PRISTIQ®

Comprimidos recubiertos de liberación prolongada

(DESVENLAFAXINA )

Antidepresivos inhibidores de la recaptura de serotonina-noradrenalina (IRSN) (N6A5)

EMPLEO EN PEDIATRÍA: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la desvenlafaxina en pacientes menores de 18 años.

CONSERVACIÓN Y VIDA ÚTIL: 24 meses, almacenado a no más de 25 °C.24

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al succinato de desvenlafaxina, clorhidrato de venlafaxina o a cualquiera de los excipientes de la formulación de desvenlafaxina.

La desvenlafaxina es un inhibidor tanto de la recaptación de serotonina como de la norepinefrina. El succinato de desvenlafaxina no debe administrarse en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) o dentro de los 14 días de la interrupción del tratamiento con un IMAO. De acuerdo con la vida media del succinato de desvenlafaxina, deben transcurrir por lo menos 7 días desde la suspensión del succinato de desvenlafaxina hasta el inicio del tratamiento con un IMAO.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD

Carcinogenicidad: El succinato de desvenlafaxina administrado por gavaje oral a ratones y ratas durante 2 años no aumentó la incidencia de tumores en ninguno de los dos ensayos.

Trastorno depresivo mayor: La desvenlafaxina se administró a ratones en dosis de hasta 500/300 mg/kg/día (reduciéndose la dosificación después de 45 semanas). La dosis de 300 mg/kg/día es 90 veces la máxima dosis recomendada en seres humanos (MDRH) de 200 mg/día, corregida por mg/kg, y 7 veces la MDRH, corregida por mg/m2. La desvenlafaxina se administró a ratas en dosis de hasta 300 mg/kg/día (machos) ó 500 mg/kg/día (hembras). La dosis más elevada fue 90 (machos) ó 150 veces (hembras) la MDRH de 200 mg/día, corregida por mg/kg, y 15 (machos) ó 24 veces (hembras) la MDRH de 200 mg/día, corregida por mg/m2.

Mutagenicidad: La desvenlafaxina no fue mutagénica en el ensayo in vitro de mutación bacteriana (prueba de Ames) y tampoco resultó clastogénica en un ensayo in vitro de aberraciones cromosómicas en cultivo de células CHO, un ensayo in vivo de micronúcleos en ratones, o un ensayo in vivo de aberraciones cromosómicas en ratas. Además, la desvenlafaxina no demostró ser genotóxica en el ensayo in vitro de mutación directa en células CHO y en el ensayo in vitro de transformación de embriocitos BALB/c-3T3 de ratones.

Daño a la fertilidad: En un estudio preclínico se observó fertilidad reducida en ratas macho y hembra expuestas al succinato de desvenlafaxina.

Trastorno depresivo mayor: Este efecto se observó con dosis orales de aproximadamente 30 veces la máxima dosis recomendada en seres humanos (MDRH) de 200 mg/día, corregida por mg/kg, y 5 veces la MDRH, corregida por mg/m 2. No se observaron efectos sobre la fertilidad con dosis orales de aproximadamente 9 veces la MDRH corregida por mg/kg y 1,5 veces la MDRH ajustada por mg/m2. Se desconoce la importancia de este hallazgo en los seres humanos.

Teratogenicidad: Trastorno depresivo mayor: Cuando se administró desvenlafaxina por vía oral a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis, no se observó teratogenicidad en ratas con ninguna de las dosis evaluadas, hasta 30 veces la máxima dosis recomendada en seres humanos (MDRH) de 200 mg/día, corregida por mg/kg, y hasta 5 veces la MDRH, corregida por mg/m2. En conejas, no se observó teratogenicidad con dosis de hasta 23 veces la MDRH de 200 mg/día, corregida por mg/kg, o de 7 veces la MDRH, corregida por mg/m2. Sin embargo, los pesos fetales disminuyeron en las ratas con una dosis sin efecto 30 veces la MDRH, corregida por mg/kg, y 5 veces la MDRH ajustada por mg/m2.

Cuando se administró succinato de desvenlafaxina por vía oral a ratas preñadas durante la gestación y lactancia, se observó una reducción en el peso de las crías y un aumento de muerte de crías durante los primeros 4 días de la lactancia. Se desconoce la causa de estas muertes. La dosis sin efecto de mortalidad en la cría de ratas fue de 30 veces la MDRH de 200 mg/día, corregida por mg/kg y de 5 veces la MDRH corregida por mg/m2. El crecimiento después del destete y el desempeño reproductor de la progenie no se vieron alterados por el tratamiento materno con desvenlafaxina en dosis de 90 veces la MDRH, corregida por mg/kg y 15 veces la MDRH, ajustada por mg/m2.

DESCRIPCIÓN

Clase farmacológica, clasificación terapéutica: Inhibidor dual de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN).

Clasificación ATC: NO6AX23

Formas farmacéuticas y vías de administración: Comprimidos de liberación prolongada para administración oral una vez al día.

Composición y características farmacéuticas: Componentes activos: Cada COMPRIMIDO contiene 76 ó 152 mg de succinato de desvenlafaxina equivalente a 50 ó 100 de desvenlafaxina, respectivamente.

