FUZEON_VIALES

Cada VIAL contiene: 108 mg de enfuvirtida, polvo estéril liofilizado blanquecino. FUZEON se presenta en viales monodosis, para la administración subcutánea tras dilución con agua esterilizada para inyectables proporcionada en un vial aparte. Tras la reconstitución con 1,1 ml de agua esterilizada, la solución contiene 90 mg/ml de enfuvirtida.

CONTRAINDICACIONES: FUZEON está contraindicado en las personas alérgicas a la enfuvirtida o cualquier otro de sus componentes.

Mecanismo de acción: La enfuvirtida es un polipéptido compuesto por 36 aminoácidos. Es el primer representante del grupo terapéutico anti-VIH, denominado Inhibidores de Fusión. La penetración del virus VIH-1 al interior del linfocito CD4 resulta de la interacción de sus glicoproteínas gp41 presentes en su envoltura con la membrana celular del linfocito. FUZEON se une específicamente a componentes de dicha glicoproteína gp41 alterando su estructura. Como resultado se inhibe la capacidad del virus para penetrar al interior de los linfocitos CD4. La enfuvirtida no precisa activación intracelular.

• Actividad antivírica in vitro: La actividad antivírica in vitro de la enfuvirtida ha quedado demostrada en la infección aguda de líneas celulares linfoblastoides T, células de la serie monolítica/macrofágica y células mononucleares primarias de sangre periférica (PBMC) por cepas de VIH-1 de laboratorio y clínicas. La enfuvirtida demostró actividad selectiva anti-VIH-1 frente a cepas prototípicas y primarias del virus. La sensibilidad de 130 cepas víricas basales de PBMC a la enfuvirtida se determinó en un análisis de células cMAGI de pacientes tratados con FUZEON en los estudios clínicos de fase II. La media geométrica de la CE de la enfuvirtida frente a estas cepas víricas fue de 0,016 µg/ml (DE = 0,057), con un intervalo de valores de < 0,001 a 0,480 µg/ml. La enfuvirtida también inhibía la fusión intercelular mediada por la cubierta del VIH-1. Los estudios de uso politerápico de la enfuvirtida con miembros representativos de los distintos grupos de antirretrovíricos (inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa; a saber: con zidovudina, lamivudina, nelfinavir, indinavir y efavirenz) revelaron efectos aditivos o sinérgicos y la ausencia de antagonismo. No se ha establecido ninguna relación entre la sensibilidad in vitro del VIH-1 a la enfuvirtida y la inhibición de la replicación de VIH-1 en el ser humano. Dado que las dianas enzimáticas son diferentes, y corno se desprende de la actividad de la enfuvirtida contra las cepas de VIH resistentes a otros grupos de antirretrovíricos, las cepas de VIH resistentes a la enfuvirtida deberían permanecer sensibles a los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa.

• Resistencia in vítro: Se han seleccionado in vitro cepas de VIH con menor sensibilidad a la enfuvirtida que contienen sustituciones en los aminoácidos 36-38 del ectodomonio de la gp41. Estos cambios se correlacionan con grados variables de disminución de la sensibilidad a la enfuvirtida de cepas mutantes de VIH diseñadas por mutagénesis dirigida.

• Resistencia in vivo: En la aparición de resistencia a la enfuvirtida influye la eficacia de todo el régimen terapéutico. Sustituciones de los aminoácidos 36-45 de gp41 durante el tratamiento se han observado en virus de pacientes tratados con FUZEON en los estudios clínicos de fase II y III. Las sustituciones de aminoácidos observadas, en orden decreciente de frecuencia, se hallaban en las posiciones 38, 43, 40 y 36. No se ha establecido ninguna relación entre estas sustituciones y la eficacia in vivo del tratamiento. Los cambios en los aminoácidos 36-45 de gp41 durante el tratamiento suelen entrañar una menor sensibilidad fenotípica in vitro de las cepas víricas de estos pacientes a la enfuvirtida.

