus (aproximadamente 1 a 3 veces las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal).190 En ratas macho, no se registraron diferencias significativas en el índice de fertilidad en comparación con los controles con dosis de 2 mg/kg (aproximadamente 4 a 11 veces las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal)190 Se observaron reducciones en los pesos testiculares y/o lesiones histológicas (por ej. atrofia tubular y células tubulares gigantes) en ratas después de dosis de 0,65 mg/kg (aproximadamente 1 a 3 veces las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal) y superiores y en un estudio en monos con 0,1 mg/kg (aproximadamente de 0,4 a 1 vez las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal) y dosis superiores. Los recuentos espermáticos se redujeron en ratas macho después de la administración de sirolimus durante 13 semanas con dosis de 6 mg/kg (aproximadamente 12 a 32 veces las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal), pero mejoraron 3 meses después de interrumpir la administración.192

Se ha determinado la actividad farmacocinética de sirolimus luego de la administración oral en sujetos sanos, pacientes pediátricos en diálisis, pacientes con deterioro hepático, y pacientes con transplante renal.




DESCRIPCIÓN

RAPAMUNE® (Sirolimus) es un agente inmunosupresor. Sirolimus es una lactona macrocíclica producida por Streptomyces hygroscopicus. El nombre químico de sirolimus (también conocido como rapamicina) es (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4] oxaazaciclohentriacontina -1,5,11,28,29 (4H,6H,31H)-pentona.

Estructura:

RAPAMUNE1.jpg

Fórmula molecular: C51H79NO13.

Peso molecular: 914.2

Características físicas: Sirolimus es un polvo blanco a blancuzco y es insoluble en agua pero libremente soluble en alcohol benzílico, cloroformo, acetona, y acetonitrilo.

RAPAMUNE® está disponible para administración como una solución oral, que contienen 1 mg/ml de sirolimus y grageas que contienen 1 y 2 mg de sirolimus.

Los ingredientes inactivos de RAPAMUNE® Solución Oral son Phosal 50 PG® (ascorbilpalmitato, propilénglicol, monodiglicéridos, etanol, ácidos grasos de soya, ascorbil palmitato), y polisorbato 80, NF. RAPAMUNE® Solución oral contiene 1,5% - 2,5% de etanol.

Los ingredientes inactivos en RAPAMUNE® Grageas incluyen sacarosa, lactosa, macrogol 8000, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, barniz farmacéutico, talco, dióxido de titanio, estearato de magnesio, povidona, poloxámero 188, macrogol 20.000, monooleato de glicerilo, cera carnauba y óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo, dl-alfatocoferol.




REACCIONES ADVERSAS

La frecuencia de las reacciones adversas señaladas a continuación incluye reacciones informadas en pacientes tratados con RAPAMUNE® en combinación con CsA y corticoides.91 En general, los eventos adversos relacionados con la administración de RAPAMUNE® dependieron de la dosis/concentración.92 Las reacciones adversas se clasifican según las siguientes categorías de frecuencia de CIOMS:

Muy comunes: >10%

Comunes: >1% y <10%

Infrecuentes: >0,1% y <1%

Raros: >0,01% y <0,1%

Muy raros: <0,01%

Sistema corporal

Reacción adversa

Sistémicos

Muy comunes

Linfocele;93 edema periférico94

Comunes

Cicatrización anormal;95 edema;96 fiebre,97 infecciones micóticas, virales y bacterianas (tales como infecciones micobacterianas,98 incluyendo tuberculosis99 virus de Epstein-Barr,100 Cmv101,102 y herpes zóster103); herpes simplex;104 sepsis.105

Raras

Linfedema.106

Cardiovascular

Comunes

Taquicardia,107 tromboembolia venosa108 (incluida embolia pulmonar, trombosis venosa profunda).

Infrecuentes

Derrame pericardial (incluyendo derrames hemodinámicamente significativos en niños y adultos.37

Digestivo

Muy comunes

Dolor abdominal;196 diarrea.110

Comunes

Estomatitis.111

Infrecuentes

Pancreatitis.112

Hemolinfático

Muy comunes

Especialmente con dosis altas: anemia;1113hipercolesterolemia;122 trombocitopenia;118 hipertrigliceridemia (hiperlipidemia).121

Comunes

Leucopenia;115 neutropenia; 116,117 púrpura trombocitopénica trombótica/ síndrome urémico hemolítico.118

Infrecuentes

Linfoma119/trastorno linfoproliferativo post-trasplante, pancitopenia.120

Sistema inmunológico

Raros

Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoideas, angioedema y vasculitis han sido asociadas con la administración de sirolimus (véase advertencias)29,117. 27

Metabólico/nutricional

Muy comunes

Hipopotasemia;123 elevación de la deshidrogenasa láctica (Ldh)126

Comunes

Anormalidades en las pruebas de la función hepática; aumento de Sgot y Sgpt127

Musculoesquelético

Muy comunes

Artralgia128

Comunes

Necrosis ósea129

Respiratorio (véase también texto más adelante)

Comunes

Epistaxis,130 neumonía;131 neumonitis132

Infrecuentes

Hemorragia pulmonar133, derrame pleural.36

Piel

Muy comunes

Acné134

Comunes

Erupción exantema,135 carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales2

Infrecuentes

Melanoma2

Raro

Dermatitis exfoliativa28 (ver Precauciones)

Genitourinario

Muy comunes

Infección urinaria136

Comunes

Pielonefritis137 proteinuria138

Infrecuentes

Síndrome nefrótico139

RAPAMUNE® después de la suspensión de la CsA: Se determinó la incidencia de reacciones adversas durante 60 meses en un estudio multicéntrico, con asignación aleatoria y controlado en el que 215 receptores de trasplante renal recibieron RAPAMUNE® como régimen de mantenimiento luego del retiro de la CsA y 215 pacientes recibieron RAPAMUNE® con CsA. Todos los pacientes recibieron corticoides. El perfil de seguridad antes de la aleatorización (comienzo de la suspensión de la CsA) fue similar al del grupo de 2 mg de RAPAMUNE® en los estudios de RAPAMUNE® en combinación con CsA. Después de la aleatorización (a los 3 meses) los pacientes del grupo en el que se eliminó la CsA del tratamiento presentaron una incidencia significativamente mayor de elevación de AST/SGOT y ALT/SGPT, daño hepático hipopotasemia, trombocitopenia, cicatrización anormal, acné, íleo y trastornos articulares. Por el contrario, la incidencia de acidosis, hipertensión, toxicidad por la CsA, creatinina aumentada, anormalidades en la función renal, nefropatía tóxica, edema, hiperuricemia, gota neoplasia benigna de piel e hiperplasia gingival fue significativamente mayor en los pacientes que continuaron recibiendo CsA que en los que se eliminó la ciclosporina del tratamiento. La presión media sistólica y diastólica mejoraron significativamente tras la suspensión de la CsA6

Luego de la suspensión de la CsA, (a los 60 meses), la incidencia de infección por Herpes zoster fue significativamente inferior en los pacientes que recibieron RAPAMUNE® luego del retiro de la CsA que en los pacientes que continuaron recibiendo RAPAMUNE® y CsA6.

La siguiente tabla presenta la incidencia de tumores malignos luego de la suspensión de la CsA. La incidencia de linforma/enfermedad linfoproliferativa fue similar en todos los grupos de tratamiento. La incidencia global de tumores malignos, basada en la cantidad de pacientes que presentaban uno o más carcinomas, fue inferior en los pacientes a los que se les retiró la CsA que en los pacientes que recibieron RAPAMUNE® más CsA (10,7% versus 15,8%, respectivamente).

Incidencia (%) de tumores malignos despues de la suspensión de csa a los 60 meses post-trasplante:a,6,140 Tratamiento de RAPAMUNE® después No aleatorizadosb RAPAMUNE® con CsAc del retiro de la CsAc

Tumores malignos

(n=95)

(n=215)

(n=215)

Linfoma/enfermedad linfoproliferativa

1,1

1,4

0,5

Carcinoma de pield

No melanótico

5,3

8,8

7,0

Melanoma

0,0

0,5

0,5

Otros carcinomas

5,3

7,0

3,3

A: Incluye pacientes que abandonaron el tratamiento en forma prematura.

B: Los pacientes recibieron rapamune, csa y corticoides

C: Los pacientes recibieron rapamune y corticoides.

D: Los pacientes pudieron haber sido contados en más de una categoría.

