CYMBALTA 30 MG DULOXETINA (COMO CLORHIDRATO)

Cápsulas con gránulos con capa entérica

(DULOXETINA )

Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) (N6A4)

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Dosis Tratamiento Inicial Desorden Depresivo Mayor CYMBALTA® deberá ser administrada en una dosis total de 60 mg/día en un esquema de una vez al día,

Independientemente de las comidas. La eficacia y seguridad en el tratamiento del Desorden Depresivo Mayor fueron demostradas en un rango de dosis que osciló entre 40 a 120 mg/día en estudios clínicos. Un incremento a una dosis mayor a la dosis de 60 mg/día se recomienda sólo luego de una evaluación clínica. La seguridad de las dosis por encima de los 120 mg/día no ha sido evaluada en estudios clínicos. Dolor neuropático periférico de origen diabético CYMBALTA® se debe administrar en una dosis total de 60 mg/día una vez al día, con o sin alimentos. Si bien se demostró la efectividad de una dosis de 120 mg/día, no hay evidencia de que una dosis superior a 60 mg confiera un beneficio adicional significativo y las dosis más altas son claramente menos toleradas. Para los pacientes en los que la tolerancia sea un problema, se puede considerar el inicio con una dosis menor. Debido a que la diabetes frecuentemente se complica con enfermedad renal, se debe considerar una dosis inicial menor y el aumento gradual de la dosis en los pacientes con deficiencia renal (ver Farmacología clínica, poblaciones especiales y el texto a continuación). Mantenimiento/ Continuación/ Extensión del tratamiento desorden depresivo mayor por lo general se conviene en que los episodios agudos de la depresión mayor requieren una terapia farmacológica sostenida de muchos meses o incluso más largos. No hay disponible evidencia suficiente para responder a la pregunta de cuánto tiempo debería un paciente continuar su tratamiento con CYMBALTA®. Los pacientes deberán ser periódicamente evaluados a fin de determinar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento y la dosis apropiada para dicho tratamiento. Dolor neuropático periférico de origen diabético Debido a que la evolución de la neuropatía periférica de origen diabético es muy variable y el manejo del dolor es empírico, se debe evaluar la efectividad de CYMBALTA® en forma individual. La eficacia más allá de las 12 semanas no se ha estudiado sistemáticamente en ensayos controlados por placebo, pero se condujo un estudio de seguridad a rótulo abierto de un año de duración. Poblaciones Especiales Dosificación para Pacientes con Deterioro Renal.- No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada (clearance de creatinina de 30 a 80 mL/min) (ver Farmacología clínica). CYMBALTA® no es recomendada para pacientes con insuficiencia renal terminal (en diálisis) o con severo daño renal (clearence de creatinina <30 mL/min.).

Dosificación para Pacientes con deterioro hepático: Así como con todos los antidepresivos, la administración de CYMBALTA® en pacientes con enfermedad hepática deberá ser abordada con precaución. Los efectos de la duloxetina en pacientes con deterioro hepático han sido estudiados en un número pequeño de pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B). CYMBALTA® no es recomendada para pacientes con insuficiencia hepática severa. Dosificación en Niños y Adolescentes.- No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de duloxetina en pacientes menores de 18 años de edad. Por ello no se recomienda la administración de CYMBALTA® a niños y adolescentes. Toda persona que considere el uso de CYMBALTA® o de cualquier otro antidepresivo en niños o adolescentes deberá evaluar los riesgos potenciales frente a la necesidad clínica. Tratamiento de mujeres embarazadas durante el tercer trimestre de embarazo.- Los neonatos expuestos a SSRI o SNRI a fines del tercer trimestre han desarrollado complicaciones que requirieron hospitalización prolongada, asistencia respiratoria y alimentación por sonda gástrica. Al tratar mujeres embarazadas con Cymbalta durante el tercer trimestre, el médico debe considerar atentamente los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento (ver Embarazo). El médico debe considerar la reducción progresiva y eventualmente la suspensión de la dosis de Cymbalta en el tercer trimestre.