• Resistencia cruzada: La enfuvirtida tiene igual eficacia in vitro frente a cepas de laboratorio y clínicas en estado natural (salvajes), así corno frente a las que presentan resistencia a 0, 1, 2 ó 3 grupos de antirretrovíricos (inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa). Estas cepas poseían resistencia genotípica identificada específicamente frente a zidovudina, 1 amivudina, estavudina, didanosina, zalcitabina, abacavir, nevirapina, delavirdina, efavirenz, indinavir, saquinavir, nelfinavir, ritonavir y amprenavir; todas ellas eran sensibles a la enfuvirtida. Inversamente, las mutaciones en los aminoácidos 36-45 de gp41, que confieren resistencia a la enfuvirtida, no deberían ocasionar resistencia cruzada a otros grupos de antirretrovíricos. Eficacia / Estudios clínicos Estudios en pacientes Adultos: En los estudios T20-301 (TORO-1) y T20-302 (TORO-2), de diseño aleatorizado, controlado, abierto y multicéntrico— participan pacientes infectados por el VIH-1 y tratados anteriormente con inhibidores nucleosídicos y no nucleosídicos de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa, o bien con intolerancia o resistencia documentada a estos fármacos. Todos los pacientes recibieron un tratamiento de fondo optimizado (FO), compuesto por 3-5 antirretrovíricos, seleccionados de acuerdo con los tratamientos previos del paciente y con los análisis iniciales de la resistencia vírica genotípica y fenotípica. La distribución de los pacientes a los grupos de tratamiento con FUZEON (90 mg dos veces al día) + FO o FO solo fue aleatorizada, a razón de 2:1.

• Estudio TORO-1: FUZEON + tratamiento de fondo optimizado frente a tratamiento de fondo optimizado solamente. En el estudio TORO-1, la población con intención de tratar era de 491 pacientes, los cuales habían recibido anteriormente 12 antirretrovíricos (mediana) durante 7 años (mediana).

• Estudio TORO-2: FUZEON + tratamiento de fondo optimizado frente a tratamiento de fondo optimizado solamente En el estudio TORO-2, la población con intención de tratar era de 504 pacientes, los cuales habían recibido anteriormente 12 antirretrovíricos (mediana) durante 7 años (mediana). Las Tablas 1 y 2 resumen los cambios registrados en ambos estudios, al cabo de 24 semanas, en los valores plasmáticos de ARN del VIH-1 (log10 de copias/ml), el recuento de linfocitos CD4, el porcentaje de pacientes con disminución del ARN del VIH „d 1 log con respecto a los valores basales, pacientes con < 400 copias/ml y pacientes con < 50 copias/mI; todos estos cambios fueron significadamente mayores en el grupo tratado con FUZEON.

TABLA 1. Variables examinadas a las 24 semanas de tratamiento controlado y aleatorizado en los estudios TORO 1 (análisis ITT†)

Tabla 2. Variables examinadas a las 24 semanas de tratamiento controlado y aleatorizado en los estudios Toro 1 (análisis itt†)

† ITT: Pacientes que recibieron tratamiento y se sometieron a un análisis de control del ARN después del basal

Promedio de los dos últimos valores § Retirada del tratamiento y fracaso virológico = fracaso. Dos visitas consecutivas para confirmar la respuesta virológica