A los 60 meses, la incidencia de carcinomas no cutáneos (linfoma/enfermedad linfoproliferativa más otros carcinomas de la tabla precedente) fue significativamente superior en los cohortes que continuaron con CsA que en los cohortes a los que se les suspendió la CsA (8,4% vs. 3,8% respectivamente). En cáncer de piel, el tiempo promedio hasta la primera aparición estuvo significativamente retardado (491 vs. 1126 días) y al tomar en cuenta que un paciente puede tener múltiples carcinomas de piel, el riesgo relativo (RR = 0,346) de desarrollar cáncer de piel fue significativamente más bajo en el grupo de retiro de la CsA que en el grupo que continuó con la CsA6

Se evaluó la seguridad en un estudio clínico controlado en pacientes pediátricos (<18 años) con trasplante renal considerados de alto riesgo inmunológico, definido como antecedentes de uno o más episodios de rechazo agudo y/o presencia de nefropatía crónica por aloinjerto en una biopsia renal (véase Farmacodinamica , eficacia clinica). Se asoció el empleo de RAPAMUNE® en combinación con inhibidores de la calcineurina y corticosteroides con un mayor riesgo de deterioro de la función renal, anormalidades en lípidos séricos (que incluyeron pero sin limitarse a aumento de colesterol y triglicéridos séricos) e infecciones urinarias.13,14

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de la calcineurina a RAPAMUNE® (niveles deseados de sirolimus12 – 20 ng/ml) en el mantenimiento de pacientes con trasplante renal.133 En un estudio en curso que evalúa la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de la calcineurina a RAPAMUNE® (niveles deseados de sirolimus de 12-20 ng/ml por ensayo cromatográfico) en el mantenimiento de pacientes con trasplante renal, se suspendió la incorporación en el subgrupo de pacientes (n=90) con índice de filtración glomerular basal inferior a 40 mL/min. Se observó una mayor incidencia de eventos adversos serios, tales como neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte en este brazo de tratamiento con RAPAMUNE® (n=60, tiempo promedio postrasplante 36 meses).

La administración concomitante de sirolimus con un inhibidor de la calcineurina puede aumentar el riesgo de síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica/microangiopatía trombótica inducidos por los inhibidores de la calcineurina (véase Precauciones).46

En pacientes con función de injerto demorada, RAPAMUNE® puede demorar en recuperar la función renal41 (ver Precaucion, función renal).

Enfermedad pulmonar intersticial: Se han comunicado casos de enfermedad pulmonar intersticial [que incluyeron neumonitis y, con poca frecuencia, bronquiolitis obliterante con neumonía organizante y fibrosis pulmonar], en ocasiones fatales, sin identificación de la etiología infecciosa en pacientes que recibieron regímenes inmunosupresores entre ellos RAPAMUNE®. En algunos casos, la enfermedad pulmonar intersticial se resolvió al suspender el tratamiento o reducir la dosis de RAPAMUNE®. El riesgo puede ser mayor a medida que aumenta el nivel mínimo de sirolimus. (Véase Precauciones, Enfermedad pulmonar intersticial).132,141

Hepatotoxicidad: Se ha informado de hepatotoxicidad, incluyendo casos fatales de necrosis hepática con niveles mínimos de sirolimus elevados (es decir, por encima de los niveles terapéuticos).127

Cicatrización anormal: Se ha informado de cicatrización anormal después de la cirugía de trasplante, incluyendo dehiscencia facial, hernia incisional142 y disrupción de la anastomosis (por ejemplo, herida, vascular, vía aérea, ureteral, biliar).143




EMBARAZO

No se han llevado a cabo estudios en mujeres embarazadas. Embarazo Categoría C: Sirolimus fue embrio/feto tóxico en ratas, a dosificaciones de 0,1 mg /kg y más (aproximadamente 0,2 a 0,5 veces la dosis clínica ajustada por área de superficie corporal). La toxicidad embrio /fetal se manifestó como mortalidad y pesos fetales reducidos (con retrasos asociados en la osificación del esqueleto) (véase Datos preclínicos de seguridad). Sin embargo, no hubo evidencia de teratogénesis. En combinación con CsA, las ratas tuvieron una mortalidad embrio /fetal aumentada, comparada con la de RAPAMUNE® como agente único. No hubo efectos sobre el desarrollo del conejo a una dosificación maternalmente tóxica de 0,05 mg /kg (aproximadamente 0,3 a 0,8 veces la dosis clínica ajustada por área de superficie corporal).

Deben iniciarse medidas anticonceptivas eficaces antes del tratamiento con RAPAMUNE®, durante el tratamiento con RAPAMUNE®, y por 12 semanas después de que el tratamiento con RAPAMUNE® haya sido interrumpido. RAPAMUNE® debe ser empleado durante el embarazo solamente si el beneficio potencial sobrepasa el riesgo potencial para el embrión /feto. (véase Precauaciones) [Necesidad de una anticoncepción eficaz: véase declaración bajo Precauciones]

USO DURANTE LA LACTANCIA

Sirolimus se excreta en mínima cantidad en la leche de ratas que lactan. No se sabe si sirolimus se excreta en la leche humana. Los perfiles farmacocinético y de seguridad de sirolimus en lactantes no se conocen. Debido a que muchos fármacos son excretados en la leche humana, y debido al potencial para reacciones adversas por sirolimus en lactantes alimentados al pecho materno, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la alimentación al pecho materno o interrumpir el fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.




FARMACOCINÉTICA

Absorción: Luego de su administración oral, el RAPAMUNE® es rápidamente absorbido, con un tiempo medio hasta alcanzar la concentración máxima (tmax) de aproximadamente 1 hora después de una dosis única de RAPAMUNE® en sujetos sanos167 y de aproximadamente 2 horas después de dosis orales múltiples de RAPAMUNE® en receptores de trasplante renal.11,168 Luego de la administración de RAPAMUNE® Grageas, el tmax de sirolimus fue de aproximadamente 3 horas después de dosis únicas en voluntarios sanos y dosis múltiples con trasplante renal.22 La biodisponibilidad sistémica (F) del sirolimus con RAPAMUNE® Solución oral es de aproximadamente el 14%.169 Se estimó que la F fue de aproximadamente el 17% después de la administración de RAPAMUNE® en grageas.170 Por lo regular, la bioequivalencia entre las grageas de 1 mg, 2 mg y 5 mg se ha demostrado en voluntarios sanos. La excepción fue que el tmax fue más prolongado con las grageas de 5 mg que con las otras grageas.171 La concentración de RAPAMUNE® en pacientes con trasplante renal estable es proporcional a la dosis entre 3 y 12 172 mg/m2. después de la administración de la solución oral163 y entre 5 y 40 mg después de la administración de RAPAMUNE® Grageas en voluntarios sanos.173

Distribución: La relación media (+ DS) sangre a plasma del sirolimus fue de 36 (+ 17,9) en receptores estables de aloinjerto renal después de la administración de RAPAMUNE® Solución oral, lo cual indica que el sirolimus sufre una amplia partición en los elementos formes de la sangre.167 El volumen medio de distribución (Vss/F) del sirolimus con la administración de RAPAMUNE® Solución oral es de 12 + 7,52 l/kg.167 La unión del sirolimus a las proteínas plasmáticas humanas es alta (aproximadamente 92%). En la sangre humana, la unión del sirolimus demostró estar principalmente asociada con la albúmina sérica (97%), a1-glucoproteína ácida y lipoproteínas.175

Metabolismo: El sirolimus es un sustrato de la CYP3A4 y de la glucoproteína P.21,52,53 El sirolimus es extensamente metabolizado por O-desmetilación y/o hidroxilación.176 Se identifican siete metabolitos principales en la sangre entera, entre los que se encuentran el hidroxi, el desmetil y el hidroxidesmetil. Algunos de estos metabolitos también son detectables en muestras de plasma, heces y orina.

Los conjugados glucurónidos y de sulfato no están presentes en ninguna de las matrices biológicas. El sirolimus es el principal componente en la sangre humana y contribuye con más del 90% de actividad inmunosupresora.177

Eliminación: Luego de una dosis única de sirolimus marcado con 14C administrada a sujetos sanos, la mayor parte (91%) de la radioactividad se recuperó en las heces y sólo una pequeña cantidad (2,2%) en la orina.177 La vida media de eliminación terminal (t1/2) promedio + DS del sirolimus después de dosis múltiples de RAPAMUNE® Solución oral en pacientes con trasplante renal estable fue de alrededor de 62 + 16.167,168

Efecto de las comidas: En 22 sujetos sanos, un desayuno con alto tenor graso alteró la biodisponibilidad del sirolimus después de la administración de RAPAMUNE® Solución oral.88 En comparación con la administración en ayunas, se observó una disminución del 34% en la concentración máxima de sirolimus en sangre (Cmax), un aumento de 3,5 veces en el tiempo hasta la concentración máxima (tmax) y un incremento del 35% en la exposición total (AUC). 88 En otro estudio idéntico, se administró RAPAMUNE® en grageas a 24 voluntarios sanos. Los valores de Cmax y Tmax, y del AUC aumentaron en un 65%, 32% y 23% respectivamente. Por consiguiente, una comida con alto contenido de grasas produjo diferencias en las dos formulaciones con respecto a la velocidad de absorción pero no en el grado de absorción.87 Los resultados de un amplio estudio multicéntrico, aleatorio y controlado que comparó RAPAMUNE® Solución oral con RAPAMUNE® Grageas confirman que las diferencias en la velocidad de absorción no afectan la eficacia del producto.12