Dosificación para pacientes ancianos.- No se recomienda el ajuste de las dosis para pacientes mayores sobre la base de la edad. Sin embargo, como con cualquier fármaco efectivo en el tratamiento del desorden depresivo mayor, se deberá tener mucho cuidado al tratar ancianos. Cuando se individualize la dosis, se deberá tener un cuidado especial al momento de aumentar la dosis. Discontinuación del tratamiento: Como cualquier otro fármaco efectivo en el tratamiento del desorden depresivo mayor, cuando se discontinúe CYMBALTA® después de más de una semana de terapia, por lo general se recomienda que la dosificación sea reducida progresivamente para minimizar el riesgo de los síntomas de la discontinuación. Luego de la discontinuación abrupta en los estudios clínicos placebo-controlado de una duración de hasta 9 semanas, los siguientes síntomas ocurrieron en un porcentaje mayor o igual al 2% y en un porcentaje relativamente más alto de pacientes tratados con duloxetina en comparación con aquellos que discontinuaron el placebo: vértigo, nauseas, dolor de cabeza, parestesia, vómitos, irritabilidad y pesadillas. Pacientes que cambiaron desde o hacia un inhibidor de la monoaminooxidasa. Deberán transcurrir por lo menos 14 días entre la suspensión de un IMAO y la iniciación de una terapia con CYMBALTA®. Además, se deberán dejar pasar por lo menos 5 días luego de suspender la terapia con CYMBALTA® antes de empezar una con un IMAO (ver Contraindicaciones y advertencias).

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO

Consérvese en lugar fresco y seco a temperatura ambiente inferior a 30°C. Chile: Consérvese en lugar fresco y seco a temperatura ambiente inferior a 25°C (excursiones entre 15 y 30°C son permitidas).

Manténgase fuera del alcance de los niños. Mantener las cápsulas en su envase original. No use éste producto después de la fecha indicada en el envase. No repita el tratamiento sin indicación médica. No recomiende éste medicamento a otra persona.

CLASIFICACION TERAPEUTICA: Antidepresivo.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad Alergia a la duloxetina ó a cualquiera de los componentes de la fórmula. Inhibidores de la monoamino oxidasa Está contraindicado el uso concomitante en pacientes que toman inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs) (ver Advertencias). Glaucoma de ángulo estrecho no controlado en estudios clínicos, el uso de duloxetina fue asociado a un incremento del riesgo de midriasis; por lo tanto, su uso no es recomendado en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho no controlado.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, DETERIORO DE LA FERTILIDAD

Carcinogénesis: La duloxetina fue administrada en la dieta para ratones y ratas durante 2 años. En ratones hembras que recibieron duloxetina en dosis de dieta de aproximadamente 140 mg/kg/día (5 veces la dosis máxima recomendada en humanos [MRHD] sobre una base de mg/m2), hubo un incremento en la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares; el nivel de no-efecto fue de aproximadamente 50 mg/kg (2 veces la MRHD sobre una base de mg/m2). La incidencia tumoral no aumentó en ratones machos que recibieron duloxetina en dosis de dieta de hasta aproximadamente 100 mg/kg/día (3 veces la MRHD sobre una base de mg/m2). En ratas hembras, dosis de dieta de duloxetina de hasta aproximadamente 27 mg/kg/día (2 veces la MRHD sobre una base de mg/m2) o aproximadamente 36 mg/kg/día en machos (3 veces la MRHD sobre una base de mg/m2) no aumentaron la incidencia de tumores.

Mutagénesis.- La duloxetina no fue mutagénica en el ensayo de mutación bacteriana reversa in vitro (prueba de Ames) y no fue clastogénica en una prueba de aberración cromosomal in vivo en células de la médula ósea de ratones. Adicionalmente, la duloxetina no fue genotóxica en un ensayo in vitro de mutación de genes en mamíferos en células de linfoma de ratón ni en un ensayo de síntesis in vitro de DNA no programado (UDS) en hepatocitos primarios de rata; la duloxetina tampoco indujo el intercambio de cromátides hermanas en la médula ósea de hamsters Chinos in vivo.

Deterioro de la Fertilidad.- La duloxetina administrada oralmente ya sea en ratas machos ó hembras antes ó durante el apareamiento en dosis diarias de hasta 45 mg/kg (3 veces la dosis máxima recomendada para humanos [MRHD] sobre una base de mg/m2) no alteró el apareamiento o fertilidad.

