KEPPRA COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 MG

Comprimidos recubiertos

(LEVETIRACETAM )

Antiepilépticos (N3A)

ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ALMACENAMIENTO
CONTRAINDICACIONES
EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
INDICACIONES
INTERACCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PROPIEDADES FARMACÉUTICAS
SOBREDOSIFICACIÓN

POSOLOGÍA Y MÉTODOS DE ADMINISTRACIÓN

Los comprimidos recubiertos deben ser tomados en forma oral, y tragados con una cantidad suficiente de líquido y pueden ser tomados con o sin comida. La dosis recomendada diaria son 2 dosis equitativas.

Adultos y adolescentes mayores de 16 años (50 kg o más): La dosis terapéutica inicial son 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede ser suministrada desde el primer día de tratamiento.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerancia, la dosis diaria puede incrementarse hasta 1500 mg dos veces al día. Los cambios de dosis deben ser de 500 mg dos veces al día incrementándose o disminuyendo cada 2 a 4 semanas.

Ancianos (65 años o mas): El ajuste de la dosis es recomendada en pacientes ancianos con compromiso de falla renal (verpacientes con falla renal” abajo).

Pacientes con deterioro renal: La dosis diaria debe ser individual dependiendo de la función renal.

Para pacientes adultos, referirse a la siguiente tabla y ajustar la dosis indicada. Para usar esta tabla de dosificación, es necesario un estimativo del clearence de creatinina en mL/min (CLcr). El CLcr en mL/min puede ser estimado de la creatinina presente en el suero (mg/dl) a partir de la siguiente fórmula.

CL c r=

(140-edad (años)) x peso(kg.)

(x 0.85 para mujeres)

72 x creatinina del suero (mg/dl)

Ajuste de dosis para pacientes adultos con deterioro en la función renal

Grupo

Clearance de creatinina

Dosis y frecuencia (mL/min.)

Normal

> 80

500 a 1500 mg dos veces al día

Ligero

50- 79

500 a 1000 mg dos veces al día

Moderado

30- 49

250 a 750 mg dos veces al día

Severo

< 30

250 a 500 mg dos veces al día

Etapa final de falla renal utilizando diálisis(1)

-

500 a 1000 mg una vez al día (2)

1) Una dosis de 750 mg es recomendada en el primer día de tratamiento con levetiracetam.

(2) Seguido de la diálisis, una dosis de 250 a 500 mg es recomendada.

Para niños con deterioro en la función renal, la dosis de Levetiracetam necesita ser ajustada basada en la función renal. Esta recomendación esta basada en un estudio en pacientes adultos con disfunción renal.

Pacientes con deterioro en la función hepática: No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática de ligera a moderada. En pacientes con deterioro hepático severo, el clearance de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal, por lo tanto, una reducción de 50% de la dosis de mantención se recomienda cuando el clearance de creatinina es <70 mL/min.




NATURALEZA DEL CONTENIDO

KEPPRA de 1000 mg, comprimidos recubiertos. Envasadas en un blister de aluminio/PVC, contenidas en un envase de cartón impreso, Contiene: 30 comprimidos recubiertos.

GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACEUTICA LTDA.

Av. Andrés Bello 2687 - Piso 19 - Las Condes Teléfono: 382 9000 / Fax: 203 9092
Email: maria.p.yachan@gsk.com
www.gsk.com

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: Almacenar a no más de 25 °C




CONTRAINDICACIONES: Reacciones de hipersensibilidad al Levetiracetam o a otros derivados de los pirrolidonas o a alguno de sus excipientes.




EFECTOS EN LA HABILIDAD PARA MANEJAR Y USAR MAQUINAS: No se han efectuado estudios sobre los efectos en la habilidad para manejar y usar maquinas.