RAPAMUNE® deberá administrarse siempre de la misma manera ya sea con o alejado de las comidas para minimizar la variabilidad en los niveles sanguíneos. Las pruebas de bioequivalencia basadas en el AUC y la Cmax demostraron que RAPAMUNE® administrado con jugo de naranja es equivalente a la administración con agua. Por lo tanto, el jugo de naranja y el agua podrán emplearse indistintamente para diluir RAPAMUNE® para la solución oral.24 El jugo de pomelo reduce el metabolismo de la droga mediado por la CYP3A4 y puede intensificar su contratransporte mediado por la P-gp desde los enterocitos del intestino delgado y no debe emplearse para la dilución o para tomar con RAPAMUNE® (véase Interacciones)10, 89,90

Pacientes con trasplante renal: Los parámetros farmacocinéticos medios (+ DS) del sirolimus administrado diariamente como RAPAMUNE® Solución oral en combinación con CsA - y corticoides en pacientes con trasplante renal se determinaron 1, 3 y 6 meses después del trasplante. No se registraron diferencias significativas en la Cmax, tmax, AUC o CL/F respecto del grupo de tratamiento o al mes.10 Luego de la administración diaria de la solución oral y las grageas de RAPAMUNE® en pacientes con trasplante renal, las estimaciones de Cmax, AUC y CL/F no parecieron ser distintas, pero el tmax fue significativamente diferente.12

Luego de la administración repetida de RAPAMUNE® Solución oral 2 veces por día sin dosis inicial de carga en un estudio de dosis múltiples, la concentración mínima media de sirolimus aumentó aproximadamente 2 a 3 veces en los primeros 6 días de tratamiento, en cuyo momento se alcanzó el estado de equilibrio.168 La concentración sanguínea mínima media de sirolimus en pacientes que recibieron RAPAMUNE® Solución oral o grageas con una dosis de carga 3 veces superior a la dosis de mantenimiento proporcionó concentraciones cercanas a las del estado de equilibrio dentro de las 24 horas después del inicio de la administración de la dosis.12

Pacientes con disfunción renal: La excreción renal de la droga o de sus metabolitos es mínima. La farmacocinética del sirolimus es muy similar en distintas poblaciones con función renal entre normal y ausente (pacientes bajo diálisis).16,17

Pacientes con compromiso hepático: Se administró RAPAMUNE® (15 mg) en solución oral como dosis oral única a sujetos con función hepática normal y a pacientes con deterioro hepático primario grado A o B de la clasificación de Child-Pugh. En comparación con los valores de los pacientes del grupo hepático normal, el grupo con compromiso hepático presentó valores medios más altos de AUC (61%) y t1/2 (43%) y valores medios más bajos de CL/F (33%) de sirolimus. La velocidad de absorción del sirolimus no se vio alterada por la enfermedad hepática, según lo reveló la ausencia de variaciones en los valores de Cmax y tmax. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con compromiso hepático leve a moderado (véase Posología, Forma de administración)16,178

Niños: Se recabaron datos farmacocinéticos del sirolimus en estudios de concentración controlada en pacientes pediátricos con trasplante renal que también recibían ciclosporina y corticosteroides. Los rangos deseados de concentración mínima fueron de 10-20 ng/ml para los 21 niños que recibieron las grageas o de 5-15 ng/ml para el único niño que recibió la solución oral. Los niños entre 6 y 11 años (n = 8) recibieron dosis medias ± DS de 1,75 ± 0,71 mg/día (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2). Los niños entre 12 y 18 años (n = 14) recibieron dosis medias ± DS de 2,79 ± 1,25 mg/día (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2. En el momento del muestreo sanguíneo de sirolimus para la evaluación farmacocinética, la mayoría (80%) de estos pacientes pediátricos habían recibido la dosis de sirolimus 16 horas después de la única dosis diaria de ciclosporina.13,14

Parámetros farmacocinéticos de sirolimus (media ± ds) en pacientes pediatricos con trasplante renal (control de concentracion de dosis multiple)13,14a,b

Edad (años)

N

Peso (kg)

Cmax,ss (ng/ml)

Tmax,ss (h)

Cmin,ss
(ng/ml)

Auct,ss
(ng *h/ml)

Cl/fc
(ml/h/kg)

Cl/fc (i/h/m2)

6 - 11

8

27 ± 10

22,1 ± 8,9

5,88 ± 4,05

10,6 ± 4,3

356 ± 127

214 ± 129

5,4 ± 2,8

12- 18

14

52 ± 15

34,5 ± 12,2

2,7 ± 1,5

14,7 ± 8,6

466 ± 236

136 ± 57

4,7 ± 1,9

a Sirolimus coadministrado con ciclosporina solución oral (modificada) (por ej., neoral solución oral) y/o cápsulas de ciclosporina (modificada) (por ej., neoral cápsulas de gelatina blanda).

b Según determinación por cromatografía líquida/espectrometría de masa en tándem (lc/ms/ms).

c Clearance de dosis oral ajustado por peso corporal (kg) o área de superficie corporal (m2)

La siguiente tabla presenta los datos farmacocinéticos obtenidos de pacientes pediátricos dializados con insuficiencia renal crónica que recibieron RAPAMUNE® sirolimus solución oral.176

Parámetros farmacocinéticos (media + ds) de sirolimus en pacientes pediátricos con insuficiencia renal cronica estable mantenidos bajo hemodialisis o dialisis peritoneal
(Dosis única de 1, 3, 9 y 15 mg/m2)*179 grupo etario (a) n
Tmax (h) t1/2 (h) cl/f (ml/h/kg)

5-11

9

1,1 + 0,5

71 + 40

580 + 450

12-18

11

0,79 + 0,17

55 + 18

450 + 232

* Todos los pacientes recibieron RAPAMUNE® solución oral

Ancianos: Los estudios clínicos llevados a cabo con RAPAMUNE® no incluyeron suficiente cantidad de pacientes >65 años como para determinar si responden en forma diferente a los pacientes más jóvenes. Los datos sobre la concentración mínima de sirolimus después de la administración de RAPAMUNE® Solución oral en 35 pacientes con trasplante renal >65 años fueron similares a los de la población adulta (n=822) de 18 a 65 años.

Sexo: El clearance de la dosis oral de sirolimus después de la administración de RAPAMUNE® Solución oral en los varones fue un 12% inferior al de las mujeres; los hombres presentaron una t1/2 significativamente más prolongada que las mujeres (72,3 versus 61,3 horas).167 Se observaron efectos similares entre hombres y mujeres en el clearance y t1/2 de la dosis oral después de la administración de RAPAMUNE® en grageas.22,167,180 Estas diferencias farmacocinéticas no requieren ajustes de dosis en función del sexo.

Raza: En los amplios estudios de fase III que emplearon RAPAMUNE® y ciclosporina microemulsión (ciclosporina, USP modificada) no se observaron diferencias significativas en las concentraciones mínimas medias de sirolimus o en el AUC con el tiempo entre pacientes de raza negra (n=139) y otras razas (n=724) durante los primeros 6 meses después del trasplante con dosis de 2 mg/día y 5 mg/día de RAPAMUNE® Solución oral.10,11




INDICACIONES Y USO

RAPAMUNE® está indicado para la profilaxis de rechazo de órganos en pacientes que reciben trasplante renal. En pacientes con riesgo inmunológico reducido a moderado, se recomienda administrar RAPAMUNE® en un régimen con CsA y corticoides como tratamiento inicial. La suspensión de la CsA puede ser considerada 2 a 4 meses después del transplante.

MECANISMO DE ACCIÓN

El sirolimus inhibe la activación y proliferación de los linfocitos T que se produce en respuesta a la estimulación por antígenos y citoquinas (Interleuquina [IL]-2, IL-4 e IL-15) mediante un mecanismo de acción diferente al de los otros inmunosupresores. El sirolimus también inhibe la producción de anticuerpos. En las células, el sirolimus se une a la inmunofilina, proteína de unión al FK–12 (FK Binding Protein-12, FKBP-12), para generar un complejo inmunosupresor. El complejo sirolimus: FKBP-12 no altera la actividad de la calcineurina. Este complejo se une a una quinasa reguladora clave, la mTOR (mammalian Target Of Rapamycin – blanco de rapamicina en mamíferos) , importante cinasa reguladora, e inhibe su activación. Esta inhibición suprime la proliferación de las células T inducida por las citoquinas, inhibiendo la progresión del ciclo celular entre las fases G1 y S del ciclo celular.1

Los estudios llevados a cabo en modelos experimentales revelan que el sirolimus prolonga la sobrevida del aloinjerto (de riñón, corazón, piel, islote, intestino delgado, pancreático-duodenal,149 o médula ósea) en ratones, 150,151 ratas,152,153 cerdos, 151 perros,153,155 y/o primates sobrevivientes.156 El sirolimus revierte el rechazo agudo de aloinjertos de corazón y riñón en ratas y prolonga la sobrevida del injerto en ratas presensibilizadas.157,158 En algunos estudios, el efecto inmunosupresor del sirolimus perduró por un período de hasta 6 meses después de la interrupción de la terapéutica. Este efecto de tolerancia es aloantígeno-específico.