Embarazo Embarazo Categoría C.- Estudios de reproducción animal, han demostrado que la duloxetina tiene efectos adversos en el desarrollo del embrión/feto y en el desarrollo postnatal. Cuando la duloxetina fue administrada oralmente a ratas y conejos embarazadas durante el periodo de organogénesis, no hubo evidencia de teratogenicidad en dosis de hasta 45 mg/kg/día (3 y 6 veces la dosis máxima recomendada para humanos [MRHD] sobre una base de mg/m2, en ratas y conejos, respectivamente).Sin embargo, los pesos fetales disminuyeron con esta dosis, con un nivel de no-efecto de 10 mg/kg. Cuando la duloxetina fue administrada oralmente a ratas preñadas a lo largo de la gestación y lactancia, la sobrevivencia de crías 1 día luego del parto y el peso de las mismas al momento de nacer y durante el periodo de lactación, disminuyeron luego de la exposición materna a 30 mg/kg/día (2 veces la MRHD sobre una base de mg/m2), con un nivel de no- efecto de 10 mg/kg. Además, comportamientos consistentes con reactividad aumentada, tales como una respuesta aumentada de sobresalto al ruido y adaptación disminuida de actividad locomotora, se observaron en las crías luego de la exposición materna a 30 mg/kg/día. El crecimiento posterior y el desempeño reproductivo de la progenie, no fueron afectados de manera adversa por el tratamiento materno con duloxetina. No existen estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas;por lo tanto, la duloxetina debería usarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica un riego potencial para el feto. Trabajo de parto y alumbramiento Se desconoce el efecto de la duloxetina en el trabajo de parto y alumbramiento en humanos. La duloxetina debería ser usada durante el trabajo de parto y alumbramiento sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia La duloxetina y/o sus metabolitos son excretados en la leche de ratas que están amamantando. La duloxetina se excreta en la leche de mujeres lactantes. La dosis infantil diaria calculada en términos de mg/kg es de aproximadamente el 0,14% de la dosis materna. Ya que se desconoce la seguridad de la duloxetina en los bebés, no se recomienda amamantar durante el tratamiento con CYMBALTA®. Uso Pediátrico La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Uso geriátrico: De los 2418 pacientes enrolados en estudios clínicos con duloxetina, 5.9% (143) tenían 65 años de edad o más. No se observaron diferencias en general en la seguridad y eficacia entre estos sujetos y sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas reportadas no han identificado diferencias en las respuestas de pacientes mayores y jóvenes, sin embargo, no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos individuos mayores.

REACCIONES ADVERSAS

Si ud. Presenta alguna reacción adversa mientras esté en tratamiento con éste producto, acuda a su médico. La seguridad de la duloxetina ha sido evaluada en 2418 pacientes que participaron en estudios de dosis múltiples realizados previos a la comercialización, y que representaban 1099 años - paciente de exposición. De estos 2418 pacientes tratados con duloxetina, 1139 participaron en 8 estudios placebo controlado de 8 ó 9 semanas, mientras que los 1279 restantes fueron seguidos hasta por 1 año en un estudio abierto de seguridad. Dos estudios placebo-controlados tuvieron extensiones de mantenimiento de 6 meses. De estos 2418 pacientes, 993 pacientes tratados con duloxetina fueron expuestos a por lo menos 180 días de tratamiento y 445 pacientes tratados con duloxetina fueron expuestos por lo menos 1 año. La seguridad de CYMBALTA® también ha sido evaluada en 1074 pacientes con neuropatía periférica diabética, lo cual representa 472 años - paciente de exposición. De estos 1074 pacientes tratados con CYMBALTA®, 568 pacientes participaron en dos ensayos controlados con placebo de 12 a 13 semanas. Unos 449 pacientes adicionales fueron inscritos en un estudio abierto de seguridad durante 6 meses. Otros 57 pacientes, tratados originalmente con un placebo, fueron expuestos a CYMBALTA® hasta por 12 meses en una fase de extensión. De estos 1074 pacientes, 484 tuvieron 6 meses de exposición a CYMBALTA® y 220 tuvieron 12 meses de exposición. Se evaluaron las reacciones adversas mediante la recolección de eventos adversos, como resultado de exámenes físicos, signos vitales, peso, análisis de laboratorio y ECGs. Los investigadores clínicos registraron los eventos adversos usando terminología descriptiva de su propia elección. Para proveer un estimado significativo de la proporción de pacientes que experimentaron acontecimientos adversos, fue necesario agruparlos por tipos de eventos similares en un número más pequeño de eventos estandarizados por categorías. En las tablas y tabulaciones que siguen, la terminología MedDRA ha sido usada para clasificar los eventos adversos reportados. Las frecuencias establecidas de eventos adversos representan la proporción de individuos que experimentaron, por lo menos una vez, un acontecimiento adverso emergente del tratamiento del tipo que aparece en la lista. Un acontecimiento fue considerado como emergente del tratamiento si éste ocurría por primera vez o empeoraba mientras se recibía la terapia luego de la evaluación basal. Los eventos reportados durante los estudios no fueron necesariamente causados por la terapia, y las frecuencias no reflejaron las impresiones (evaluación) de causalidad de los investigadores. Las cifras citadas proporcionan al prescriptor algunas bases para estimar las contribuciones relativas del fármaco y las que no se deben a él en la tasa de incidencia de eventos adversos en la población estudiada. El prescriptor deberá estar consciente de que las cifras en las tablas y tabulaciones no pueden ser usadas para predecir la incidencia de eventos adversos en el curso de la práctica médica común donde las características del paciente y otros factores se diferencian de aquellas características que prevalecieron en los estudios clínicos. De igual modo, las cifras citadas no se pueden comparar con las cifras obtenidas de otras investigaciones clínicas que involucren tratamientos, usos e investigadores diferentes. Se han reportado síntomas de discontinuación cuando se suspende duloxetina. Dichos síntomas pueden incluir vértigos, náusea, dolor de cabeza, parestesia, vómitos, irritabilidad y pesadillas. Eventos adversos reportados como razones para la discontinuación del tratamiento en Estudios Placebo-Controlados Desorden Depresivo Mayor Aproximadamente el 10% de los 1139 pacientes que recibieron duloxetina en los estudios clínicos placebo-controlados discontinuaron el tratamiento por causa de un evento adverso, en comparación con el 4% de los 777 pacientes que recibieron placebo. Las nauseas (duloxetina 1.4%, placebo 0.1%) fueron el único evento adverso común reportado como razón de discontinuación del tratamiento y fue considerado como un evento relacionado con el fármaco (por ejemplo, la discontinuación ocurrió en por lo menos el 1% de pacientes tratados con duloxetina y en una tasa de por lo menos dos veces más que la de los pacientes tratados con placebo). Dolor neuropático periférico de origen diabético (DPN) Aproximadamente un 14% de los 568 pacientes a quienes se les administró CYMBALTA® en los ensayos controlados por placebo de neuropatía periférica de origen diabético discontinuaron el tratamiento debido a un evento adverso, comparado con el 7% de los 223 pacientes que recibieron placebo. Náuseas (CYMBALTA® 3.5%, placebo 0.4%), mareos (CYMBALTA® 1.6%, placebo 0.4%), somnolencia (CYMBALTA® 1.6%, placebo 0%) y fatiga (CYMBALTA® 1.1%, placebo 0%) fueron los eventos adversos comunes informados como motivo de interrupción y considerados como relacionados con la droga (es decir, la interrupción se produjo al menos en 1% de los pacientes tratados con CYMBALTA® y con una frecuencia al menos el doble que para el placebo). Eventos Adversos que ocurrieron con una incidencia de 2% o más entre pacientes tratados con duloxetina en estudios placebocontrolado desorden depresivo mayor La Tabla 1 enumera la incidencia de los eventos adversos emergentes del tratamiento que ocurrieron en 2% o más de los pacientes tratados con duloxetina en la fase aguda del Desorden Depresivo Mayor (sus siglas en Inglés; MDD) en estudios placebo-controlado con una incidencia mayor que con el placebo. Los eventos adversos más comúnmente observados en pacientes con Desorden Depresivo Mayor (sus siglas en Inglés; MDD) tratados con duloxetina (incidencia de 5% o mayor y por lo menos dos veces la incidencia en pacientes tratados con placebo) fueron: nauseas; sequedad de la boca; constipación; disminución del apetito; fatiga; somnolencia e incremento de la sudoración (ver Tabla 1).