Estudios en niños: Los datos disponibles sobre la eficacia de FUZEON en niños mayores de 3 años son limitados. El estudio T20-204 en marcha, es un ensayo clínico abierto y multicéntrico para evaluar la farmacocinética, la seguridad toxicológica y la actividad antivírica del FUZEON en 14 niños de 3 a 12 años, tratados ya con al menos 2 grupos de antirretrovíricos aprobados. En el estudio T20-204, al régimen antirretrovírico de fondo ya existente se agregó una dosis de 30 ó 60 mg/m de FUZEON dos veces al día, Al cabo de 7 días, el régimen de fondo se cambió a 3 nuevos —o sensibles— antirretrovíricos y la dosis de FUZEON se mantuvo. La mediana de edad de los pacientes era de 8 años (extremos: 3,7 y 11,9 años). La mediana basal de linfocitos CD4 era de 523/µl, y la mediana basal de copias de ARN del VIH por ml era de 4,8 log. Tras el análisis de seguridad, farmacocinética y actividad antivírica después de 7 días. Todos los pacientes salvo uno pasaron a recibir una dosis de 60 mg/m2 de FUZEON. La mediana de la diferencia del número de copias de ARN del VIH por ml en el día 7° con respecto a la cifra basal fue de -1,15 log10 en 9 niños tratados con la dosis de 60 mg/m2. Salvo 3 pacientes, todos los demás terminaron las 48 semanas de tratamiento. En la semana 48a, 6 de 14 (43%) pacientes presentaban una disminución > 1 log10 del número de copias de ARN del HIV-1 y 4 de 14 (29%) pacientes se encontraban por debajo de 400 copias/ml. La mediana de las variaciones con respecto a los valores basales de copias de ARN del VIH-1 por ml y de número de linfocitos CD4 era, respectivamente, de —1,24 log10 y 237 células/µl.

Propiedades farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas de la enfuvirtida se han investigado en adultos y niños infectados por el VIH-1 Absorción: Tras inyección subcutánea en el abdomen de una dosis de 90 mg de FUZEON, se alcanza una concentración plasmática máxima Cmáx (± DE) era de 4,59 ± 1,5 µg/ml; el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas (ABC), de 55,8 ± 12,1 µg/ml, y la biodisponibilidad absoluta es de 84,3% ± 15,5%. La absorción subcutánea de la enfuvirtida es proporcional a la dosis administrada en el intervalo de 45 a 180 mg. La absorción subcutánea de la dosis de 90 mg es comparable cuando se inyecta en el abdomen, el muslo o el brazo. La Figura 1 muestra la concentración plasmática media en estado de equilibrio de la enfuvirtida en dosis de 90 mg.

Distribución: El volumen medio (± DE) de distribución en equilibrio tras administración intravenosa de una dosis de 90 mg de FUZEON (n =12) es de 5,5 ± 1,11 litro. La enfuvirtida se une en un 92% a las proteínas del plasma infectado por el VIH, en un intervalo de concentraciones plasmáticas de 2 a 10 µg/ml. La enfuvirtida se une sobre todo a la albúmina y, en menor medida, a la glucoproteína ácida a-l. El saquinavir, nelfinavir, lopinavir, efavirenz, nevirapina, amprenavir, itraconazol, midazolam y warfarina no desplazan a la enfuvirtida de sus sitios de unión. Por otro lado, la enfuvirtida tampoco desplaza de sus sitios de unión al efavirenz, amprenavir, midazolam ni la warfarina.

Metabolismo: La enfuvirtida - siendo un péptido - se cataboliza en sus aminoácidos constituyentes los cuales, a continuación, se reciclan dentro del organismo. Los estudios in vitro con microsomas humanos indican que la enfuvirtida no inhibe las enzimas del citocromo P450. En estudios in vitro con microsomas y hepatocitos humanos, la hidrólisis del grupo amida de la fenilalanina carboxiterminal da lugar a un metabolito desamidado, cuya formación no depende del NADPH, Este metabolito se detecta en el plasma humano después de administrar la enfuvirtida, con un valor de ABC que varía entre el 2,4 y el 15% del ABC de la enfuvirtida.

Eliminación: Se desconoce las vías de eliminación de la enfuvirtida en el ser humano. Los estudios en roedores tratados con enfuvirtida radioactiva H3, muestran una recuperación incompleta de la radioactividad en las heces al cabo de 7 días de la administración y retención de radioactividad en los músculos esqueléticos. Tras una dosis subcutánea de enfuvirtida de 90 mg (n = 12), la vida media de eliminación (± DE) es de 3,8 ± 0,6 hr, y el aclaramiento medio (± DE), de 1,7 ± 0,4 l/hr.