En modelos de enfermedad autoinmune en roedores, el sirolimus suprime los episodios inmunomediados asociados con el lupus eritematoso sistémico,159 artritis inducida por colágeno,160 diabetes autoinmune tipo I,161 miocarditis autoinmune,162 encefalomielitis alérgica experimental,163 enfermedad injerto-versus-huésped,164 y uveorretinitis autoinmune.165

USO GERIÁTRICO

Los estudios clínicos de RAPAMUNE® no incluyeron un número suficiente de pacientes con edades de 65 años o más para determinar si la seguridad y eficacia difieren en esta población respecto de las de pacientes más jóvenes. Los datos sobre la concentración mínima de sirolimus en 35 pacientes renales trasplantados >65 años fueron similares a los de la población adulta (n=822) de 18 a 65 años.6,7 (véase Posología, Forma de administración, Empleo en geriatría).10,11,17,18 No se requiere ajuste de la dosis en los ancianos (véase Empleo en geriatría).

USO PEDIÁTRICO

No se ha establecido la seguridad y eficacia de RAPAMUNE® en pacientes pediátricos menores de 13 años. Si se emplea en niños < 13 años, se recomienda controlar los niveles mínimos de sirolimus en sangre. En pacientes =13 años que pesen menos de 40 Kg., la dosis inicial de carga deberá ser de 3 mg/m2. La dosis de mantenimiento deberá ajustarse según el área de superficie corporal a 1 mg/m2/día.

La información de seguridad y eficacia de un estudio clínico controlado en receptores pediátricos y adolescentes (<18 años) de trasplante renal considerados de alto riesgo inmunológico, determinado por antecedentes de uno o más episodios de rechazo agudo y/o por la presencia de nefropatía crónica por aloinjerto, no avalan el uso crónico de Rapamune solución oral o grageas en combinación con inhibidores de la calcineurina y corticosteroides, debido al mayor riesgo de anormalidades lipídicas y deterioro de la función renal asociado con estos regímenes inmunosupresores, sin mayores beneficios con respecto al rechazo agudo, sobrevida del injerto o del paciente (véase sección Farmacodinamica, eficacia clinica)13,14

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de RAPAMUNE® Solución oral y RAPAMUNE® Grageas en niños de 13 años o mayores considerados de riesgo inmunológico reducido a moderado.

El empleo de RAPAMUNE® Solución oral y RAPAMUNE® Grageas en esta subpoblación de niños de 13 años o mayores se encuentra avalado por los resultados de estudios clínicos adecuados y bien controlados con RAPAMUNE® solución oral en adultos y datos farmacocinéticos adicionales en receptores pediátricos de trasplante renal (véase sección Farmacocinética)13,14




INDICACIONES Y USO

RAPAMUNE® está indicado para la profilaxis de rechazo de órganos en pacientes que reciben trasplante renal. En pacientes con riesgo inmunológico reducido a moderado, se recomienda administrar RAPAMUNE® en un régimen con CsA y corticoides como tratamiento inicial. La suspensión de la CsA puede ser considerada 2 a 4 meses después del transplante.

MECANISMO DE ACCIÓN

El sirolimus inhibe la activación y proliferación de los linfocitos T que se produce en respuesta a la estimulación por antígenos y citoquinas (Interleuquina [IL]-2, IL-4 e IL-15) mediante un mecanismo de acción diferente al de los otros inmunosupresores. El sirolimus también inhibe la producción de anticuerpos. En las células, el sirolimus se une a la inmunofilina, proteína de unión al FK–12 (FK Binding Protein-12, FKBP-12), para generar un complejo inmunosupresor. El complejo sirolimus: FKBP-12 no altera la actividad de la calcineurina. Este complejo se une a una quinasa reguladora clave, la mTOR (mammalian Target Of Rapamycin – blanco de rapamicina en mamíferos) , importante cinasa reguladora, e inhibe su activación. Esta inhibición suprime la proliferación de las células T inducida por las citoquinas, inhibiendo la progresión del ciclo celular entre las fases G1 y S del ciclo celular.1

Los estudios llevados a cabo en modelos experimentales revelan que el sirolimus prolonga la sobrevida del aloinjerto (de riñón, corazón, piel, islote, intestino delgado, pancreático-duodenal,149 o médula ósea) en ratones, 150,151 ratas,152,153 cerdos, 151 perros,153,155 y/o primates sobrevivientes.156 El sirolimus revierte el rechazo agudo de aloinjertos de corazón y riñón en ratas y prolonga la sobrevida del injerto en ratas presensibilizadas.157,158 En algunos estudios, el efecto inmunosupresor del sirolimus perduró por un período de hasta 6 meses después de la interrupción de la terapéutica. Este efecto de tolerancia es aloantígeno-específico.

En modelos de enfermedad autoinmune en roedores, el sirolimus suprime los episodios inmunomediados asociados con el lupus eritematoso sistémico,159 artritis inducida por colágeno,160 diabetes autoinmune tipo I,161 miocarditis autoinmune,162 encefalomielitis alérgica experimental,163 enfermedad injerto-versus-huésped,164 y uveorretinitis autoinmune.165

USO GERIÁTRICO

Los estudios clínicos de RAPAMUNE® no incluyeron un número suficiente de pacientes con edades de 65 años o más para determinar si la seguridad y eficacia difieren en esta población respecto de las de pacientes más jóvenes. Los datos sobre la concentración mínima de sirolimus en 35 pacientes renales trasplantados >65 años fueron similares a los de la población adulta (n=822) de 18 a 65 años.6,7 (véase Posología, Forma de administración, Empleo en geriatría).10,11,17,18 No se requiere ajuste de la dosis en los ancianos (véase Empleo en geriatría).

USO PEDIÁTRICO

No se ha establecido la seguridad y eficacia de RAPAMUNE® en pacientes pediátricos menores de 13 años. Si se emplea en niños < 13 años, se recomienda controlar los niveles mínimos de sirolimus en sangre. En pacientes =13 años que pesen menos de 40 Kg., la dosis inicial de carga deberá ser de 3 mg/m2. La dosis de mantenimiento deberá ajustarse según el área de superficie corporal a 1 mg/m2/día.

La información de seguridad y eficacia de un estudio clínico controlado en receptores pediátricos y adolescentes (<18 años) de trasplante renal considerados de alto riesgo inmunológico, determinado por antecedentes de uno o más episodios de rechazo agudo y/o por la presencia de nefropatía crónica por aloinjerto, no avalan el uso crónico de Rapamune solución oral o grageas en combinación con inhibidores de la calcineurina y corticosteroides, debido al mayor riesgo de anormalidades lipídicas y deterioro de la función renal asociado con estos regímenes inmunosupresores, sin mayores beneficios con respecto al rechazo agudo, sobrevida del injerto o del paciente (véase sección Farmacodinamica, eficacia clinica)13,14

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de RAPAMUNE® Solución oral y RAPAMUNE® Grageas en niños de 13 años o mayores considerados de riesgo inmunológico reducido a moderado.

El empleo de RAPAMUNE® Solución oral y RAPAMUNE® Grageas en esta subpoblación de niños de 13 años o mayores se encuentra avalado por los resultados de estudios clínicos adecuados y bien controlados con RAPAMUNE® solución oral en adultos y datos farmacocinéticos adicionales en receptores pediátricos de trasplante renal (véase sección Farmacocinética)13,14




INFORMACIÓN PARA LOS PACIENTES

Los pacientes deben recibir instrucciones completas sobre la dosificación (ver Instrucciones para el paciente). Las mujeres con potencial fértil deberán ser informadas de los riesgos potenciales durante el embarazo y de que deberán usar medidas anticonceptivas eficaces antes del inicio del tratamiento con RAPAMUNE® durante el tratamiento con RAPAMUNE® y durante 12 semanas después de que se interrumpa el tratamiento con RAPAMUNE® (ver Precauciones: embarazo).

Los pacientes deberán ser informados que la exposición a la luz solar o los rayos UV deberá ser limitada por el uso de ropa protectora y el uso de pantalla solar con un alto factor de protección debido al aumento del riesgo de cáncer a la piel. (Ver Advertencias).

Pruebas de laboratorio: Es prudente monitorizar los niveles sanguíneos de sirolimus en pacientes en quienes sea probable que el metabolismo de fármacos esté alterado, en pacientes > 13 años de edad que pesen menos de 40 kg, en pacientes con deterioro hepático, y durante la administración concurrente de inductores e inhibidores fuertes de CYP3A4 (ver Precauciones: Interacciones entre fármacos).




ABUSO Y DEPENDENCIA

RAPAMUNE® no posee potencial de abuso. No existe evidencia de dependencia al RAPAMUNE®.