Tabla 1: Incidencia de los Eventos Adversos Emergentes del Tratamiento en Estudios Placebo-Controlado de Desorden Depresivo Mayor1

La Tabla 2 muestra la incidencia de eventos adversos resultantes del tratamiento que se produjeron en 2% o más de los pacientes tratados con CYMBALTA® en la fase aguda de ensayos de neuropatía periférica de origen diabético controlados por placebo (dosis de 20 a 120 mg/día) y con una incidencia mayor que para el placebo. Los eventos adversos que se observaron con mayor frecuencia en los pacientes con neuropatía periférica de origen diabético (DPN) tratados con CYMBALTA® (incidencia de 5% o mayor y al menos dos veces la incidencia en los pacientes del grupo de placebo) fueron: náuseas; constipación; sequedad de boca; astenia; disminución del apetito; somnolencia; mareos e hiperhidrosis (ver Tabla 2).

Tabla 2: Incidencia de los eventos adversos emergentes del tratamiento en estudios placebo-controlado de neuropatía periférica de origen diabético1

La tabla 3 muestra la incidencia de efectos secundarios sexuales reportados de manera espontánea por al menos el 2% de pacientes masculinos y femeninos que tomaron duloxetina en los estudios de placebo controlado.

Tabla 3: Eventos Adversos Relacionados con la Disfunción Sexual emergentes del tratamiento. Incidencia en Estudios Placebo-Controlados1

Disfunción sexual no son del todo voluntariamente reportados, la escala de experiencia sexual de Arizona (ASEX), una medida válida diseñada para identificar efectos sexuales secundarios, fue usada eventualmente en 6 estudios placebo-controlado. En estos estudios, los pacientes tratados con duloxetina experimentaron una disfunción sexual significativamente mayor, tal como se midió según la puntuación total en ASEX, en comparación con los pacientes tratados con placebo. Los análisis de género mostraron que esta diferencia ocurrió sólo en pacientes masculinos. Los varones tratados con duloxetina experimentaron mayor dificultad con disfunción eréctil (ASEX punto 3) y con la habilidad para alcanzar el orgasmo (ASEX punto 4) que los varones tratados con placebo. Las mujeres no experimentaron mayor disfunción sexual con la duloxetina que con el placebo tal como se midió mediante la puntuación total del ASEX. Mientras sea difícil conocer el riesgo preciso de disfunción sexual relacionada con el uso de duloxetina, los médicos deberían preguntar rutinariamente acerca de dichos posibles efectos secundarios.