Excipientes: hipromellosa, celulosa microcristalina, talco, estearato de magnesio y recubrimiento compuesto de carboximetilcelulosa sódica, maltodextrina, dextrosa, dióxido de titanio, ácido esteárico y óxido(s) de hierro rojo (E 172) y negro (E 172).

Presentación:

PRISTIQ® Comprimidos recubiertos de liberación prolongada 50 mg x X comprimidos.

PRISTIQ® Comprimidos recubiertos de liberación prolongada 100 mg x X comprimidos.

REACCIONES ADVERSAS

Experiencia en estudios clínicos: Se estableció la seguridad antes de la comercialización de desvenlafaxina en un total de 4.724 pacientes, a los que se les administró por lo menos una dosis de desvenlafaxina entre 50 y 400 mg/día en estudios clínicos en trastorno depresivo mayor y síntomas vasomotores (3.292 en estudios en TDM y 1.432 en estudios en SVM). Se evaluó la seguridad a largo plazo en 1.576 pacientes (1.070 en TDM y 506 en SVM) expuestos a la desvenlafaxina durante por lo menos 6 meses y en 575 pacientes (274 en TDM y 301 en SVM) expuestos durante 1 año.

Reacciones adversas combinadas en TDM y SVM: La siguiente lista de reacciones adversas corresponde a la información recibida de los pacientes tratados con desvenlafaxina a través de todo el rango de dosis estudiadas (50 a 400 mg) durante los estudios precomercialización de corta y larga duración. En general, las reacciones adversas fueron más frecuentes en la primera semana de tratamiento.

Las reacciones adversas están clasificadas por sistema orgánico y detalladas en orden de frecuencia decreciente según las siguientes definiciones:

La frecuencia esperada de reacciones adversas se presenta en las siguientes categorías de frecuencia del Consejo para la Organización Internacional de Ciencias Médicas (CIOMS):

Muy comunes: >10%

Comunes: >1% y <10%

Infrecuentes: >0,1% y <1%

Raras: >0,01% y <0,1%

Muy raras: <0,01%

Eventos adversos isquémicos cardíacos: En los estudios clínicos, hubo informes infrecuentes de eventos adversos isquémicos cardíacos, tales como isquemia miocárdica, infarto de miocardio y oclusión coronaria que requirió revascularización; estos pacientes presentaban múltiples factores de riesgo cardíaco subyacentes. Una mayor cantidad de pacientes manifestó estos eventos durante el tratamiento con desvenlafaxina en comparación con el placebo (véase Precauciones).

Síntomas de discontinuación

Trastorno depresivo mayor: Las reacciones adversas al medicamento informadas en relación con la suspensión abrupta del tratamiento o reducción abrupta de la dosis en los estudios clínicos en TDM, con una incidencia >5% fueron: mareos, náuseas, cefalea, irritabilidad, diarrea, ansiedad, sueños anormales, fatiga e hiperhidrosis. En general, los síntomas de supresión fueron más frecuentes con una mayor duración del tratamiento (véase Posología, Forma de administración y Precauciones).

Reacciones adversas que motivaron la suspensión del tratamiento: Trastorno depresivo mayor: Las reacciones adversas más comunes que produjeron la suspensión en por lo menos el 2% de los pacientes tratados con desvenlafaxina en los estudios de corta duración (hasta 8 semanas) fueron: náuseas (4%), mareos (2%) y vómitos (2%); en el estudio de larga duración (hasta 9 meses), el evento más común fue vómitos (2%).

EMBARAZO: No se ha establecido la seguridad de la desvenlafaxina en mujeres embarazadas. La desvenlafaxina debe administrarse durante el embarazo únicamente si los beneficios esperados justifican los posibles riesgos. Si se emplea desvenlafaxina hasta o poco antes del parto, deberán considerarse los efectos de la suspensión del medicamento en el neonato. Se ha informado de complicaciones, que requirieron asistencia respiratoria, alimentación por sonda u hospitalización prolongada, en neonatos expuestos a los IRSN o ISRS durante el último trimestre del embarazo. Dichas complicaciones pueden surgir inmediatamente después del parto.

LACTANCIA

La desvenlafaxina (O-desmetilvenlafaxina) se excreta en la leche materna. Debido al riesgo de reacciones adversas serias en los lactantes por la desvenlafaxina, se deberá decidir entre suspender la lactancia o la administración del medicamento teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.

La desvenlafaxina debe administrarse a mujeres en período de lactancia únicamente si los beneficios esperados justifican los posibles riesgos.

FARMACOCINÉTICA

La farmacocinética de dosis únicas de desvenlafaxina es lineal y proporcional a la dosis en un rango posológico de 100 a 600 mg/día. La vida media promedio de eliminación, t1/2, es de alrededor de 11 horas. Con dosificaciones diarias de una sola toma, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan en aproximadamente 4-5 días. En estado de equilibrio, la acumulación de dosis múltiples de desvenlafaxina es lineal y predecible del perfil farmacocinético de dosis únicas.

La farmacocinética de la desvenlafaxina ha sido ampliamente evaluada en mujeres y hombres. A continuación se presentan los datos de todos los sujetos, con diferencias mínimas en función del sexo.