ADVERTENCIA: La inmunosupresión puede tener como resultados susceptibilidad aumentada a la infección y el posible desarrollo de linfoma. Solamente médicos con experiencia en tratamiento inmunosupresor y manejo de pacientes con transplantes renales deberán usar RAPAMUNE®. Los pacientes que reciban el fármaco deben ser manejados en instituciones que cuenten con recursos de equipo y personal de laboratorio y apoyo médico adecuados. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento deberá tener la información completa requerida para el seguimiento del paciente.

ADVERTENCIAS

La inmunosupresión puede tener como resultados susceptibilidad aumentada a la infección y el posible desarrollo de linfoma u otras malignidades, particularmente de la piel. (ver Precauciones y reacciones adversas). La supresión excesiva del sistema inmune puede también aumentar la susceptibilidad a la infección, incluyendo infecciones oportunistas, infecciones fatales y sepsis. Se han observado reacciones de hipersensibilidad26, incluidas reacciones anafilácticas/anafilactoideas, angioedema,27 dermatitis exfoliativa28 y vasculitis27 asociadas con la administración de sirolimus (véase Reacciones adversas”). 29 No se ha establecido la seguridad y eficacia del sirolimus como tratamiento inmunosupresor en pacientes con trasplante hepático o pulmonar y, por lo tanto, no se recomienda su administración.30,31

Trasplante de hígado, mayor mortalidad, pérdida del injerto y trombosis arterial hepática: En un estudio en receptores de trasplante de hígado de novo se asoció la administración de RAPAMUNE® en combinación con tacrolimus con mayor mortalidad y pérdida del injerto. Muchos de estos pacientes presentaban infección en el momento o poco antes del deceso. En éste y otro estudio en receptores de trasplante hepático de novo se asoció la combinación de RAPAMUNE® y CsA o tacrolimus con una mayor incidencia de trombosis arterial hepática; la mayoría de los casos se produjo en los 30 días posteriores al trasplante y la mayoría derivó en pérdida del injerto o muerte.

Trasplante de pulmón, dehiscencia anastomótica bronquial: Se han comunicado casos de dehiscencia anastomótica bronquial, la mayoría fatales, en pacientes con trasplante pulmonar de novo cuando se administró RAPAMUNE® como parte de un régimen inmunosupresor.31

No se recomienda la co-administración de RAPAMUNE® con potentes inhibidores de CYP3A4 y/o P-gp32 (tales como ketoconazol, voriconazol33, itraconazol, telitromicina34, o claritromicina) o potentes inductores de CYP3A4 y/o P-gp (tales como rifampicina o rifabutina). El sirolimus es ampliamente metabolizado por la isoenzima CYP3A4 en la pared intestinal y en el hígado. Los inhibidores de CYP3A4 reducen el metabolismo y aumentan los niveles de sirolimus. Los inductores de CYP3A4 incrementan el metabolismo y reducen los niveles de sirolimus (véase Interacciones).

Solamente médicos con experiencia en tratamiento inmunosupresor y manejo de pacientes con transplantes de órganos deberán usar RAPAMUNE®. Los pacientes que reciban el fármaco deben ser manejados en instituciones que cuenten con recursos de equipo y personal de laboratorio y apoyo médico adecuados. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento deberá tener la información completa requerida para el seguimiento del paciente.

Como es usual para pacientes con riesgo aumentado de cáncer a la piel, la exposición a los rayos solares y luz ultravioleta deberá estar limitada por el uso de ropa que protectora y el uso de pantallas solares con un alto factor de protección.

Aumentos del colesterol y triglicéridos séricos que pueden requerir tratamiento ocurrieron más frecuentemente en pacientes tratados con RAPAMUNE®, comparados con los controles con azatioprina o placebo (ver Precauciones).

En estudios de fase III, la creatinina sérica media estuvo aumentada y la tasa de filtración glomerular media disminuida en pacientes tratados con RAPAMUNE® y CsA, comparados con los tratados con CsA y controles de placebo y azatioprina (ver Estudios clínicos). El funcionamiento renal deberá ser monitorizado durante la administración de esquemas de mantenimiento inmunosupresor incluyendo RAPAMUNE® en combinación con CsA, y deben considerarse ajustes apropiados al esquema de inmunosupresión en pacientes con niveles séricos de creatinina elevados. Debe tenerse precaución cuando se empleen agentes que se sabe deterioran el funcionamiento renal (ver Precauciones).

RAPAMUNE® se ha administrado concurrentemente con los siguientes agentes en estudios clínicos: CsA (Sandimmune® Inyección, Sandimmune® Solución oral, Sandimmune® Cápsulas suaves de gelatina, Neoral® Cápsulas suaves de gelatina, Neoral® Solución oral) y corticosteroides. La eficacia y seguridad del uso de RAPAMUNE® en combinación con otros agentes inmunosupresores no se han determinado.

PRECAUCIONES

Generales: RAPAMUNE® es para administración oral solamente.

Cicatrización y acumulación de fluidos: Los inhibidores mTOR (mammalian Target Of Rapamycin – blanco de rapamicina en mamíferos) tales como el sirolimus han in vitro inhibición de la producción de ciertos factores del crecimiento que pueden afectar la angiogénesis, la proliferación de fibroblastos y la permeabilidad vascular.35

Se ha reportado deterioro o retardo en la cicatrización en pacientes recibiendo RAPAMUNE®, incluyendo linfocele y dehiscencia de heridas. Pacientes con un BMI mayor que 30 Kg/m2 pueden estar expuestos a un mayor riesgo de cicatrización anormal, basado en la información de la literatura médica. (Ver Reacciones Adversas, Otra experiencia clínica).35

También se ha reportado acumulación de fluidos, incluyendo edema periférico, linfedema, derrame pleural36 y derrames pericardiales (incluyendo derrames hemodinámicamente significantes en niños y adultos),37 en pacientes recibiendo RAPAMUNE®.35

Linfocele, una complicación quirúrgica conocida del transplante renal, ocurrió con una frecuencia significativamente mayor en pacientes tratados con RAPAMUNE® Deben considerarse medidas postquirúrgicas apropiadas para minimizar esta complicación.

Carcinomas de piel: La inmunosupresión aumenta el riesgo de desarrollo de linfomas y otros procesos malignos, particularmente de piel. Por lo tanto, los pacientes que tomen RAPAMUNE® deberán limitar la exposición al sol y rayos UV mediante el empleo de ropa protectora y una crema pantalla solar con alto factor de protección (véase Advertencias y Reacciones Adversas).

Hiperlipidemia: El empleo de RAPAMUNE® puede aumentar los triglicéridos y el colesterol sérico, necesitando tratamiento en algunos casos. Los pacientes deberán ser controlados para detección de hiperlipidemia.

Rabdomiólisis: En los estudios clínicos llevados a cabo, la administración concomitante de RAPAMUNE® e inhibidores de la HMG CoA reductasa y/o fibratos fue bien tolerada. Durante el tratamiento con RAPAMUNE® y CsA, deberá controlarse a los pacientes que reciban un inhibidor de la HMG CoA reductasa y/o fibratos por posible desarrollo de rabdomiólisis y otros efectos adversos descritos en los respectivos prospectos de estos agentes.38,39,40

Lípidos: El uso de RAPAMUNE® en pacientes con transplante renal se asoció con aumento del colesterol y triglicéridos séricos que pueden requerir tratamiento.

En los estudios clínicos de fase III, en receptores de transplante renal de novo que iniciaron el estudio con un colesterol total sérico normal en ayuno (colesterol sérico en ayuno < 200 mg /dl), hubo una incidencia aumentada de pacientes que desarrollaron hipercolesterolemia (colesterol sérico en ayuno > 240 mg /dl) entre los pacientes que recibieron tanto RAPAMUNE® 2 mg como RAPAMUNE® 5 mg, comparados con los controles de azatioprina y placebo.

En los estudios clínicos de fase III, en receptores de transplante renal de novo que iniciaron el estudio con triglicéridos totales séricos normales en ayuno (triglicéridos séricos en ayuno < 200 mg /dl), hubo una incidencia aumentada de pacientes que desarrollaron hipertrigliceridemia (triglicéridos séricos en ayuno > 500 mg /dl) entre los pacientes que recibieron tanto RAPAMUNE® 2 mg como RAPAMUNE® 5 mg, comparados con los controles de azatioprina y placebo.

El tratamiento de la hipercolesterolemia de nuevo inicio con agentes hipolipemiantes, se requirió en 42-52% de los pacientes reclutados en los brazos del estudio de RAPAMUNE®, comparados con 16% de los pacientes en el brazo de placebo, y 22% de los pacientes en el brazo de azatioprina.

Los pacientes con transplante renal tienen una prevalencia más alta de hiperlipidemia clínicamente significativa. De acuerdo a ello, debe considerarse cuidadosamente el riesgo /beneficio en pacientes con hiperlipidemia establecida antes de iniciar un esquema inmunosupresor que incluya RAPAMUNE®.