Farmacocinética en poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: no se ha estudiado la farmacocinética de la enfuvirtida en pacientes con insuficiencia hepática. Insuficiencia renal: no se ha estudiado la farmacocinética de la enfuvirtida en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, el análisis de los datos de la concentración plasmática en los pacientes de los ensayos clínicos revela que el aclaramiento de la enfuvirtida no se ve afectado cuando el aclaramiento de creatinina es mayor de 35 ml/min.

Sexo y peso: El análisis de los datos de la concentración plasmática en los pacientes de los ensayos clínicos puso de relieve que el aclaramiento de la enfuvirtida es un 20% menor en el sexo femenino que en el masculino, y que aumenta con el peso corporal independientemente del sexo (20% superior en los pacientes de 100 kg y 20% inferior en los de 40 kg, en relación con un paciente prototipo de 70 kg). Ahora bien, estas variaciones carecen de importancia clínica y no se precisa ningún ajuste posológico.

Raza: el análisis de los datos de la concentración plasmática en los pacientes de los ensayos clínicos indica que el aclaramiento de la enfuvirtida no difiere entre las personas de raza negra y de raza blanca. Otros estudios farmacocinéticos tampoco muestran diferencias entre los asiáticos y los blancos una vez ajustada la exposición en función del peso corporal.

Ancianos: No se ha estudiado la farmacocinética de la enfuvirtida en pacientes mayores de 65 años.

Niños: Se ha estudiado la farmacocinética de la enfuvírtida en 32 niños y adolescentes de 3 a 16 años, tratados con dosis de 0,5 a 2,5 mg/kg La dosis de 2 mg/kg dos veces al día (máximo de 90 mg dos veces al día) produjo concentraciones plasmáticas de enfuvirtida similares a las obtenidas en adultos tratados con 90 mg dos veces al día, En 20 niños y adolescentes de 5 a 16 años tratados con una dosis de 2 mg/kg dos veces al día se obtuvieron los valores siguientes: ABC medio en equilibrio estable, 51,4 ± 22,8 µg*/ml; Cmax 5,81 ± 2,35 µg/ml y Cmín 2,82 ± 1,46 µg/ml.

• Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo piazo de la enfuvirtida. Muta génesis: la enfuvirtida no era mutágena ni clastógena en una serie de ensayos efectuados in vivo e in vitro, a saber: prueba de mutagenicidad de Ames, ensayo de mutación genética con células AS52 de ovario de hámster chino y prueba de micronúcleos en el ratón in vivo. Trastornos de la fecundidad: la enfuvirtida no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de ratas macho y hembra en dosis 0,7, 2,5 y 8,3 veces superiores a la máxima diaria recomendada para el ser humano adulto (hasta 30 mg/kg/día) administrada en inyección subcutánea.

• Reacciones locales en el lugar de inyección: en macacos de Java (monos Cynomolgus) tratados con enfuvirtida en dosis de 5 y 10 mg/kg dos veces al día durante nueve meses, las reacciones en la zona de inyección consistieron en tumefacción, edema y abscesos, observadas generalmente después del quinto mes. En el examen necroscópico, los efectos más prominentes en los sitios de inyección de la enfuvirtida fueron descoloración, engrosamiento y quistes. Microscópicamente se detectaron hemorragia subcutánea, edema e infiltrado inflamatorio, presentes en proporción e intensidad marcadamente mayor en los sitios de inyección de la enfuvirtida. El infiltrado inflamatorio mixto era predominantemente linfocítico y formaba con frecuencia folículos linfoides. La proporción de células plasmáticas era sustancial, lo cual concuerda con la observación de una producción crónica persistente de anticuerpos contra la enfuvirtida, y se observaron también en el infiltrado polimorfonucleares eosinófilos, que sugerían una reacción de hipersensibilidad. En minicerdos tratados hasta dos semanas con enfuvirtida (4 inyecciones/día de 50 mg/ml ó 2 inyección/día de 100 mg/ml) se detectaron masas subcutáneas en el espacio de 8 días de inyecciones diarias repetidas. Los exámenes microscópicos de biopsias en sacabocado de los sidos de inyección los días 8 y 15 revelaron edema, inflamación aguda o crónica, necrosis, fibrosis y degeneración colágena en la dermis. Se observaron cambios prominentes en la dermis y el tejido subcutáneo, que incluían la presencia de células gigantes multinucleadas.