Dada la sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, especialmente al inicio del tratamiento o seguido del aumento de dosis. Por ende, se debe tener precaución en aquellos pacientes que realizan trabajos demandantes, como por ejemplo personas que manejan vehículos u operan maquinarias. Se recomienda que los individuos tratados no deben operar con maquinas hasta que se establezca que su habilidad con ellas no se ve afectada.




EFECTOS INDESEABLES: Estudios clínicos desarrollados con la formulación oral de KEPPRA en pacientes adultos con ataques parciales, un 46.6% de los pacientes tratados con KEPPRA y un 42.2% del grupo tratado con placebo experimentaron efectos indeseables.

Efectos seriamente indeseables fueron experimentados en un 2.4% de los pacientes tratados con KEPPRA y un 2% de los pacientes tratados con placebo. Los efectos secundarios más indeseables fueron somnolencia, astenia y mareos. En los análisis realizados no se observó una relación clara en la respuesta a la dosis, pero la incidencia y la severidad de los defectos indeseables a nivel del sistema nervioso central decrecen con el tiempo.

En la monoterapia un 49.8% de los sujetos experimentan al menos un efecto indeseable relacionado con la droga. Los efectos adversos presentados de forma mas frecuente son fatiga y somnolencia.

Un estudio realizado en niños de 4 a 16 años con ataques parciales mostraron que el 55.4% de los pacientes en el grupo que consume KEPPRA, y un 40.2% de los pacientes tratados con placebo presentaron efectos indeseables. Efectos indeseables serios se presentaron en un 0% de los pacientes en el grupo de KEPPRA y un 1% de los pacientes en el grupo de placebo. Los efectos indeseables mas frecuentes son somnolencia, hostilidad, nerviosismo, inestabilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y dolor de cabeza en la población pediátrica. La seguridad del Levetiracetam fueron consistentes en niños y adultos excepto en el comportamiento psiquiátrico los cuales fueron mas comunes en niños que en adultos (38.6% versus 18.6%). Sin embargo el riesgo relativo fue similar en adultos que en niños.

Un estudio realizado en adultos y adolescentes con ataques mioclónicos (12 a 65 años) mostraron que el 33.3% de los pacientes en el grupo de KEPPRA y un 30.0% del grupo tratado con placebo experimentaron efectos indeseables asociados al tratamiento. Los efectos indeseables más comunes fueron dolor de cabeza y somnolencia. La incidencia de efectos indeseables en pacientes con ataques mioclónicos fueron más bajos que en pacientes adultos con ataques parciales (33.3% versus 46.4%).

Efectos indeseables reportados en estudios clínicos (adultos y niños) o por experiencia post-marketing están listados a continuación en la tabla por sistema, órgano, clase y frecuencia. Para estudios clínicos, la frecuencia esta definida a continuación: muy común (> o igual 1/10); común (> 1/100, < 1/10); poco común (> 1/1000, < o igual 1/100); raro (>1/10000, < o igual1/1000); muy raro (< o igual a 1/10000), incluyendo estudios aislados. Datos de la experiencia post-marketing son insuficientes para respaldar la incidencia en la población a tratar.

Desórdenes generales, y condiciones de administración en el sitio de acción

• Muy común: astenia/ fatiga.

Desórdenes en el sistema nervioso

• Muy común: somnolencia

• Común: amnesia, ataxia, convulsiones, mareos, dolor de cabeza, hiperkinesia, tremor, desórdenes en los balances, trastornos en la atención, pérdida de memoria.

• Experiencia post-marketing: parestesia.

Desórdenes psiquiátricos

• Común: agitación, depresión, inestabilidad emocional, hostilidad / agresión, insomnio, nerviosismo / irritabilidad, trastornos de personalidad, pensamiento anormal.

• Experiencia post-marketing: comportamiento anormal, rabia, ansiedad, confusión, alucinaciones, desórdenes sicóticos, intento de suicidio e ideas suicidas.

Desórdenes gastrointestinales

• Común: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náusea, vomito.

• Experiencia post.marketing: pancreatitis.