Cualquier paciente a quien se administre RAPAMUNE® deberá ser monitorizado en búsqueda de hiperlipidemia empleando pruebas de laboratorio y, si se detecta hiperlipidemia, deberán iniciarse intervenciones subsecuentes tales como dieta, ejercicio, y agentes hipolipemiantes, como está descrito en las guías del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (National Cholesterol Education Program guidelines).

En el número limitado de pacientes estudiados, la administración concomitante de RAPAMUNE® y de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y /o fibratos pareció ser bien tolerada. Sin embargo, todos los pacientes a quienes se les administre RAPAMUNE® con CsA, conjuntamente con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, deberán ser monitorizados en búsqueda del desarrollo de rabdomiolisis.

Función renal: Se observó que los pacientes tratados con CsA y RAPAMUNE® tuvieron niveles más altos de creatinina sérica y tasas de filtración glomerular más bajas, comparados con pacientes tratados con CsA y control con azatioprina10,11 o y placebo.

La declinación de la función renal fue mayor en los pacientes que recibieron RAPAMUNE® y CsA en comparación con los tratamientos de control (véase Estudios clínicos).2 El funcionamiento renal deberá ser monitoreado durante la administración de esquemas inmunosupresores de mantenimiento que incluyan RAPAMUNE® en combinación con CsA, y deberán considerarse ajustes apropiados al esquema de inmunosupresión en pacientes con niveles séricos de creatinina elevados. Deberá tenerse precaución cuando se empleen agentes (por ej., aminoglicósidos, y anfotericina B) que se sabe tienen un efecto deletéreo sobre el funcionamiento renal.

Los pacientes tratados con CsA y RAPAMUNE® presentaron niveles más altos de creatinina sérica e índices más bajos de filtración glomerular en comparación con los pacientes del grupo de control tratados con CsA y placebo o azatioprina.10,11 La declinación de la función renal fue mayor en los pacientes que recibieron RAPAMUNE® y CsA en comparación con los tratamientos control (véase Estudios clínicos)2 Por lo tanto, se deberá controlar la función renal durante la coadministración de RAPAMUNE® con ciclosporina y durante la coadministración de RAPAMUNE® con tacrolimus. En pacientes con niveles elevados de creatinina sérica se recomienda considerar ajustes adecuados del régimen inmunosupresor, incluso interrupción de RAPAMUNE® y/o ciclosporina y/o tacrolimus.41,42

En un estudio que comparó un régimen de RAPAMUNE® y CsA contra uno en el que se retiraba la CsA 2-4 meses después del trasplante, los pacientes a los que se les suspendió la CsA presentaron niveles de creatinina sérica significativamente superiores e índices de filtración glomerular significativamente inferiores a partir de los 12 meses hasta los 60 meses, y sobrevida del injerto significativamente inferior a los 48 meses,43 en cuyo momento el patrocinador decidió retirar a los pacientes asignados al brazo de tratamiento de RAPAMUNE® y CsA. Cuando se modificó el protocolo, todos los pacientes habían llegado a los 48 meses y algunos completaron los 60 meses del estudio.6

En pacientes con riesgo inmunológico reducido a moderado, deberá considerarse la continuación del tratamiento combinado con CsA después de 4 meses del trasplante sólo cuando los beneficios superen los riesgos de dicha combinación en cada caso en particular (véase Precauciones).2

En pacientes con retrazo en la función de injerto, RAPAMUNE® puede demorar la recuperación de la función renal.44

Proteinuria: Se recomienda un monitoreo cuantitativo periódico de la excreción urinaria de proteínas. En un estudio evaluando la conversión de inhibidores de calcineurina (CNI) a RAPAMUNE® en mantención en pacientes con trasplante renal de 6 a 120 meses después del trasplante, un aumento de la excreción urinaria de proteinas45 fue observada comúnmente de 6 a 24 meses después de la conversión a RAPAMUNE® comparada con la continuación de inhibidores de calcineurina (CNI) (23,6% vs 12,8%, respectivamente) [ver Reacciones adversas y eficacia clínica]. Aquellos pacientes en el cuartil más alto de excreción urinaria de proteínas antes de la conversión a RAPAMUNE® (proporción proteína urinaria a creatinina =0,27) fueron aquellos cuya excreción de proteínas aumentó más después de la conversión. También en este estudio se informó principio de nefrosis (síndrome nefrótico) en el 2% de los pacientes. Se observó una reducción en el grado de excreción urinaria de proteínas en pacientes individuales luego de la discontinuación de RAPAMUNE®. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a sirolimus en la población con trasplante renal en mantención.46

Conversión a RAPAMUNE® en pacientes con tasa de Filtración Glomerular < 40 mL/min: En un estudio evaluando la conversión de inhibidores de calcineurina (CNI) a RAPAMUNE® en mantención en pacientes con trasplante renal 6-120 meses después del trasplante (ver Eficacia clínica), en un estrato de la rama de tratamiento de RAPAMUNE® con una tasa de filtración glomerular calculada de menos de 40 mL/min, hubo una mayor tasa de eventos adversos serios, incluyendo neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte. No ha sido establecida la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a RAPAMUNE® en mantención en pacientes con trasplante renal.

Uso de novo sin un inhibidor de calcineurina (CNI): No está establecida la seguridad y eficacia del uso de novo de RAPAMUNE® sin un inhibidor de calcineurina (CNI) en pacientes con trasplante renal. En dos estudios clínicos multicéntricos, los pacientes de trasplante renal de novo tratados con RAPAMUNE®, MMF, esteroides y un antagonista de receptor IL-2 hubo una tasa significativamente mayor de rechazos y una tasa numéricamente más alta de muertes comparado con pacientes tratados con inhibidores de calcineurina, MMF, esteroides y antagonista de receptor IL-2. Un beneficio, en términos de una mejor función renal, no fue aparente en las ramas de tratamiento con uso de novo de RAPAMUNE® sin un inhibidor de calcineurina. Se debería notar que se usó un esquema abreviado de administración de daclizumab en uno de los estudios.47,48

Síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica/microangiopatía trombótica inducidos por inhibidores de la calcineurina: La administración concomitante de sirolimus y un inhibidor de la calcineurina puede aumentar el riesgo de síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica/microangiopatía trombótica inducidos por los inhibidores de la calcineurina.49

Empleo concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA): En raros casos, la administración concomitante de sirolimus con inhibidores ECA ha provocado reacciones del tipo edema angioneurótico.50

Enfermedad pulmonar intersticial: Se han comunicado casos de enfermedad pulmonar intersticial (que incluyeron neumonitis y, con poca frecuencia, bronquitis obliterante con neumonía organizante y fibrosis pulmonar), en ocasiones fatales, sin identificación de la etiología infecciosa en pacientes que recibieron regímenes inmunosupresores, entre ellos RAPAMUNE®. En algunos casos, la enfermedad pulmonar intersticial se resolvió al suspender el tratamiento o reducir la dosis de RAPAMUNE®. El riesgo puede ser mayor a medida que aumenta el nivel mínimo de sirolimus. (Véase Reacciones Adversas, Enfermedad pulmonar intersticial).

Profilaxis antimicrobiana: Se han reportado casos de neumonía por Pneumocystis carinii en pacientes que no estaban recibiendo profilaxis antimicrobiana. Por lo tanto, deberá administrarse profilaxis antimicrobiana contra neumonía por Pneumocystis carinii durante 1 años después del transplante.51

Se recomienda profilaxis frente al citomegalovirus (CMV) por 3 meses después del trasplante, particularmente en pacientes con mayor riesgo de contraer infección por CMV.

Anticoncepción: Se deberá iniciar una anticoncepción eficaz antes del tratamiento con RAPAMUNE® y mantenerla durante toda la terapia y durante las 12 semanas posteriores a la interrupción del fármaco.

Empleo en pacientes de alto riesgo: No se ha evaluado en forma adecuada la seguridad y eficacia del retiro de la CsA en pacientes con trasplante renal de alto riesgo y por lo tanto no se recomienda dicho uso. Este grupo incluye a pacientes con rechazo agudo grado III de Banff93 o rechazo vascular antes del retiro de la CsA, pacientes dializados o aquellos con creatinina sérica >4,5 mg/dl, pacientes de raza negra, pacientes con retrasplante renal, con multitrasplante de órganos y pacientes con alto panel de anticuerpos reactivos (véase Indicaciones y Estudios clínicos).2




ABUSO Y DEPENDENCIA

RAPAMUNE® no posee potencial de abuso. No existe evidencia de dependencia al RAPAMUNE®.

ADVERTENCIA: La inmunosupresión puede tener como resultados susceptibilidad aumentada a la infección y el posible desarrollo de linfoma. Solamente médicos con experiencia en tratamiento inmunosupresor y manejo de pacientes con transplantes renales deberán usar RAPAMUNE®. Los pacientes que reciban el fármaco deben ser manejados en instituciones que cuenten con recursos de equipo y personal de laboratorio y apoyo médico adecuados. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento deberá tener la información completa requerida para el seguimiento del paciente.