Experiencia adquirida en los estudios clínicos: Las características generales de seguridad toxicológica de FUZEON se basan en los datos de 1.192 pacientes (1.153 adultos y 39 niños) que recibieron dosis de enfuvirtida durante los estudios clínicos.

Adultos: El análisis primario de seguridad toxicológica en adultos se basa en los resultados conjuntos después de 24 semanas de dos estudios controlados y aleatorizados de fase III (TORO-1 y TORO-2) en adultos infectados por el VIH-1 pretratados y/o con intolerancia a los inhibidores de la proteasa, los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa o los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. FUZEON se administró por vía subcutánea en dosis de 90 mg dos veces al día, junto con un tratamiento antirretrovírico de fondo optimizado (FO), a 663 pacientes. Como grupo de control, un total de 334 pacientes recibieron sólo el tratamiento antinetrovírico de fondo optimizado.

Tabla 5. Resumen de la incidencia combinada de signos y
síntomas característicos de las reacciones en el sitio de
inyección en los estudios TORO-1 y TORO-2 (% de pacientes)

b Grado 3 = dolor intenso con necesidad de analgésicos (o administración de analgésicos narcóticos durante = 72 horas) y/o limitación de las actividades habituales. Grado 4 = dolor intenso con necesidad de hospitalización o prolongación de la estancia hospitalaria, causante de muerte, de discapacidad/incapacidad persistente o importante, con riesgo para la vida o médicamente importante.

c Grado 3 = diámetro medio = 25 mm, pero <50 mm; grado 4 = diámetro medio = 50 mm.

d Grado 3 = diámetro medio = 50 mm, pero <85 mm; grado 4 = diámetro medio = 85 mm.

f Grado 3 = resistente al tratamiento por vía tópica o con necesidad de tratamiento oral o parenteral; grado 4 =no definido.

g Grado 3 = > 3 cm, pero = 5 cm; grado 4 = > 5 cm Reacciones en el sitio de inyección Los efectos secundarios más frecuentes tras la administración de FUZEON consistieron en reacciones en el lugar de la inyección (RLI), registradas en un 98% de los 663 pacientes de TORO-1 y TORO-2 (Tabla 5). Tan sólo el 3% de los pacientes dejaron de recibir FUZEON a causa de RLI. La inmensa mayoría (85,6% de TORO-1 y TORO-2) de las RLI se produjeron en la primera semana de administración y comportaban dolor o molestias de carácter leve o moderado en la zona de inyección, pero sin obligar a los pacientes a restringir las actividades habituales. La intensidad del dolor o las molestias asociadas con las RLI no aumentó en el curso del tratamiento. Los signos y síntomas tuvieron una duración, por lo general, inferior a 7 días y el número de lesiones detectadas en cualquiera de las visitas del estudio fue menor de 5 en el 77% de los pacientes con lesiones detectadas. Las infecciones en el lugar de inyección, incluidos los abscesos y la celulitis, afectaron al 1,1% de los pacientes. TABLA 6 Porcentaje de acontecimientos adversos más frecuentes (excluidas las reacciones en el lugar de la inyección) en los pacientes adultos (n = 663) que recibieron FUZEON y FO que en los tratados sólo con FO (n = 334) y cuya incidencia fue de al menos el 2%.