Absorción y distribución: El succinato de desvenlafaxina se absorbe bien, con una biodisponibilidad absoluta oral del 80%. El tiempo medio hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (t max) es de alrededor de 7,5 horas después de la administración oral. El AUC y la C max de 6,747 ng•h/ml y de 376 ng/ml, respectivamente, son previsibles después de una dosis única de 100 mg.

Efecto de las comidas: Un estudio del efecto de las comidas que involucró la administración de desvenlafaxina a sujetos sanos en condiciones de ayuno y con las comidas (una comida con alto contenido de grasas) indicó que la Cmax aumentó alrededor del 16% cuando se administró con las comidas, mientras que el AUC fue similar. Esta diferencia no es clínicamente significativa, por lo tanto, la desvenlafaxina puede administrarse independientemente de las comidas. La unión de la desvenlafaxina a las proteínas plasmáticas es baja (30%) e independiente de la concentración de la droga. El volumen de distribución de la desvenlafaxina en estado de equilibrio después de la administración endovenosa es de 3,4 litros/kg, que indica distribución en los compartimientos no vasculares.

Metabolismo y eliminación: Aproximadamente el 45% de la desvenlafaxina se excreta inalterada en la orina. La desvenlafaxina es principalmente metabolizada por conjugación (mediada por las isoformas UGT, tales como UGT1A1, UGT1A3, UGT2B4, UGT2B15 y UGT2B17)163 y en menor grado a través del metabolismo oxidativo. Aproximadamente el 19% de la dosis administrada se excreta como metabolito glucurónido y <5% como metabolito oxidativo (N,O-didesmetilvenlafaxina) en la orina. La CYP3A4 es la isoenzima predominante del citocromo P-450 que media el metabolismo oxidativo (N-desmetilación) de la desvenlafaxina.

Población geriátrica: En un estudio en el que se administraron dosis de hasta 300 mg a sujetos sanos, se observó una disminución en el clearance de la desvenlafaxina relacionada con la edad, que produjo un aumento del 32% en la C max y del 55% en el AUC en los sujetos mayores de 75 años, en comparación con los sujetos entre 18 y 45 años. No se requieren ajustes en la dosis basados exclusivamente en la edad; sin embargo, deberá considerarse la posibilidad de un clearance renal reducido de desvenlafaxina al determinar la dosis (véase Posología, Forma de administración y Empleo en geriatría).

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la desvenlafaxina en pacientes menores de 18 años.

Pacientes con disfunción renal: Se estudió la farmacocinética del succinato de desvenlafaxina 100 mg en sujetos con enfermedad renal leve (n=9), moderada (n=8), severa (n=7) y terminal sometidos a diálisis (n=9) y en controles sanos de la misma edad (n=8). La eliminación se correlacionó significativamente con el clearance de creatinina. El clearance corporal total se redujo un 29% en la insuficiencia renal leve, un 39% en la moderada, un 51% en la severa y un 58% en la insuficiencia renal terminal en comparación con los sujetos sanos. Este clearance reducido provocó elevaciones en el AUC del 42% en los sujetos con insuficiencia renal leve, del 46% con moderada, 108% con severa (CrCl 24 h <30 ml/min) y del 116% en los pacientes con enfermedad renal terminal.

La vida media promedio de eliminación (t1/2) se prolongó de 11,1 horas en los sujetos sanos a 13,5h, 15,5h, 17,6h y 22,8 horas en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada, severa y terminal, respectivamente. Menos del 5% de la droga se eliminó del organismo durante un procedimiento estándar de hemodiálisis de 4 horas. Por lo tanto, no deberán administrarse dosis complementarias a los pacientes después de la diálisis. En pacientes con deterioro significativo de la función renal, se recomiendan ajustes en la dosis (véase Posología, Forma de administración y Empleo en geriatría).

Pacientes con disfunción hepática: Se estudió la farmacocinética del succinato de desvenlafaxina 100 mg en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, n=8), moderada (Child-Pugh B, n=8) y severa (Child-Pugh C, n=8) y en sujetos sanos (n=12).

El AUC promedio aumentó aproximadamente un 31 a 35% en pacientes con compromiso hepático moderado y severo, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos. Los valores del AUC promedio fueron similares en los sujetos con compromiso hepático leve y los sujetos sanos (<5% de diferencia). El clearance sistémico (CL/F) disminuyó aproximadamente un 20 a 36% en pacientes con compromiso hepático moderado y severo, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos. Los valores de CL/F fueron similares en los sujetos con compromiso hepático leve y los sujetos sanos (<5% de diferencia). La t 1/2 varió de aproximadamente 10 horas en los sujetos sanos y sujetos con compromiso hepático leve a 13 y 14 horas en pacientes con compromiso hepático moderado y severo, respectivamente. (véase Posología, Forma de administración).

Estudio minucioso de QTc En un estudio minucioso de QTc con criterios prospectivamente determinados, en mujeres sanas, la desvenlafaxina no causó prolongación de QT. Además, no se observaron efectos sobre el intervalo QRS.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Trastorno depresivo mayor: La dosis recomendada de desvenlafaxina es de 50 mg en una sola toma diaria, con o alejado de las comidas. Las dosis de 50-400 mg/día empleadas en estudios clínicos demostraron ser eficaces, si bien no se observó un mayor beneficio con dosis superiores a 50 mg/día.