ADVERTENCIAS

La inmunosupresión puede tener como resultados susceptibilidad aumentada a la infección y el posible desarrollo de linfoma u otras malignidades, particularmente de la piel. (ver Precauciones y reacciones adversas). La supresión excesiva del sistema inmune puede también aumentar la susceptibilidad a la infección, incluyendo infecciones oportunistas, infecciones fatales y sepsis. Se han observado reacciones de hipersensibilidad26, incluidas reacciones anafilácticas/anafilactoideas, angioedema,27 dermatitis exfoliativa28 y vasculitis27 asociadas con la administración de sirolimus (véase Reacciones adversas”). 29 No se ha establecido la seguridad y eficacia del sirolimus como tratamiento inmunosupresor en pacientes con trasplante hepático o pulmonar y, por lo tanto, no se recomienda su administración.30,31

Trasplante de hígado, mayor mortalidad, pérdida del injerto y trombosis arterial hepática: En un estudio en receptores de trasplante de hígado de novo se asoció la administración de RAPAMUNE® en combinación con tacrolimus con mayor mortalidad y pérdida del injerto. Muchos de estos pacientes presentaban infección en el momento o poco antes del deceso. En éste y otro estudio en receptores de trasplante hepático de novo se asoció la combinación de RAPAMUNE® y CsA o tacrolimus con una mayor incidencia de trombosis arterial hepática; la mayoría de los casos se produjo en los 30 días posteriores al trasplante y la mayoría derivó en pérdida del injerto o muerte.

Trasplante de pulmón, dehiscencia anastomótica bronquial: Se han comunicado casos de dehiscencia anastomótica bronquial, la mayoría fatales, en pacientes con trasplante pulmonar de novo cuando se administró RAPAMUNE® como parte de un régimen inmunosupresor.31

No se recomienda la co-administración de RAPAMUNE® con potentes inhibidores de CYP3A4 y/o P-gp32 (tales como ketoconazol, voriconazol33, itraconazol, telitromicina34, o claritromicina) o potentes inductores de CYP3A4 y/o P-gp (tales como rifampicina o rifabutina). El sirolimus es ampliamente metabolizado por la isoenzima CYP3A4 en la pared intestinal y en el hígado. Los inhibidores de CYP3A4 reducen el metabolismo y aumentan los niveles de sirolimus. Los inductores de CYP3A4 incrementan el metabolismo y reducen los niveles de sirolimus (véase Interacciones).

Solamente médicos con experiencia en tratamiento inmunosupresor y manejo de pacientes con transplantes de órganos deberán usar RAPAMUNE®. Los pacientes que reciban el fármaco deben ser manejados en instituciones que cuenten con recursos de equipo y personal de laboratorio y apoyo médico adecuados. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento deberá tener la información completa requerida para el seguimiento del paciente.

Como es usual para pacientes con riesgo aumentado de cáncer a la piel, la exposición a los rayos solares y luz ultravioleta deberá estar limitada por el uso de ropa que protectora y el uso de pantallas solares con un alto factor de protección.

Aumentos del colesterol y triglicéridos séricos que pueden requerir tratamiento ocurrieron más frecuentemente en pacientes tratados con RAPAMUNE®, comparados con los controles con azatioprina o placebo (ver Precauciones).

En estudios de fase III, la creatinina sérica media estuvo aumentada y la tasa de filtración glomerular media disminuida en pacientes tratados con RAPAMUNE® y CsA, comparados con los tratados con CsA y controles de placebo y azatioprina (ver Estudios clínicos). El funcionamiento renal deberá ser monitorizado durante la administración de esquemas de mantenimiento inmunosupresor incluyendo RAPAMUNE® en combinación con CsA, y deben considerarse ajustes apropiados al esquema de inmunosupresión en pacientes con niveles séricos de creatinina elevados. Debe tenerse precaución cuando se empleen agentes que se sabe deterioran el funcionamiento renal (ver Precauciones).

RAPAMUNE® se ha administrado concurrentemente con los siguientes agentes en estudios clínicos: CsA (Sandimmune® Inyección, Sandimmune® Solución oral, Sandimmune® Cápsulas suaves de gelatina, Neoral® Cápsulas suaves de gelatina, Neoral® Solución oral) y corticosteroides. La eficacia y seguridad del uso de RAPAMUNE® en combinación con otros agentes inmunosupresores no se han determinado.

PRECAUCIONES

Generales: RAPAMUNE® es para administración oral solamente.

Cicatrización y acumulación de fluidos: Los inhibidores mTOR (mammalian Target Of Rapamycin – blanco de rapamicina en mamíferos) tales como el sirolimus han in vitro inhibición de la producción de ciertos factores del crecimiento que pueden afectar la angiogénesis, la proliferación de fibroblastos y la permeabilidad vascular.35

Se ha reportado deterioro o retardo en la cicatrización en pacientes recibiendo RAPAMUNE®, incluyendo linfocele y dehiscencia de heridas. Pacientes con un BMI mayor que 30 Kg/m2 pueden estar expuestos a un mayor riesgo de cicatrización anormal, basado en la información de la literatura médica. (Ver Reacciones Adversas, Otra experiencia clínica).35

También se ha reportado acumulación de fluidos, incluyendo edema periférico, linfedema, derrame pleural36 y derrames pericardiales (incluyendo derrames hemodinámicamente significantes en niños y adultos),37 en pacientes recibiendo RAPAMUNE®.35

Linfocele, una complicación quirúrgica conocida del transplante renal, ocurrió con una frecuencia significativamente mayor en pacientes tratados con RAPAMUNE® Deben considerarse medidas postquirúrgicas apropiadas para minimizar esta complicación.

Carcinomas de piel: La inmunosupresión aumenta el riesgo de desarrollo de linfomas y otros procesos malignos, particularmente de piel. Por lo tanto, los pacientes que tomen RAPAMUNE® deberán limitar la exposición al sol y rayos UV mediante el empleo de ropa protectora y una crema pantalla solar con alto factor de protección (véase Advertencias y Reacciones Adversas).

Hiperlipidemia: El empleo de RAPAMUNE® puede aumentar los triglicéridos y el colesterol sérico, necesitando tratamiento en algunos casos. Los pacientes deberán ser controlados para detección de hiperlipidemia.

Rabdomiólisis: En los estudios clínicos llevados a cabo, la administración concomitante de RAPAMUNE® e inhibidores de la HMG CoA reductasa y/o fibratos fue bien tolerada. Durante el tratamiento con RAPAMUNE® y CsA, deberá controlarse a los pacientes que reciban un inhibidor de la HMG CoA reductasa y/o fibratos por posible desarrollo de rabdomiólisis y otros efectos adversos descritos en los respectivos prospectos de estos agentes.38,39,40

Lípidos: El uso de RAPAMUNE® en pacientes con transplante renal se asoció con aumento del colesterol y triglicéridos séricos que pueden requerir tratamiento.

En los estudios clínicos de fase III, en receptores de transplante renal de novo que iniciaron el estudio con un colesterol total sérico normal en ayuno (colesterol sérico en ayuno < 200 mg /dl), hubo una incidencia aumentada de pacientes que desarrollaron hipercolesterolemia (colesterol sérico en ayuno > 240 mg /dl) entre los pacientes que recibieron tanto RAPAMUNE® 2 mg como RAPAMUNE® 5 mg, comparados con los controles de azatioprina y placebo.

En los estudios clínicos de fase III, en receptores de transplante renal de novo que iniciaron el estudio con triglicéridos totales séricos normales en ayuno (triglicéridos séricos en ayuno < 200 mg /dl), hubo una incidencia aumentada de pacientes que desarrollaron hipertrigliceridemia (triglicéridos séricos en ayuno > 500 mg /dl) entre los pacientes que recibieron tanto RAPAMUNE® 2 mg como RAPAMUNE® 5 mg, comparados con los controles de azatioprina y placebo.

El tratamiento de la hipercolesterolemia de nuevo inicio con agentes hipolipemiantes, se requirió en 42-52% de los pacientes reclutados en los brazos del estudio de RAPAMUNE®, comparados con 16% de los pacientes en el brazo de placebo, y 22% de los pacientes en el brazo de azatioprina.

Los pacientes con transplante renal tienen una prevalencia más alta de hiperlipidemia clínicamente significativa. De acuerdo a ello, debe considerarse cuidadosamente el riesgo /beneficio en pacientes con hiperlipidemia establecida antes de iniciar un esquema inmunosupresor que incluya RAPAMUNE®.

Cualquier paciente a quien se administre RAPAMUNE® deberá ser monitorizado en búsqueda de hiperlipidemia empleando pruebas de laboratorio y, si se detecta hiperlipidemia, deberán iniciarse intervenciones subsecuentes tales como dieta, ejercicio, y agentes hipolipemiantes, como está descrito en las guías del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (National Cholesterol Education Program guidelines).

En el número limitado de pacientes estudiados, la administración concomitante de RAPAMUNE® y de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y /o fibratos pareció ser bien tolerada. Sin embargo, todos los pacientes a quienes se les administre RAPAMUNE® con CsA, conjuntamente con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, deberán ser monitorizados en búsqueda del desarrollo de rabdomiolisis.