Reacciones adversas generales: La Tabla 6 recoge las reacciones adversas observadas más frecuentemente en los pacientes que recibieron FUZEON y FO que en los tratados sólo con FO y cuya incidencia fue de al menos el 2%. La adición de FUZEON al tratamiento antirretrovírico de fondo no aumentó, en general, la frecuencia ni la gravedad de la mayoría de los acontecimientos adversos. La diferencia absoluta entre FUZEON + FO) y FO en los acontecimientos adversos observados fue inferior al 5%. La mayor parte de los acontecimientos adversos fueron leves o moderados.

Otras reacciones adversas: Se han registrado, además, un pequeño numero de reacciones de hipersensibilidad atribuidas a FUZEON, las cuales en raras ocasiones han recidivado tras la reexposición (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). En los pacientes tratados con FUZEON en los estudios TORO-2 y TORO-2 se registró un aumento de la tasa de neumonía bacteriana en comparación con el grupo de control (4,68 casos por 100 años-paciente frente a 0,61 casos pro 100 años-paciente). La incidencia observada entre los pacientes tratados con enfuvirtida concordaba con la tasa indicada en la bibliografía para esta población de pacientes. La incidencia en el grupo de control fue menor que la tasa señalada en la bibliografía. Los factores de riesgo de neumonía fueron los siguientes: recuento basal de linfocitos CD4 bajo, carga vírica basal alta, uso de drogas por vía intravenosa, tabaquismo y antecedentes de enfermedad pulmonar. No está claro si la mayor incidencia de neumonía estaba relacionada con FUZEON, Se vigilará estrechamente a los pacientes para detectar si se presentan signos o síntomas de infección, sobre todo si sufren enfermedades subyacentes que puedan predisponer al desarrollo de una neumonía (y, Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

A iteraciones de laboratorio: La mayoría de los pacientes no experimentaron cambios en el grado de toxicidad de ninguno de los parámetros de laboratorio a lo largo del estudio. La Tabla 7 recoge las alteraciones analíticas registradas durante el tratamiento que afectaron como mínimo a un 2% de los pacientes y que fueron más frecuentes en los tratados con FUZEON + FO que en los que recibieron FO únicamente (datos agrupados de los estudios TORO-1 y TORO-2). La diferencia entre uno y otro grupo en la incidencia de las alteraciones de laboratorio correspondientes a los otros acontecimientos adversos (<2% de los pacientes) fue inferior al 3%. La mayoría de estas alteraciones analíticas no superó el grado 3 del ACTG. La eosinofilia surgida durante el tratamiento (recuento de eosinófilos superior al límite superior de la normalidad (LSN) de 0,7 x 109/l) afectó a un porcentaje mayor de los pacientes tratados con T20+FO (10,1%) que de los que recibieron FO (2,4%). Solamente el 1,8% de los pacientes del grupo de FUZEON + FO — frente al 0,9% del grupo de FO— presentaban valores por encima de dos veces el LSN (>1,4 x 10 9/l)

TABLA 7. Porcentaje de alteraciones de laboratorio de grado 3 ó 4 durante el tratamiento, detectadas en al menos el 2% de los pacientes adultos (n = 662) y que fueron más frecuentes en los que recibieron FUZEON y FO que en los tratados sólo con FO (resultados agrupados de los estudios TORO-1 y TORO-2 al cabo de 24 semanas)

* No hay ninguna categoría para la elevación de los triglicéridos de grado 4, toda vez que se aplicó la clasificación de la AHA, que no tiene grado 4, en lugar de la clasificación del ACTG, utilizada para las otras alteraciones analíticas Niños: Se ha estudiado FUZEON en 39 niños de 3 a 16 años, con una exposición al medicamento entre 1 dosis y 48 semanas de tratamiento. Ningún niño abandonó el tratamiento con FUZEON por motivos de seguridad toxicológica.