Síntomas urinarios: La duloxetina es una clase de fármaco conocida por afectar la resistencia de la uretra. Si se desarrollan síntomas de intermitencia urinaria durante la micción mientras el paciente está en tratamiento con duloxetina, se debería tomar en cuenta que estos podrían estar relacionados con el fármaco. Cambios en los resultados de análisis de laboratorio. El tratamiento con duloxetina, en estudios clínicos placebo-controlado de hasta 9 semanas de desorden depresivo mayor y de hasta 13 semanas de dolor neuropático periférico de origen diabético, estuvo relacionado con pequeños incrementos promedio desde la línea base hasta el punto final en ALT, AST, CPK y fosfatasa alcalina; se observaron valores anormales, modestos y transitorios para estos análisis en un pequeño porcentaje de pacientes tratados con duloxetina, pero sólo ALT mostró una diferencia significativa en comparación con los pacientes tratados con placebo (ver Precauciones). Cambios en los signos vitales. El tratamiento con duloxetina, en estudios clínicos placebo-controlado de hasta 9 semanas de desorden depresivo mayor y de hasta 13 semanas de dolor neuropático periférico de origen diabético, provocó un pequeño incremento en la frecuencia cardiaca en comparación con el tratamiento con placebo, de alrededor 2 pulsaciones por minuto. El tratamiento con duloxetina, en estudios clínicos placebo-controlado de hasta 9 semanas, estuvo relacionado con incrementos en la presión sanguínea, alcanzando una presión sistólica de 2 mm Hg y una presión diastólica de 0.5 mm Hg en comparación con el tratamiento con placebo (ver Precauciones). Cambios en el peso. En los estudios clínicos placebo-controlado, los pacientes tratados con duloxetina durante 9 semanas experimentaron una pérdida de peso promedio de aproximadamente 0.5 kg en comparación con el aumento de peso promedio de aproximadamente 0.2 kg en los pacientes tratados con placebo. En ensayos clínicos de dolor neuropático periférico de origen diabético controlados con placebo, los pacientes tratados con CYMBALTA® hasta por 13 semanas sufrieron una pérdida media de peso de aproximadamente 1,1 kg, en comparación con un aumento medio de peso de aproximadamente 0,2 kg en los pacientes tratados con placebo. Cambios en los resultados del Electrocardiograma Los electrocardiogramas fueron obtenidos de 321 pacientes tratados con duloxetina que sufrían desorden depresivo mayor y de 169 pacientes tratados con placebo en estudios clínicos de una duración de hasta 8 semanas. La tasa corregida del intervalo QT (QTc) en pacientes tratados con duloxetina no se diferencia de aquel observado en los pacientes tratados con placebo. No se observaron diferencias clínicamente significativas para los intervalos QT, PR y QRS entre los pacientes tratados con duloxetina y los tratados con placebo. Se realizaron electrocardiogramas a 528 pacientes con neuropatía periférica de origen diabético (sus siglas en Inglés, DNP) tratados con Cymbalta y 205 pacientes del grupo de placebo en ensayos clínicos que duraron hasta trece semanas. El intervalo QT corregido (QTc) en los pacientes tratados con Cymbalta no difirió del de los pacientes del grupo de placebo. No se observaron diferencias clínicamente significativas en las mediciones de los intervalos QT, PR, QRS, o QTc de los pacientes tratados con CYMBALTA® y los del grupo de placebo. Otros eventos adversos observados durante la evaluación de CYMBALTA® antes de su lanzamiento al mercado en el tratamiento del Desorden Depresivo Mayor (sus siglas en Inglés; MDD) y del Dolor de Neuropatía Periférica de origen diabético (sus siglas en Inglés; DNP) Sigue a continuación una lista de los términos de MedDRA modificados que reflejan los eventos adversos resultantes del tratamiento, tal como se define en la introducción de la sección Reacciones adversas, informados por los pacientes tratados con dosis múltiples de CYMBALTA® para la gama de dosis estudiadas durante cualquier fase del ensayo y que se encuentran dentro de la base de datos previos al lanzamiento del producto al mercado. Los eventos incluidos fueron informados con una incidencia de al menos 0.05% por más de un paciente, no fueron comunes como eventos de base y se consideraron posiblemente relacionados con la droga (por ejemplo, debido a la farmacología de la droga) o potencialmente relevantes. Es importante destacar que, aunque los eventos informados se produjeron durante el tratamiento con CYMBALTA®, no fueron necesariamente causados por esta droga. Los eventos se incluyen clasificados adicionalmente por sistema orgánico y listados en orden de disminución de frecuencia según las siguientes definiciones: eventos adversos frecuentes son los que se producen al menos en 1 de cada 100 pacientes; eventos adversos infrecuentes son los que se producen al menos en 1 de cada 100 a 1 de cada 1000 pacientes; eventos raros son los que se producen en menos de 1 de cada 1000 pacientes.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático – Infrecuentes: anemia, leucopenia, aumento del recuento de glóbulos blancos, linfoadenopatía y trombocitopenia.