Desórdenes hepatobiliares

• Experiencia post.marketing: falla hepática, hepatitis, test anormal de la función hepática.

Desórdenes metabólicos y nutricionales

• Común: anorexia, aumento de peso.

• El riesgo de la anorexia es más alto cuando el topiramato es coadministrado con Levetiracetam.

• Experiencia post.marketing: disminución de peso.

Desórdenes del oído y el laberinto:

• Común: vértigo.

Desórdenes oculares

• Común: diplopía, visión borrosa.

Desórdenes en tejido conectivo y músculo esquelético

• Común: mialgia.

Complicaciones de procedimiento, envenenamiento e injurias

• Común: injuria accidental.

Infección e infestación:

• Común: infección y nasofaringitis.

Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales

• Común: tos incrementada.

Desórdenes en la piel y tejido subcutáneo

• Común: rash, eczema y prurito.

• Experiencia post.marketing: alopecia, en varios casos, la recuperación se observó cuando KEPPRA fue discontinuado.

Desórdenes de la sangre y sistema linfático

• Común: Trombocitopenia.

• Experiencia post.marketing: Leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con supresión medular en algunos casos).




EMBARAZO Y LACTANCIA: No hay datos adecuados para el uso de KEPPRA en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

KEPPRA no debería ser usado durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario. La discontinuación del tratamiento antiepiléptico puede resultar en une exacerbación de la enfermedad lo que puede resultar perjudicial para la madre y el feto.

El Levetiracetam es excretado en la leche materna. Por lo tanto, el amamantamiento no es recomendable.




PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su comportamiento es lineal. No hay modificación del clearance luego de repetidas administraciones. No hay evidencia de género, raza o ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparado en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.

Dada su absorción completa y lineal, los niveles plasmáticos se pueden predecir mediante dosis oral expresado en mg/kg de peso corporal. Por lo tanto no hay necesidad de monitorear los niveles plasmáticos del Levetiracetam.

Se ha demostrado que existe una correlación significativa entre la concentración en saliva y el nivel plasmático del Levetiracetam en adultos y niños (la relación saliva / plasma van de 1 a 1.7 en comprimidos orales y después de 4 horas de la administración de la solución oral).

Adultos y adolescentes

• Absorción: El Levetiracetam es absorbido rápidamente luego de su administración oral. La biodisponibilidad absoluta de la forma oral es cercana al 100%.

La concentración máxima a nivel plasmática (Cmáx) se alcanzan 1.3 horas luego de su administración. El steady state se alcanza 2 días después de su administración dos veces al día.

El peak de concentración (Cmáx ) es de 31 a 43 µg/mL seguido de una dosis única de 1000 mg, ó 1000 mg repetido dos veces al día.

La absorción es dosis independiente y no se ve afectada por la comida.

• Distribución: No hay estudios de distribución en tejidos humanos.

Ni Levetiracetam ni su metabolito primario se unen significativamente a las proteínas del plasma (<10%).

El volumen de distribución del Levetiracetam es aproximadamente 0.5 a 0.7 l/kg, un valor cercano al volumen total de agua del cuerpo.

• Biotransformación: Levetiracetam no es metabolizado extensamente en humanos. La vía metabólica (24% de la dosis) es mediante la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito primario, ucb L057, no tiene soporte en el sistema citocromo P450 presente en el hígado. La hidrólisis del grupo acetamida es medible en varios tejidos del cuerpo incluido las células del sanguíneas. El metabolito ucb LO57 es farmacológicamente inactivo.

Otros dos metabolitos menores también fueron identificados. Uno se obtuvo por hidroxilación del anillo de pirrolidona (1.6% de la dosis), y el otro mediante la apertura del anillo de pirrolidona (0.9% de la dosis).

Otros componentes sin identificar corresponden solo al 0.6% de la dosis.

No se observó ínter conversión de ningún enantiómero del Levetiracetam o su metabolito primario en la experiencia in-vivo.