Si de acuerdo con el criterio clínico estuvieran indicados aumentos en la dosis para determinados pacientes, los mismos deberán realizarse en forma gradual y a intervalos no menores de 7 días.

La dosis máxima no deberá exceder los 200 mg/día.

Empleo en pacientes con disfunción renal:

Trastorno depresivo mayor: La dosis inicial recomendada en pacientes con disfunción renal severa (CrCl 24 h <30 ml/min) o enfermedad renal terminal es de 50 mg día por medio. Debido a la variabilidad individual en el clearance de estos pacientes, es conveniente la individualización de la posología. No deberán administrarse dosis suplementarias a los pacientes después de la diálisis (véase Farmacocinética).

Empleo en pacientes con disfunción hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática (véase Farmacocinética). Sin embargo aumento de dosis sobre 100 mg/día no son recomendados.

Empleo en niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años.

Empleo en ancianos: No se requieren ajustes posológicos basados exclusivamente en la edad; sin embargo, deberá considerarse la posibilidad de un clearance renal reducido de desvenlafaxina al determinar la dosis (véase Empleo en geriatría y Farmacocinética).

Discontinuación de desvenlafaxina: Se han registrado síntomas asociados con la supresión de desvenlafaxina, otros IRSN e ISRS. Se deberá controlar a los pacientes para detectar estos síntomas al suspender el tratamiento. Se recomienda una reducción gradual de la dosis en lugar del cese abrupto, cuando sea posible. Si se produjeran síntomas intolerables luego de la disminución de la dosis o la suspensión del tratamiento, se considerará la reanudación de la dosis anteriormente recetada. Luego el médico podrá continuar reduciendo la dosis, pero a un ritmo más gradual (véase Precauciones y Reacciones Adversas).

INDICACIONES

Trastorno depresivo mayor La desvenlafaxina está indicada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM).

MECANISMO DE ACCIÓN

Los estudios preclínicos han demostrado que la desvenlafaxina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN).

Se cree que la eficacia clínica de la desvenlafaxina se relaciona con la potenciación de estos neurotransmisores en el Sistema Nervioso Central (SNC). La desvenlafaxina no posee una significativa afinidad in vitro por los receptores muscarínico-colinérgicos, H1-histaminérgicos o a1-adrenérgicos. Se presume que la actividad farmacológica en estos receptores estaría asociada con los distintos efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares observados con otros agentes psicotrópicos. En el mismo ensayo global del perfil de unión, la desvenlafaxina demostró no poseer significativa afinidad por los canales iónicos de calcio, cloruro, potasio y de sodio, ni actividad inhibitoria de la monoaminooxidasa (MAO). La desvenlafaxina no posee actividad significativa en el ensayo in vitro del canal de potasio cardíaco (hERG). En estudios preclínicos en modelos roedores, la desvenlafaxina demostró actividad predictiva de acciones antidepresivas, ansiolíticas y termorreguladoras, y propiedades inhibitorias del dolor.

INTERACCIONES

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): Se han registrado reacciones adversas, algunas de ellas serias, en pacientes a los que se les suspendió el tratamiento con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) e inmediatamente comenzaron el tratamiento con antidepresivos con propiedades farmacológicas similares a la desvenlafaxina (IRSN o ISRS), o en pacientes que tras la suspensión reciente del IRSN o ISRS comenzaron el tratamiento con un IMAO.

La administración concomitante de desvenlafaxina en pacientes que toman inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) está contraindicada (véase Contraindicaciones).

Agentes activos sobre el sistema nervioso central (SNC): No se ha evaluado en forma sistemática el riesgo de emplear desvenlafaxina en combinación con otras drogas que actúan sobre el SNC. En consecuencia, se recomienda precaución cuando se administre desvenlafaxina en combinación con otros agentes activos sobre el SNC.

Síndrome serotonínico: Al igual que con otros agentes serotoninérgicos, es posible la aparición del síndrome serotonínico, cuadro potencialmente mortal, con el tratamiento con desvenlafaxina, en particular con la administración concomitante de otros agentes que pueden afectar el sistema neurotransmisor serotoninérgico (tales como triptanos, ISRS, otros IRSN, litio, sibutramina, tramadol, o hierba de San Juan [Hypericum perforatum]), con otros medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina (tales como los IMAO, linezolid [antibiótico que es un inhibidor reversible no selectivo de la MAO], véase Contraindicaciones), o con precursores de la serotonina (tales como suplementos triptófanos). Los síntomas del síndrome serotonínico pueden incluir cambios en el estado mental, inestabilidad autónoma, anormalidades neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales (Véase Advertencias).

Si el tratamiento concomitante de desvenlafaxina con un ISRS, un IRSN o un agonista del receptor 5- hidroxitriptamina (triptano) estuviera clínicamente justificado, se recomienda una estrecha observación del paciente, especialmente al iniciar el tratamiento y al aumentar la dosis. No se recomienda el empleo concomitante de desvenlafaxina con precursores de la serotonina (tales como suplementos triptófanos) (véase Advertencias).

Etanol: Un estudio clínico ha demostrado que la desvenlafaxina no intensifica la alteración de la capacidad psicomotora inducida por el etanol.

Sin embargo, al igual que con todas las drogas que actúan sobre el SNC, se deberá advertir a los pacientes que eviten el consumo de alcohol durante el tratamiento con desvenlafaxina.