Trastornos cardíacos – Frecuentes: Palpitaciones. Infrecuentes: fibrilación auricular, bloqueo de rama derecha, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad de arterias coronarias, infarto de miocardio y taquicardia.

Trastornos de oído y laberinto - Frecuentes: vértigo.

Trastornos oculares – Frecuentes: visión borrosa. Infrecuentes: diplopia, glaucoma, queratoconjuntivitis seca, degeneración macular, maculopatía, fotopsia, desprendimiento de retina y trastorno visual.

Trastornos gastrointestinales – Frecuentes: dispepsia y gastritis. Infrecuentes: estomatitis aftosa, sangre en heces, colitis, diverticulitis, disfagia, eructación, estenosis de esófago adquirida, irritación gástrica, úlcera gástrica, gastroenteritis, gingivitis, retardo del vaciado gástrico, síndrome de colon irritable, dolor de la región abdominal inferior, melena y estomatitis.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración – Frecuentes: astenia Infrecuentes: edema, sentimiento de inestabilidad, escalofríos, nerviosismo, enfermedad con síntomas de influenza, malestar, rigores y sed.

Trastornos hepatobiliares – Infrecuentes: estatosis hepática. Investigaciones – Frecuentes: disminución aumento de peso. Infrecuentes: aumento de colesterol en sangre, aumento de creatinina en sangre, disminución de la producción de orina y aumento de peso.

Trastornos del metabolismo y la nutrición – Frecuentes: hipoglucemia y aumento del apetito. Infrecuentes: deshidratación, dislipidemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia e hipertrigliceridemia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo – Frecuentes: tensión muscular y contracciones musculares. Infrecuentes: debilidad muscular.

Trastornos del sistema nervioso – Frecuentes: disgeusia e hipoestesia. Infrecuentes: ataxia y disartria.

Trastornos psiquiátricos – Frecuentes: anorgasmia, ansiedad, hipersonnio, insomnio inicial, irritabilidad, letargo, disminución de la libido, insomnio medio, nerviosismo, pesadillas, inquietud y trastornos del sueño. Infrecuentes: agitación, bruxismo, suicidio consumado, desorientación, pérdida de la libido, manía, cambios de estado de ánimo, orgasmo anormal, desorden del discurso, lentitud, intento de suicidio y tensión.

Trastornos renales y urinarios – Frecuentes: disuria y vacilación urinaria. Infrecuentes: urgencia miccional, nefropatía, dificultad para iniciar la micción, incontinencia urinaria, retención urinaria y disminución del flujo urinario.

Trastornos del sistema reproductor – Frecuentes: eyaculación demorada y trastorno de la eyaculación.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales – Frecuentes: bostezos. Infrecuentes: hinchazón orofaríngea.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo – Frecuentes: sudores nocturnos, prurito, salpullido y ulceración de la piel. Infrecuentes: acné, alopecia, sudores fríos, equimosis, eczema, eritema, erupción eritomatosa, dermatitis exfoliante, edema facial, hiperqueratosis, aumento de la tendencia a moretones, reacción fotosensible y erupción prurítica.

Trastornos vasculares – Frecuentes: sofocos. Infrecuentes: rubor, crisis de hipertensión, frío periférico, edema periférico y flebitis. Informes espontáneos posteriores a la comercialización Los acontecimientos adversos referidos raramente desde la introducción en el mercado que se relacionaron temporalmente con la terapia con CYMBALTA® incluyen: alucinaciones, erupciones cutáneas (rash) y retención urinaria. Los siguientes acontecimientos adversos se refirieron muy raramente: arritmia supraventricular, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina, aumentos del aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina, convulsiones, crisis hipertensiva, edema angioneurótico, glaucoma, hepatitis, hipersensibilidad, hiponatremia, hipotensión ortostática (especialmente en el inicio del tratamiento), ictericia, manía, reacción anafiláctica, síndrome de serotonina, síndrome de Stevens-Johnson (especialmente en el inicio del tratamiento), síncope (especialmente en el inicio del tratamiento), síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SIADH),trastorno extrapiramidal, trismus y urticaria.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacodinámica: Aunque aún se desconocen los mecanismos exactos de la acción antidepresiva e inhibidora del dolor de la duloxetina en los seres humanos, se considera que la acción antidepresiva e inhibidora del dolor está relacionada con la potenciación de la actividad serotonérgica y noradrenérgica de la duloxetina en el sistema nervioso central (SNC). Estudios preclínicos han demostrado que la duloxetina es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina neuronal, y un inhibidor débil de la recaptación de dopamina. La duloxetina no tiene afinidad significativa por los receptores histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos, opioides, de glutamato y GABA in vitro. La duloxetina no inhibe la monoaminooxidasa (MAO).La duloxetina experimenta un extenso metabolismo, pero no se ha demostrado que los principales metabolitos circulantes contribuyan significantemente en la actividad farmacológica de la duloxetina.