En la experiencia in-vitro, el Levetiracetam y su metabolito primario, han demostrado que no inhiben el sistema citocromo P450 mayor del hígado y sus isoformos (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 y 1 A2), glucuroniltransferasa (UGT1*6, UGT1*1 y UGT(p16.2) un epóxido de la actividad de hidrólisis. Además el Levetiracetam no afecta la glucoronización in-vitro del ácido valproico.

En cultivo de hepatocitos humanos el Levetiracetam no causa inducción enzimática. Por lo tanto la interacción de KEPPRA con otras sustancias o viceversa es poco probable.

• Eliminación: La vida media del fármaco en adultos fue de 7/-1 hora, la que no varía con la dosis, ruta de administración o administración repetitiva. El promedio total del clearance corporal es de 0.96 mL/min./kg.

La mayor vía de excreción es la urinaria, del 95% de la dosis un 93% se excreta dentro de 48 horas. La excreción vía fecal es aproximadamente un 0.3% de la dosis.

La excreción urinaria acumulativa del Levetiracetam ocurre en un 66% y de su metabolito primario en un 24% de la dosis, durante las primeras 48 horas.

El clearance renal del Levetiracetam y del ucb LO57 es de 0.6 y de 4.2 mL/min./kg respectivamente, indicando que el Levetiracetam es excretado mediante filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular y el metabolito primario también es excretado por secreción activa tubular junto con filtración glomerular.

La eliminación del Levetiracetam se correlaciona con el clearance de creatinina.

Ancianos: En ancianos la vida media del producto aumenta en un 40% (10 a 11 horas). Esto está relacionado con la función renal que está mas deteriorada en este segmento.

Niños (4 a 12 años): Siguiendo la administración de una dosis oral (20 mg/kg) en niños epilépticos (6 a 12 años), la vida media del Levetiracetam fue de 6 horas. El ajuste del peso corporal del clearance fue aproximadamente de un 30% más en niños que en adultos.

Siguiendo repetidas dosis orales (20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (4 a 12 años), el Levetiracetam es absorbido rápidamente. El peak de la concentración en el plasma se observó

de 0.5 a 1 hora después de la dosis. Se observó un comportamiento lineal de la droga. La vida media es de aproximadamente 5 horas. El clearance corporal aparente fue de 1.1 mL/min/kg.

Infantes y niños (1 mes a 4 años): La administración de una dosis oral (20 mg/kg) de una solución oral de 100 mg/mL en niños epilépticos (1 mes a 4 años), el Levetiracetam es absorbido rápidamente y el peak de la concentración en el plasma fueron observadas aproximadamente 1 hora después de la dosis. Los resultados farmacocinéticos indicaron que la vida media fue mas corta (5.3 horas) que en adultos (7.2 horas) y el clearance aparente fue más rápido (1.5 mL/min./kg) que en adultos (0.96 mL/min./kg).

Deterioro renal: El clearance renal aparente corporal de ambos, el Levetiracetam y su metabolito primario se correlaciona con el clearance de creatinina. Por esto, se recomienda ajustar la dosis diaria de mantención de KEPPRA, basado en el clearance de creatinina en pacientes con deterioro renal de moderado a severo.

En la fase terminal de falla renal, en sujetos anúricos, la vida media del fármaco fue aproximadamente de 25 a 3.1 horas en periodos interdiálisis e intradiálisis, respectivamente.

La fracción que se removió del Levetiracetam durante una sesión de diálisis de 4 horas fue de 51%.

Deterioro hepático: En sujetos con deterioro hepático leve a moderado, no hubo una modificación relevante del clearance de Levetiracetam. En la mayoría de los sujetos con deterioro hepático severo el clearance de Levetiracetam se redujo en más de un 50% debido a un deterioro renal concomitante.

Datos para seguridad preclínica: No hubo datos de algún peligro farmacocinético, carcinogénicos o genotóxicos.