Función renal: Se observó que los pacientes tratados con CsA y RAPAMUNE® tuvieron niveles más altos de creatinina sérica y tasas de filtración glomerular más bajas, comparados con pacientes tratados con CsA y control con azatioprina10,11 o y placebo.

La declinación de la función renal fue mayor en los pacientes que recibieron RAPAMUNE® y CsA en comparación con los tratamientos de control (véase Estudios clínicos).2 El funcionamiento renal deberá ser monitoreado durante la administración de esquemas inmunosupresores de mantenimiento que incluyan RAPAMUNE® en combinación con CsA, y deberán considerarse ajustes apropiados al esquema de inmunosupresión en pacientes con niveles séricos de creatinina elevados. Deberá tenerse precaución cuando se empleen agentes (por ej., aminoglicósidos, y anfotericina B) que se sabe tienen un efecto deletéreo sobre el funcionamiento renal.

Los pacientes tratados con CsA y RAPAMUNE® presentaron niveles más altos de creatinina sérica e índices más bajos de filtración glomerular en comparación con los pacientes del grupo de control tratados con CsA y placebo o azatioprina.10,11 La declinación de la función renal fue mayor en los pacientes que recibieron RAPAMUNE® y CsA en comparación con los tratamientos control (véase Estudios clínicos)2 Por lo tanto, se deberá controlar la función renal durante la coadministración de RAPAMUNE® con ciclosporina y durante la coadministración de RAPAMUNE® con tacrolimus. En pacientes con niveles elevados de creatinina sérica se recomienda considerar ajustes adecuados del régimen inmunosupresor, incluso interrupción de RAPAMUNE® y/o ciclosporina y/o tacrolimus.41,42

En un estudio que comparó un régimen de RAPAMUNE® y CsA contra uno en el que se retiraba la CsA 2-4 meses después del trasplante, los pacientes a los que se les suspendió la CsA presentaron niveles de creatinina sérica significativamente superiores e índices de filtración glomerular significativamente inferiores a partir de los 12 meses hasta los 60 meses, y sobrevida del injerto significativamente inferior a los 48 meses,43 en cuyo momento el patrocinador decidió retirar a los pacientes asignados al brazo de tratamiento de RAPAMUNE® y CsA. Cuando se modificó el protocolo, todos los pacientes habían llegado a los 48 meses y algunos completaron los 60 meses del estudio.6

En pacientes con riesgo inmunológico reducido a moderado, deberá considerarse la continuación del tratamiento combinado con CsA después de 4 meses del trasplante sólo cuando los beneficios superen los riesgos de dicha combinación en cada caso en particular (véase Precauciones).2

En pacientes con retrazo en la función de injerto, RAPAMUNE® puede demorar la recuperación de la función renal.44

Proteinuria: Se recomienda un monitoreo cuantitativo periódico de la excreción urinaria de proteínas. En un estudio evaluando la conversión de inhibidores de calcineurina (CNI) a RAPAMUNE® en mantención en pacientes con trasplante renal de 6 a 120 meses después del trasplante, un aumento de la excreción urinaria de proteinas45 fue observada comúnmente de 6 a 24 meses después de la conversión a RAPAMUNE® comparada con la continuación de inhibidores de calcineurina (CNI) (23,6% vs 12,8%, respectivamente) [ver Reacciones adversas y eficacia clínica]. Aquellos pacientes en el cuartil más alto de excreción urinaria de proteínas antes de la conversión a RAPAMUNE® (proporción proteína urinaria a creatinina =0,27) fueron aquellos cuya excreción de proteínas aumentó más después de la conversión. También en este estudio se informó principio de nefrosis (síndrome nefrótico) en el 2% de los pacientes. Se observó una reducción en el grado de excreción urinaria de proteínas en pacientes individuales luego de la discontinuación de RAPAMUNE®. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a sirolimus en la población con trasplante renal en mantención.46

Conversión a RAPAMUNE® en pacientes con tasa de Filtración Glomerular < 40 mL/min: En un estudio evaluando la conversión de inhibidores de calcineurina (CNI) a RAPAMUNE® en mantención en pacientes con trasplante renal 6-120 meses después del trasplante (ver Eficacia clínica), en un estrato de la rama de tratamiento de RAPAMUNE® con una tasa de filtración glomerular calculada de menos de 40 mL/min, hubo una mayor tasa de eventos adversos serios, incluyendo neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte. No ha sido establecida la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de calcineurina a RAPAMUNE® en mantención en pacientes con trasplante renal.

Uso de novo sin un inhibidor de calcineurina (CNI): No está establecida la seguridad y eficacia del uso de novo de RAPAMUNE® sin un inhibidor de calcineurina (CNI) en pacientes con trasplante renal. En dos estudios clínicos multicéntricos, los pacientes de trasplante renal de novo tratados con RAPAMUNE®, MMF, esteroides y un antagonista de receptor IL-2 hubo una tasa significativamente mayor de rechazos y una tasa numéricamente más alta de muertes comparado con pacientes tratados con inhibidores de calcineurina, MMF, esteroides y antagonista de receptor IL-2. Un beneficio, en términos de una mejor función renal, no fue aparente en las ramas de tratamiento con uso de novo de RAPAMUNE® sin un inhibidor de calcineurina. Se debería notar que se usó un esquema abreviado de administración de daclizumab en uno de los estudios.47,48

Síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica/microangiopatía trombótica inducidos por inhibidores de la calcineurina: La administración concomitante de sirolimus y un inhibidor de la calcineurina puede aumentar el riesgo de síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica/microangiopatía trombótica inducidos por los inhibidores de la calcineurina.49

Empleo concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA): En raros casos, la administración concomitante de sirolimus con inhibidores ECA ha provocado reacciones del tipo edema angioneurótico.50

Enfermedad pulmonar intersticial: Se han comunicado casos de enfermedad pulmonar intersticial (que incluyeron neumonitis y, con poca frecuencia, bronquitis obliterante con neumonía organizante y fibrosis pulmonar), en ocasiones fatales, sin identificación de la etiología infecciosa en pacientes que recibieron regímenes inmunosupresores, entre ellos RAPAMUNE®. En algunos casos, la enfermedad pulmonar intersticial se resolvió al suspender el tratamiento o reducir la dosis de RAPAMUNE®. El riesgo puede ser mayor a medida que aumenta el nivel mínimo de sirolimus. (Véase Reacciones Adversas, Enfermedad pulmonar intersticial).

Profilaxis antimicrobiana: Se han reportado casos de neumonía por Pneumocystis carinii en pacientes que no estaban recibiendo profilaxis antimicrobiana. Por lo tanto, deberá administrarse profilaxis antimicrobiana contra neumonía por Pneumocystis carinii durante 1 años después del transplante.51

Se recomienda profilaxis frente al citomegalovirus (CMV) por 3 meses después del trasplante, particularmente en pacientes con mayor riesgo de contraer infección por CMV.

Anticoncepción: Se deberá iniciar una anticoncepción eficaz antes del tratamiento con RAPAMUNE® y mantenerla durante toda la terapia y durante las 12 semanas posteriores a la interrupción del fármaco.

Empleo en pacientes de alto riesgo: No se ha evaluado en forma adecuada la seguridad y eficacia del retiro de la CsA en pacientes con trasplante renal de alto riesgo y por lo tanto no se recomienda dicho uso. Este grupo incluye a pacientes con rechazo agudo grado III de Banff93 o rechazo vascular antes del retiro de la CsA, pacientes dializados o aquellos con creatinina sérica >4,5 mg/dl, pacientes de raza negra, pacientes con retrasplante renal, con multitrasplante de órganos y pacientes con alto panel de anticuerpos reactivos (véase Indicaciones y Estudios clínicos).2




PRESENTACIONES

RAPAMUNE® Solución oral se suministra con una concentración de 1 mg /mL en:

Cajas que contienen frascos de vidrio ámbar de:

2 oz (60 mL de capacidad)- NDC 0008-1030-04, o

5 oz (150 mL de capacidad)- NDC 0008-1030-14.

Los frascos se surten con un adaptador para jeringa oral para encajarlo en el cuello del frasco y suficientes jeringas orales desechables y tapas para las dosificaciones diarias.

RAPAMUNE® Grageas de 1 mg y 2 mg se surte como grageas blancas de forma triangular en: Cajas de 30 grageas (3 sobres blister de 10) NDC 0008-1031-07.




SOBREDOSIS

Existe escasa145 experiencia con casos de sobredosis. En general, los efectos adversos de la sobredosis son similares a los señalados en la sección Reacciones adversas.146 Todos los casos de sobredosis deberán tratarse con medidas generales de apoyo. Debido a la escasa solubilidad en medio acuoso y a la alta unión a las proteínas plasmáticas y eritrocitarias del sirolimus, no es probable que sea dializable en grado significativo. En ratones y ratas, la DL50 oral aguda fue superior a 800 mg/kg.147,148