Farmacocinética: La duloxetina tiene una vida media de eliminación de alrededor 12 horas (rango entre 8 y 17 horas) y su farmacocinética es proporcional a la dosis en el rango terapéutico. Por lo general, las concentraciones plasmáticas en el equilibrio (Steady – State) se logran luego de 3 días de dosificación. La eliminación de la duloxetina ocurre principalmente a través del metabolismo hepático que involucra a dos isoenzimas del Citocromo P450: la CYP2D6 y la CYP1A2.

Absorción y Distribución: Se logra una buena absorción del clorhidrato de duloxetina administrado por vía oral. Existe un lapso de tiempo de 2 horas y media hasta que empieza la absorción (lapso de T), las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de duloxetina ocurrirán 6 horas después de la dosis. Los alimentos no afectan la Cmax de duloxetina, pero retrasan el tiempo que lleva alcanzar las concentraciones pico de 6 a 10 horas y, disminuyen ligeramente la extensión de la absorción (ABC) en aproximadamente 10%. Existe un retraso de 3 horas en la absorción y un incremento de un tercio en la depuración aparente de la duloxetina durante la noche en comparación con la mañana. El volumen de distribución aparente promedio es de alrededor 1640 L. La duloxetina está altamente unida (>90%) a las proteínas en el plasma humano, uniéndose principalmente a la albúmina y a la glicoproteína acídica a-1. La unión de la duloxetina a las proteínas plasmáticas no se ve afectada por el deterioro renal o hepático.

Metabolismo y eliminación: La Biotransformación y la disposición de la duloxetina en humanos han sido determinadas después de la administración oral de la duloxetina marcada con 14C. La duloxetina constituye cerca del 3% del material total radiomarcado en el plasma, indicando que ésta experimenta un extenso metabolismo hacia numerosos metabolitos. Las principales vías de biotransformación de la duloxetina incluyen la oxidación del anillo naftilo, seguido de una conjugación y posterior oxidación. Tanto la CYP2D6 como la CYP1A2 catalizan la oxidación del anillo de naftilo in vitro. Los 2 principales metabolitos encontrados en el plasma y orina son el glucurónido conjugado de 4-hidroxi duloxetina y el sulfato conjugado de 5-hidroxi, 6-metoxi duloxetina. Muchos metabolitos adicionales han sido identificados en la orina, algunos de ellos sólo representaban vías menores de eliminación. Los principales metabolitos de circulación no son farmacológicamente activos. En la orina sólo se encuentran trazas (<1% de la dosis) de duloxetina sin cambio. La mayor parte (alrededor del 70%) de la dosis de duloxetina aparece en la orina como metabolitos de la duloxetina; cerca del 20% es excretado en las heces.

Poblaciones Especiales Género: La vida media de la duloxetina es similar en hombres y mujeres.No son necesarios los ajustes de dosificación basados en el género.

Edad: Se comparó la farmacocinética de la duloxetina luego de una dosis simple de 40 mg en mujeres saludables mayores (65 a 77 años) y en mujeres saludables de mediana edad (32 a 50 años). No hubo diferencia en la Cmax, sin embargo, el área bajo la curva (ABC) de la duloxetina fue de alguna manera (cerca del 25%) más alta y la vida media fue cerca de 4 horas más larga en las mujeres mayores. Los análisis farmacocinéticos de la población sugirieron que la depuración disminuye en aproximadamente 1% por cada año de edad en el rango de 25 a 75 años. No son necesarios los ajustes de dosificación basados en la edad del paciente (ver Dosificación y administración).

Fumadores: La biodisponibilidad de la duloxetina parece reducirse en aproximadamente un tercio en fumadores. No se recomiendan las modificaciones de dosificación para fumadores.

Raza: No se ha conducido ningún estudio específico de farmacocinética destinado a investigar los efectos según la raza.