Potencial de alteración de la venlafaxina por otros fármacos

Inhibidores de CYP3A4: La CYP3A4 interviene mínimamente en la eliminación de desvenlafaxina.

En un estudio clínico, el ketoconazol (200 mg dos veces al día) aumentó el área bajo la curva de concentración vs. tiempo (AUC) de la desvenlafaxina (dosis única de 400 mg) en aproximadamente un 43%, una débil interacción y la Cmax en alrededor del 8%. La administración concomitante de desvenlafaxina con potentes inhibidores de CYP3A4 puede producir una mayor exposición a la desvenlafaxina.

Inhibidores de otras enzimas CYP: De acuerdo con datos in vitro, no es probable que las drogas que inhiben a las isoenzimas 1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1 de CYP tengan un efecto significativo sobre el perfil farmacocinético de la desvenlafaxina.

Potencial de alteración de otros fármacos por la desvenlafaxina

• Drogas metabolizadas por CYP2D6

Los estudios clínicos han demostrado que la desvenlafaxina es un inhibidor débil de CYP2D6 a una dosis de 100 mg diarios. Cuando se administró succinato de desvenlafaxina en una dosis de 100 mg diarios junto con una dosis única de 50 mg de desipramina, un sustrato de CYP2D6, el AUC de la desipramina aumentó aproximadamente un 17%. Cuando se administraron 400 mg, el AUC de la desipramina aumentó aproximadamente un 90%. La administración concomitante de desvenlafaxina con una droga metabolizada por CYP2D6 puede derivar en concentraciones más elevadas de dicha droga.

• Drogas metabolizadas por CYP2D6

In vitro, la desvenlafaxina no inhibe ni induce a las isoenzimas de CYP3A4. En un estudio clínico, la desvenlafaxina (400 mg diarios) redujo el AUC de midazolam (dosis única de 4 mg), un sustrato de CYP3A4, en aproximadamente un 31%. La administración concomitante de desvenlafaxina con una droga metabolizada por CYP3A4 puede derivar en exposiciones más bajas a dicha droga.

• Drogas metabolizadas por CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 y 2C19

In vitro, la desvenlafaxina no inhibe a las isoenzimas de CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 y 2C19, y no es probable que altere la farmacocinética de las drogas metabolizadas por las isoenzimas de CYP.

Transportador de la P-glucoproteína: In vitro, la desvenlafaxina no es un sustrato o un inhibidor del transportador de la P-glucoproteína.

Terapia electroconvulsiva: No hay datos clínicos que establezcan los riesgos y/o beneficios de la terapia electroconvulsiva combinada con el tratamiento con desvenlafaxina para el trastorno depresivo mayor.

ABUSO Y DEPENDENCIA

Dependencia física y psicológica: Si bien la desvenlafaxina no ha sido evaluada sistemáticamente en estudios preclínicos o clínicos por su potencial de abuso, no se observaron indicios de conducta de búsqueda de la droga en los estudios clínicos.

ADVERTENCIAS

Exacerbación clínica de los síntomas depresivos, cambios inusuales de conducta y suicidalidad

El succinato de desvenlafaxina es un IRSN, una clase de medicamento que puede emplearse para tratar la depresión. Deberá mantenerse bajo control adecuado y estrecha observación a todos los pacientes tratados con desvenlafaxina para detectar exacerbación clínica y suicidalidad. Deberá advertirse a los pacientes, sus familiares y cuidadores que estén alertas ante la aparición de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, manía, otros cambios inusuales de comportamiento, empeoramiento de la depresión e ideación suicida, especialmente al iniciarse el tratamiento o durante cambios en la dosis o régimen posológico. Deberá considerarse el riesgo de intentos de suicidio, en especial en pacientes deprimidos e iniciarse el tratamiento con la dosis más baja posible, acorde con el buen manejo del paciente, para reducir el riesgo de sobredosis. El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos por sí mismos son fuertes factores predisponentes de suicidio. Los análisis combinados de los estudios controlados con placebo de corta duración con antidepresivos (ISRS y otros) demostraron que estos medicamentos aumentan el riesgo de suicidalidad en niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 18 a 24 años) con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios de corta duración no mostraron un aumento en el riesgo de suicidalidad con los antidepresivos en comparación con el placebo en adultos mayores de 24 años; se observó una reducción del riesgo de suicidalidad con los antidepresivos en comparación con el placebo en adultos de 65 años o mayores. En un análisis de 24 estudios clínicos a corto plazo (4 meses), que involucraron a 4400 pacientes niños con depresión mayor, desorden obsesivo-compulsivo u otras alteraciones psiquiátricas, placebo controlados, quienes fueron tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos de otra clase, se observó un incremento del doble en riesgo de suicidio del grupo que recibió el antidepresivo versus el grupo que recibió placebo (4% versus 2%)

Antes de iniciar la terapia con un antidepresivo se deben investigar cuidadosamente los antecedentes psiquiátricos del paciente, incluyendo historia familiar y personal de suicidios y desorden bipolar.