Efectos adversos no fueron observados en los estudios clínicos pero si fueron vistos en la rata en menor medida y en ratones expuestos de una forma similar que en humanos expuestos, y pueden ser evidencias con posible relevancia en cambios hepáticos, indicando la respuesta adaptativa como por ejemplo la hipertrofia centro lobular, infiltración grasa y aumento de las enzimas hepáticas en el plasma.

En estudios sobre la toxicidad reproductiva en la rata, el Levetiracetam indujo toxicidad en el desarrollo (aumento en las variaciones del esqueleto/ anomalías menores, crecimiento retardado, aumento en la mortalidad de crías) a niveles de exposición similares o mayores que en humanos. Los efectos en los fetos de conejos (muerte embrionaria, anormalidades en el esqueleto, e incremento en las malformaciones) fueron observadas en la toxicidad maternal.

La exposición sistémica en el conejo en el que no se observaron efectos fue de 4 a 5 veces la humana.

En animales neonatos y juveniles de ratas y perros se demostró que no hubo efectos adversos en ninguna de las etapas del desarrollo o maduración con dosis de hasta 1800 mg/kg/día que corresponde a 30 veces la dosis máxima permitida en humanos.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo fármaco-terapéutico: antiepilépticos, code ATC: NO3AX14.

La sustancia activa, llamada Levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enatiómero de-etyl 1-2-oxo-1- acetamida de pirrolidona), no relacionado químicamente con sustancias antiepilépticas existentes.

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción del Levetiracetam aún no se encuentra muy claro pero al parecer su mecanismo de acción es distinto a los otros medicamentos antiepilépticos. Al parecer su acción in-vitro e in-vivo no afecta al normal funcionamiento celular ni a la neurotransmisión.

In-vitro los estudios muestran que el Levetiracetam afecta el Ca2 a nivel intraneuronal mediante inhibición parcial del Ca2 de tipo N y mediante una reducción de la liberación de Ca2 del espacio intraneuronal. Además, revierte parcialmente la reducción de GABA, y la entrada de la glicina inducida por el zinc y los-carbonilos. Además, un estudio in-vitro del Levetiracetam muestra que éste se une a un punto específico del tejido del cerebro. Este sitio específico es la vesícula sináptica de la proteína 2A, se cree que está involucrada mediante la fusión vesicular y la exocitosis del neurotransmisor. El Levetiracetam y sus análogos relacionados muestran un orden en ranking de afinidad para unirse a la proteína sináptica 2A que se correlaciona con la potencia para ejercer su modo de acción y de protección contra los ataques de epilepsia. Esto sugiere que la interacción entre el Levetiracetam y la proteína 2A de la vesícula sináptica contribuye al mecanismo de acción antiepiléptico del producto.

Efectos farmacodinámicos: El Levetiracetam induce protección convulsiva en un amplio rango de modelos animales en convulsiones generalizadas parciales y primarias sin tener un efecto pro convulsivante. El metabolito primario es inactivo.

En humanos, la actividad en ambas condiciones epilepsia parcial y generalizada (descargas epilépticas/ respuesta fotoparoxismal) han confirmado el amplio espectro del perfil farmacológico preclínico.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Indicado en pacientes adultos con epilepsia como terapia concomitante en el tratamiento de las crisis convulsivas de inicio parcial, con o sin generalización secundaria.




INCOMPATIBILIDADES: No aplicable

INTERACCIÓN CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Datos pre-marketing de estudios clínicos indican que KEPPRA no influencia la concentración sérica de otros fármacos antiepilépticos como fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona; y estos medicamentos antiepilépticos no influencian la farmacocinética de KEPPRA.

Como en los adultos, no hay evidencia clínica significativa de las interacciones con otros productos en pacientes pediátricos que reciben hasta 60 mg/kg/día de levetiracetam.