FUZEON no contiene conservantes; se presenta en la forma de polvo liofilizado, el cual ha de reconstituirse con agua esterilizada e inyectarse por vía subcutánea. Si la solución de FUZEON no puede inyectarse inmediatamente, se debe mantener en el refrigerador a 2-8 °C y utilizar dentro de las 24 horas. Antes de inyectarse, la solución refrigerada se debe llevar a la temperatura ambiente (manteniéndola en la cavidad de la mano unos 5 minutos) y examinar visualmente para verificar que el contenido está disuelto por completo y exento de partículas.

Dosis habitual adultos: La dosis recomendada de FUZEON es de 90 mg dos veces al día, en inyección subcutánea en el brazo, la cara anterior del muslo o el abdomen. El lugar de la inyección debe ser diferente al de la inyección precedente y no presentar reacciones locales en la zona de administración. Pautas posológicas especiales

Niños: No hay datos suficientes para establecer recomendaciones posológicas de FUZEON en niños menores de 6 años. Para niños y adolescentes de 6 a 16 años de edad, la dosis recomendada se sitúa entre 2 mg/kg dos veces al día y un máximo de 90 mg dos veces al día, administrada en inyección subcutánea en el brazo, la cara anterior del muslo o el abdomen (v. Tabla 3). El lugar de la inyección debe ser diferente al de la inyección precedente y no presentar reacciones locales en la zona de administración.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 35 ml/min. No hay datos suficientes para establecer recomendaciones posológicas en pacientes que presenten insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina inferior a 35 ml/min. Insuficiencia hepática: no hay datos suficientes para establecer recomendaciones posológicas en pacientes con insuficiencia hepática.

FUZEON (Enfuvirtida) en asociación con otros antirretrovíricos está indicado para el tratamiento de la infección por el VIH-1. FUZEON en combinación con otros antiretrovirales está indicado en el tratamiento de la infección por VIH-1 en pacientes que a pesar de la terapia antiretroviral en curso evidencian replicación del VIH-1, o presentan resistencia o intolerancia documentada al menos a un agente de las siguientes clases de antiretrovirales: Inhibidores de transcriptasa inversa tipo nucleósido; inhibidores de transcriptasa inversa tipo no nucleósido; o inhibidores de proteasa.

No se conocen interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre la enfuvirtida y otros medicamentos administrados a la vez y metabolizados por las enzimas del citocromo P450. Efectos de la enfuvirtida en el metabolismo de otros fármacos administrados simultáneamente: Según los resultados de un estudio in vitro con microsomas humanos la enfuvirtida no inhibe las enzimas del citocrorno P450 y, en consecuencia, no altera el metabolismo de los medicamentos metabolizados por el sistema enzimático CYP45O.

Tabla 4. Efecto de ritonavir, saquinavir y la rifampicina en la farmacocinética en estado de equilibrio de la enfuvirtida (90 mg dos veces al día)*

* Todos los estudios se efectuaron en pacientes positivos para el VIH-1, aplicando un diseño cruzado secuencial y con la farmacocinética en estado de equilibrio 1 Aumento = „´ Disminución = „µ Ningún Efecto = „Æ ƒô Cambios clínicamente no significativos En un estudio in vivo del metabolismo humano, FUZEON en la dosis recomendada de 90 mg dos veces al día no inhibió el metabolismo de los sustratos por las isoenzimas CYP3A4 (dapsona), CYP2D6 (debrisoquina), CYP1A2 (cafeína), CYP2C19 (mefenitoína) y CYP2E1 (clorzoxazona). Efectos de fármacos administrados simultáneamente en el metabolismo de la enfuvirtida: En estudios independientes de interacciones farmacocinéticas, la coadministración de ritonavir y rifampicina no produjo interacciones farmacocinéticas de interés clínico con FUZEON (ver Tabla 4).