Manía/hipomanía: En los estudios clínicos, se registró manía en el 0,1% de los pacientes tratados con desvenlafaxina. También se ha informado de activación de manía/hipomanía en una pequeña proporción de pacientes con trastorno afectivo mayor tratados con otros antidepresivos comercializados. Al igual que con otros antidepresivos, la desvenlafaxina deberá administrarse con precaución en pacientes con antecedentes personales o familiares de manía o hipomanía (véase Reacciones Adversas).

Síndrome serotonínico: Al igual que con otros agentes serotoninérgicos, es posible la aparición del síndrome serotonínico, cuadro potencialmente mortal, con el tratamiento con desvenlafaxina, en particular con la administración concomitante de otros agentes serotoninérgicos (tales como ISRS, IRSN y triptanos) y con otros medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina (tales como los IMAO). Los síntomas del síndrome serotonínico pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones y coma), inestabilidad autónoma (por ej., taquicardia, presión arterial lábil e hipertermia), anormalidades neuromusculares (por ej., hiperreflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ej., náuseas, vómitos y diarrea) (véase Interacciones).

Si el tratamiento concomitante de desvenlafaxina con un ISRS, otro IRSN o un agonista del receptor de 5- hidroxitriptamina (triptano) estuviera clínicamente justificado, se recomienda una estrecha observación del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y aumentos de la dosis. No se recomienda el empleo concomitante de desvenlafaxina con precursores de la serotonina (tales como suplementos triptófanos).

Glaucoma de ángulo estrecho: Se han registrado casos de midriasis asociados con la desvenlafaxina; por lo tanto, deberá controlarse a los pacientes con presión intraocular elevada o con riesgo de presentar glaucoma agudo de ángulo estrecho (glaucoma de ángulo cerrado). (Véase Reacciones adversas).

OTRA INFORMACIÓN: Comprimido de matriz inerte residual.

Los pacientes que reciben succinato de desvenlafaxina pueden notar un comprimido de matriz inerte eliminado en las heces o por colostomía.

Se deberá informar a los pacientes que la medicación activa ya ha sido absorbida en caso que el paciente vea el comprimido de matriz inerte.

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PRECAUCIONES

Coadministración de fármacos que contienen venlafaxina y/o desvenlafaxina: La desvenlafaxina es el principal metabolito activo de la venlafaxina, medicación empleada para tratar el trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social y trastorno de pánico. Los productos que contienen succinato de desvenlafaxina no deben utilizarse concomitantemente con productos que contengan clorhidrato de venlafaxina o con productos que contengan succinato de desvenlafaxina.

Efectos sobre la presión arterial: Se observó elevación de la presión arterial en algunos pacientes tratados en estudios clínicos, especialmente con las dosis más altas.

Deberá controlarse la hipertensión existente antes del tratamiento con desvenlafaxina. Se recomienda monitoreo periódico de la presión arterial en pacientes que reciban desvenlafaxina.

Se han comunicado casos de hipertensión arterial que requirieron tratamiento inmediato con desvenlafaxina. Los incrementos sostenidos de la presión arterial podrían tener consecuencias adversas. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento en pacientes que presenten una elevación sostenida de la presión arterial mientras reciben desvenlafaxina. Se recomienda precaución en pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse comprometidas por elevación de la presión arterial (véase Reacciones adversas).

Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular: Se recomienda precaución cuando se administre desvenlafaxina a pacientes con trastornos cardiovasculares, cerebrovasculares o del metabolismo de los lípidos. En estudios clínicos con desvenlafaxina se observó elevación de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. No se ha evaluado sistemáticamente el tratamiento con desvenlafaxina en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio, cardiopatía inestable, hipertensión no controlada o enfermedad cerebrovascular. Los pacientes con estos diagnósticos, excepto enfermedad cerebrovascular, fueron excluidos de los estudios clínicos (véase Reacciones adversas).

Lípidos séricos: Se observaron elevaciones del colesterol sérico total en ayunas, colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) y triglicéridos en los estudios clínicos. Durante el tratamiento con desvenlafaxina deberán realizarse determinaciones de los lípidos séricos (véase Reacciones adversas).

Convulsiones: Se han registrado casos de convulsiones en los estudios clínicos precomercialización con desvenlafaxina.54 No se ha evaluado sistemáticamente el tratamiento con desvenlafaxina en pacientes con trastornos convulsivos. Los pacientes con antecedentes de convulsiones fueron excluidos de los estudios clínicos precomercialización.

La desvenlafaxina debe recetarse con precaución en pacientes con trastornos convulsivos (véase Reacciones adversas).

Efectos de la suspensión de desvenlafaxina: Durante la comercialización de IRSN (inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina) e ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), se presentaron informes espontáneos de eventos adversos manifestados al suspender la administración de estas drogas, particularmente en forma abrupta, tales como: estado de ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, mareos, trastornos sensoriales (por ejemplo, parestesias tales como sensaciones de descarga eléctrica), ansiedad, confusión, cefalea, letargo, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinnitus y convulsiones. Aunque estos eventos son generalmente autolimitantes, algunos se informaron como síntomas serios de suspensión del tratamiento.

Se deberá controlar a los pacientes al suspender el tratamiento con desvenlafaxina. Siempre que sea posible, se recomienda una reducción gradual de la dosis en lugar de una interrupción abrupta. Si se produjeran síntomas intolerables después de disminuir la dosis o suspender el tratamiento, se considerará la reanudación de la dosis anterior (véase Posología, Forma de Administración y Reacciones Adversas).