Un estudio retrospectivo de las interacciones farmacocinéticas en niños y adolescentes con epilepsia (4 a 17 años) confirma que en la terapia en conjunto con levetiracetam no influencia el esteady-state de las concentraciones séricas en una terapia concomitante con carbamazepina y valproato. Sin embargo los datos sugieren un aumento de un 22% en el clearance de levetiracetam en niños que toman enzimas que inducen a antiepilépticos. El ajuste de la dosis no es requerida.

Con Probenecid (500 mg cuatro veces al día),un bloqueador de la secreción tubular renal, ha sido demostrado que inhibe el clearance del metabolito primario pero no del levetiracetam. Sin embargo, la concentración de este metabolito permanece baja. Es esperable que otros productos medicinales que son excretados por secreción activa tubular también pudieran disminuir el clearance del metabolito. El efecto del levetiracetam sobre el probenecid no ha sido estudiado y el efecto del levetiracetam en otros productos secretados activamente como por ejemplo AINES, sulfonamidas y metotrexato, son desconocidos.

1000 mg de Levetiracetam diarios no influencian la farmacocinética de anticonceptivos orales, (etinil-estradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona) no fueron modificados.

2000 mg diarios de Levetiracetam no influencia la farmacocinética de la digoxina y la warfarina; el tiempo de protrombina no fue modificado.

La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no influencian la farmacocinética del levetiracetam.

No hay datos sobre la influencia en la absorción que ejercen sobre el Levetiracetam los antiácidos.

La absorción total del levetiracetam no fue reducida con el consumo de alimento pero esta se hace más lenta.

No hay estudios sobre la interacción del levetiracetam con el alcohol.




ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO: Según los estudios, si KEPPRA es discontinuado se recomienda la supresión gradual de ésta. (Ej. En adultos: 500 mg disminuyendo dos veces al día cada 2 a 4 semanas; en los niños: la disminución de la dosis no debe exceder 10 mg/kg dos veces al día cada 2 semanas).

En un estudio clínico, la terapia antiepiléptica concomitante puede ser retirado en un número limitado de pacientes que responden a la terapia aditiva con levetiracetam (36 pacientes adultos de 69).

Datos disponibles en niños no sugieren que el medicamento cause algún impacto en el crecimiento o en la pubertad. Sin embargo, los efectos, si se utilizan a largo plazo como, deficiencias en el aprendizaje, inteligencia, crecimiento, función endocrina, pubertad permanecen desconocidas.

Un incremento en la frecuencia de ataques en más de un 25% fue reportado en un 14% de adultos y niños tratados con levetiracetam con ataques parciales, mientras que fue reportado en un 26 a 21% de pacientes adultos y pediátricos tratados con placebo respectivamente.

La administración de KEPPRA a pacientes con disfunción renal pueden requerir ajuste en sus dosis. En pacientes con disfunción hepática severa, el cálculo de la función renal es recomendado antes de la selección de dosis.




FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos recubiertos:

KEPPRA 500 mg: Amarillos, oblongos, con el código “ucb” y ”500” en uno de sus lados.

KEPPRA 1000 mg: Blancos, oblongos, con el código “ucb” y ”1000” en uno de sus lados.

Lista de excipientes: Croscarmelosa sódica, macrogol 6000, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio, macrogol 3350, tlco, óxido de hierro amarillo (solo para KEPPRA 500 mg).




SOBREDOSIS

Síntomas: Somnolencia, agitación, agresión, depresión e inconciencia, depresión respiratoria y coma fueron observados con la sobredosis por KEPPRA.

Manejo de la sobredosis: Luego de una sobredosis, el estómago debe ser vaciado mediante un lavado gástrico o por la inducción del vómito. No existe antídoto específico para el Levetiracetam. El tratamiento de la sobredosis será sintomático e incluirá hemodiálisis. La eficiencia de la extracción mediante diálisis es del 60% para el Levetiracetam y de un 74% para el metabolito primario.