Advertencias y precauciones de su empleo: Como los demás antirretrovíricos, FUZEON debe administrarse como parte de un régimen politerápico (combinado). El tratamiento con FUZEON se ha asociado ocasionalmente con reacciones de hipersensibilidad; en raras ocasiones, estas reacciones han recidivado tras la reexposición. Los acontecimientos adversos consistían en exantema, fiebre, náuseas o vómitos, escalofríos, hipotensión y elevación de las transaminasas con algunas combinaciones medicamentosas, así como posiblemente reacción primaria mediada por inmunocomplejos, dificultad respiratoria y glomerulonefritis. Los pacientes con signos o síntomas de hipersensibilidad sistémica deberán suspender la administración de FUZEON y acudir inmediatamente al médico para una evaluación clínica. El tratamiento con FUZEON no debe reinstaurarse si los signos o síntomas sistémicos son los de una reacción hipersensibilidad que se considere relacionada con FUZEON. No se conocen factores de riesgo anticipatorios del desarrollo de hipersensibilidad a FUZEON. Entre los pacientes tratados con FUZEON en los estudios clínicos se ha observado un aumento de la incidencia de neumonía bacteriana, letal en algunos casos. Los factores de riesgo de neumonía fueron los siguientes: recuento basal de linfocitos CD4 bajo, carga vírica basal alta, uso de drogas por vía intravenosa, tabaquismo y antecedentes de enfermedad pulmonar. Se vigilará estrechamente a los pacientes para detectar si se presentan signos o síntomas de infección, sobre todo si sufren enfermedades subyacentes que puedan predisponer al desarrollo de una neumonía. La administración de FUZEON a personas no infectadas por el VIH-1 (por ejemplo, profilaxis tras la exposición) puede determinar la formación de anticuerpos contra la enfuvirtida que desencadenen una reacción cruzada con la gp 41 del VIH. Esto podría ocasionar un resultado falso positivo de la prueba ELISA de anticuerpos anti-VIH.

Embarazo y lactancia: La enfuvirtida no causó reacciones adversas en el desarrollo embrionario en los estudios de teratogenia realizados en ratas y conejos, animales a los que se expuso a dosis 8,9 veces mayores que las dosis terapéuticas previstas para el ser humano. Ahora bien, no se han efectuado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Por consiguiente, sólo se debe utilizar FUZEON durante el embarazo cuando los beneficios esperados justifiquen el riesgo potencial para el feto. Después de administrar enfuvirtida radiomarcada con H3 a ratas lactantes, se detectó en la leche una cantidad muy baja de radiactividad. Se ignora si la enfuvirtida pasa a la leche materna humana. Conviene advertir a las madres que no amamanten a sus hijos si están recibiendo FUZEON, ante la posibilidad de transmisión del VIH y de que el niño lactante sufra efectos adversos.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas durante el tratamiento con FUZEON. Aunque no hay indicios de que FUZEON pueda alterar la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar máquinas, deben tenerse en cuenta los acontecimientos adversos de FUZEON (ver Reacciones adversas).

Incompatibilidades: FUZEON no se debe mezclar con otros medicamentos, salvo con el disolvente incluido en el envase (agua para inyectables).

Estabilidad: Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con E) en el envase. Ver Condiciones de almacenamiento en el envase exterior.

Precauciones especiales de conservación: El polvo liofilizado puede ser almacenado hasta 24 meses a no más de 25 °C. Una vez reconstituido, la solución es estable hasta 24 horas, entre 2 °C y 8 °C. Todo producto no utilizado, agujas y material de desecho deben eliminarse según la normativa local pertinente.

Feb

SOBREDOSIS: No se han descrito casos de sobredosis de FUZEON en el ser humano. La dosis máxima administrada a 12 pacientes en un ensayo clínico fue de 180 mg en inyección subcutánea única. Estos pacientes no experimentaron ningún acontecimiento adverso que no se haya observado con la dosis recomendada. No se conoce ningún antídoto específico para FUZEON. En caso de sobredosis, se aplicarán las medidas de apoyo habituales.