Sangrado anormal: Los inhibidores de la recaptación de serotonina pueden producir anormalidades de la agregación plaquetaria. Al igual que con otros inhibidores de la recaptación de serotonina, la desvenlafaxina deberá administrarse con precaución en pacientes con predisposición al sangrado.

Hiponatremia: Se han referido casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética con IRSN e ISRS, generalmente en pacientes con depleción de volumen o deshidratación, ancianos y en pacientes que toman diuréticos (véase Reacciones adversas).

ABUSO Y DEPENDENCIA

Dependencia física y psicológica: Si bien la desvenlafaxina no ha sido evaluada sistemáticamente en estudios preclínicos o clínicos por su potencial de abuso, no se observaron indicios de conducta de búsqueda de la droga en los estudios clínicos.

ADVERTENCIAS

Exacerbación clínica de los síntomas depresivos, cambios inusuales de conducta y suicidalidad

El succinato de desvenlafaxina es un IRSN, una clase de medicamento que puede emplearse para tratar la depresión. Deberá mantenerse bajo control adecuado y estrecha observación a todos los pacientes tratados con desvenlafaxina para detectar exacerbación clínica y suicidalidad. Deberá advertirse a los pacientes, sus familiares y cuidadores que estén alertas ante la aparición de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, manía, otros cambios inusuales de comportamiento, empeoramiento de la depresión e ideación suicida, especialmente al iniciarse el tratamiento o durante cambios en la dosis o régimen posológico. Deberá considerarse el riesgo de intentos de suicidio, en especial en pacientes deprimidos e iniciarse el tratamiento con la dosis más baja posible, acorde con el buen manejo del paciente, para reducir el riesgo de sobredosis. El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos por sí mismos son fuertes factores predisponentes de suicidio. Los análisis combinados de los estudios controlados con placebo de corta duración con antidepresivos (ISRS y otros) demostraron que estos medicamentos aumentan el riesgo de suicidalidad en niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 18 a 24 años) con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios de corta duración no mostraron un aumento en el riesgo de suicidalidad con los antidepresivos en comparación con el placebo en adultos mayores de 24 años; se observó una reducción del riesgo de suicidalidad con los antidepresivos en comparación con el placebo en adultos de 65 años o mayores. En un análisis de 24 estudios clínicos a corto plazo (4 meses), que involucraron a 4400 pacientes niños con depresión mayor, desorden obsesivo-compulsivo u otras alteraciones psiquiátricas, placebo controlados, quienes fueron tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos de otra clase, se observó un incremento del doble en riesgo de suicidio del grupo que recibió el antidepresivo versus el grupo que recibió placebo (4% versus 2%)

Antes de iniciar la terapia con un antidepresivo se deben investigar cuidadosamente los antecedentes psiquiátricos del paciente, incluyendo historia familiar y personal de suicidios y desorden bipolar.

Manía/hipomanía: En los estudios clínicos, se registró manía en el 0,1% de los pacientes tratados con desvenlafaxina. También se ha informado de activación de manía/hipomanía en una pequeña proporción de pacientes con trastorno afectivo mayor tratados con otros antidepresivos comercializados. Al igual que con otros antidepresivos, la desvenlafaxina deberá administrarse con precaución en pacientes con antecedentes personales o familiares de manía o hipomanía (véase Reacciones Adversas).

Síndrome serotonínico: Al igual que con otros agentes serotoninérgicos, es posible la aparición del síndrome serotonínico, cuadro potencialmente mortal, con el tratamiento con desvenlafaxina, en particular con la administración concomitante de otros agentes serotoninérgicos (tales como ISRS, IRSN y triptanos) y con otros medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina (tales como los IMAO). Los síntomas del síndrome serotonínico pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones y coma), inestabilidad autónoma (por ej., taquicardia, presión arterial lábil e hipertermia), anormalidades neuromusculares (por ej., hiperreflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ej., náuseas, vómitos y diarrea) (véase Interacciones).

Si el tratamiento concomitante de desvenlafaxina con un ISRS, otro IRSN o un agonista del receptor de 5- hidroxitriptamina (triptano) estuviera clínicamente justificado, se recomienda una estrecha observación del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y aumentos de la dosis. No se recomienda el empleo concomitante de desvenlafaxina con precursores de la serotonina (tales como suplementos triptófanos).

Glaucoma de ángulo estrecho: Se han registrado casos de midriasis asociados con la desvenlafaxina; por lo tanto, deberá controlarse a los pacientes con presión intraocular elevada o con riesgo de presentar glaucoma agudo de ángulo estrecho (glaucoma de ángulo cerrado). (Véase Reacciones adversas).

OTRA INFORMACIÓN: Comprimido de matriz inerte residual.

Los pacientes que reciben succinato de desvenlafaxina pueden notar un comprimido de matriz inerte eliminado en las heces o por colostomía.

Se deberá informar a los pacientes que la medicación activa ya ha sido absorbida en caso que el paciente vea el comprimido de matriz inerte.

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PRECAUCIONES

Coadministración de fármacos que contienen venlafaxina y/o desvenlafaxina: La desvenlafaxina es el principal metabolito activo de la venlafaxina, medicación empleada para tratar el trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social y trastorno de pánico. Los productos que contienen succinato de desvenlafaxina no deben utilizarse concomitantemente con productos que contengan clorhidrato de venlafaxina o con productos que contengan succinato de desvenlafaxina.

Efectos sobre la presión arterial: Se observó elevación de la presión arterial en algunos pacientes tratados en estudios clínicos, especialmente con las dosis más altas.

Deberá controlarse la hipertensión existente antes del tratamiento con desvenlafaxina. Se recomienda monitoreo periódico de la presión arterial en pacientes que reciban desvenlafaxina.

Se han comunicado casos de hipertensión arterial que requirieron tratamiento inmediato con desvenlafaxina. Los incrementos sostenidos de la presión arterial podrían tener consecuencias adversas. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento en pacientes que presenten una elevación sostenida de la presión arterial mientras reciben desvenlafaxina. Se recomienda precaución en pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse comprometidas por elevación de la presión arterial (véase Reacciones adversas).

Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular: Se recomienda precaución cuando se administre desvenlafaxina a pacientes con trastornos cardiovasculares, cerebrovasculares o del metabolismo de los lípidos. En estudios clínicos con desvenlafaxina se observó elevación de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. No se ha evaluado sistemáticamente el tratamiento con desvenlafaxina en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio, cardiopatía inestable, hipertensión no controlada o enfermedad cerebrovascular. Los pacientes con estos diagnósticos, excepto enfermedad cerebrovascular, fueron excluidos de los estudios clínicos (véase Reacciones adversas).

Lípidos séricos: Se observaron elevaciones del colesterol sérico total en ayunas, colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) y triglicéridos en los estudios clínicos. Durante el tratamiento con desvenlafaxina deberán realizarse determinaciones de los lípidos séricos (véase Reacciones adversas).

Convulsiones: Se han registrado casos de convulsiones en los estudios clínicos precomercialización con desvenlafaxina.54 No se ha evaluado sistemáticamente el tratamiento con desvenlafaxina en pacientes con trastornos convulsivos. Los pacientes con antecedentes de convulsiones fueron excluidos de los estudios clínicos precomercialización.

La desvenlafaxina debe recetarse con precaución en pacientes con trastornos convulsivos (véase Reacciones adversas).

Efectos de la suspensión de desvenlafaxina: Durante la comercialización de IRSN (inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina) e ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), se presentaron informes espontáneos de eventos adversos manifestados al suspender la administración de estas drogas, particularmente en forma abrupta, tales como: estado de ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, mareos, trastornos sensoriales (por ejemplo, parestesias tales como sensaciones de descarga eléctrica), ansiedad, confusión, cefalea, letargo, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinnitus y convulsiones. Aunque estos eventos son generalmente autolimitantes, algunos se informaron como síntomas serios de suspensión del tratamiento.

Se deberá controlar a los pacientes al suspender el tratamiento con desvenlafaxina. Siempre que sea posible, se recomienda una reducción gradual de la dosis en lugar de una interrupción abrupta. Si se produjeran síntomas intolerables después de disminuir la dosis o suspender el tratamiento, se considerará la reanudación de la dosis anterior (véase Posología, Forma de Administración y Reacciones Adversas).

Sangrado anormal: Los inhibidores de la recaptación de serotonina pueden producir anormalidades de la agregación plaquetaria. Al igual que con otros inhibidores de la recaptación de serotonina, la desvenlafaxina deberá administrarse con precaución en pacientes con predisposición al sangrado.

Hiponatremia: Se han referido casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética con IRSN e ISRS, generalmente en pacientes con depleción de volumen o deshidratación, ancianos y en pacientes que toman diuréticos (véase Reacciones adversas).

ELIMINACIÓN: No se requieren precauciones especiales.25

SOBREDOSIS

La experiencia clínica con la sobredosis del succinato de desvenlafaxina en seres humanos es limitada. Entre los pacientes incluidos en los estudios precomercialización del succinato de desvenlafaxina para el trastorno depresivo mayor, cuatro adultos que ingirieron dosis superiores a 800 mg de succinato de desvenlafaxina (4000 mg [desvenlafaxina sola], 900, 1800 y 5200 mg [en combinación con otros fármacos]) se recuperaron. Además, el hijo de 11 meses de un paciente ingirió accidentalmente 600 mg de succinato de desvenlafaxina, recuperándose luego de ser tratado.

Las reacciones adversas observadas fueron: Vómitos, agitación, temblores, náuseas, constipación, diarrea, parestesia y taquicardia.

No se conocen antídotos específicos para la sobredosis de desvenlafaxina. No se recomienda la inducción de emesis. Debido al volumen moderado de distribución de esta droga, no es probable que la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la exanguinotransfusión resulten de utilidad.

El tratamiento deberá consistir en las medidas generales aplicadas a toda intoxicación con ISRS/IRSN. Mantener una adecuada permeabilidad de las vías respiratorias, oxigenación y ventilación. Monitorear el ritmo cardíaco y los signos vitales. Asimismo se recomiendan medidas generales de apoyo y tratamiento sintomático. Si fuera necesario, podrá indicarse lavado gástrico con sonda orogástrica de grueso calibre y adecuada protección de las vías aéreas, si se realiza inmediatamente después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. Deberá administrarse carbón activado.