Insuficiencia Renal: Se dispone de información limitada acerca de los efectos de la duloxetina en pacientes con enfermedad renal en estadío terminal (ESRD). Luego de una dosis única de 60 mg de duloxetina, los valores de Cmax y el área bajo la curva (ABC) fueron aproximadamente 100% mayores en pacientes que sufren de enfermedades renales en estadío terminal y que reciben hemodiálisis crónica intermitente, en comparación con sujetos de función renal normal. Sin embargo, la vida media de eliminación fue similar en ambos grupos. Los valores ABC (área bajo la curva) de los principales metabolitos de circulación, glucorónido de 4-hidroxi duloxetina y sulfato de 5-hidroxi, 6-metoxi duloxetina, excretados principalmente en la orina, fueron aproximadamente de 7 a 9 veces más altos y se esperaría que estos aumenten aún más con una dosificación múltiple. No se han realizado estudios en pacientes con grado moderado de disfunción renal, pero el análisis farmacocinético de la población sugiere que la disfunción renal leve no tiene efectos significativos en el clearance aparente de la duloxetina. Cymbalta no es recomendada en pacientes con ESRD o insuficiencia renal severa (clearance de creatinina <30 mL/min), (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN). Insuficiencia Hepática.- En pacientes con insuficiencia hepática clínicamente evidente, puede ocurrir una disminución en el metabolismo y eliminación de la duloxetina. Luego de una dosis única de 20 mg de duloxetina, 6 pacientes cirróticos con deterioro moderado del hígado (Child-Pugh Clase B) tuvieron un promedio de clearance plasmático de duloxetina de aproximadamente 15% del correspondiente a sujetos saludables de igual género y edad, con un aumento de 5 veces en la exposición media (ABC). A pesar de que la Cmax fue similar a la de los pacientes normales, en pacientes cirróticos, la vida media fue aproximadamente 3 veces más larga. Cymbalta no es recomendada para pacientes con insuficiencia hepática severa (ver Precauciones y Dosificación y administración). Interacciones Fármaco – Fármaco (ver también Precauciones, Interacciones con Fármacos) Informe a su médico de todos los medicamentos que está usando, incluyendo aquellos que Ud. ha adquirido sin receta. Potencial de Otros Fármacos para Afectar la Duloxetina.- Tanto el CYP1A2 como el CYP2D6 son responsables del metabolismo de la duloxetina. Inhibidores del CYP1A2.- El uso concomitante de duloxetina con inhibidores del CYP1A2 no ha sido formalmente estudiado. Ya que el CYP1A2 está involucrado en el metabolismo de la duloxetina, existe el potencial de que tengan concentraciones aumentadas de duloxetina cuando es coadministrada con un inhibidor CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina o algunos antibióticos quinolónicos). Inhibidores del CYP2D6.- Ya que el CYP2D6 está involucrado en el metabolismo de la duloxetina, el uso concomitante de duloxetina con inhibidores potentes de CYP2D6 podría dar como resultado concentraciones más altas de duloxetina. Potencial de la Duloxetina para Afectar Otros Fármacos Fármacos Metabolizados por el CYP1A2.- Los estudios de interacción de fármacos in vitro demostraron que la duloxetina no induce la actividad de CYP1A2.Por lo tanto, no se anticipa un aumento en el metabolismo de substratos de CYP1A2 (por ejemplo, teofilina, cafeína) que resulten de la inducción, a pesar de que no se han realizado estudios clínicos de inducción. Aunque la duloxetina es un inhibidor de la isoforma CYP1A2, en los estudios in vitro, la farmacocinética de teofilina, un substrato de CYP1A2, no fue afectada de manera significativa por la coadministración de duloxetina (60mg dos veces por día). Por consiguiente, es poco probable que la duloxetina tenga un efecto clínicamente significativo en el metabolismo de los substratos del CYP1A2. Fármacos Metabolizados por el CYP2D6.- La duloxetina es un inhibidor moderado del CYP2D6. Por lo tanto, la coadministración de duloxetina con otros fármacos que son metabolizados por esta isoenzima y que tienen un índice terapéutico más estrecho, o que inhiben esta enzima, debería realizarse con precaución. Fármacos Metabolizados por el CYP2C9.- La duloxetina no inhibe la actividad enzimática in vitro del CYP2C9. Por lo tanto, no se puede anticipar la inhibición del metabolismo de los substratos del CYP2C9, a pesar de que no se han realizado estudios clínicos. Fármacos Metabolizados por el CYP3A.- Resultados en estudios in vitro demostraron que la duloxetina no inhibe o induce la actividad del CYP3A. Por lo tanto, no se puede anticipar un aumento o disminución en el metabolismo de los substratos de CYP3A (por ejemplo, anticonceptivos orales y otros agentes esteroidales) que resultan de la inducción o inhibición, a pesar de que no se han realizado estudios clínicos. La Duloxetina tuvo, o podría esperarse que tenga, interacciones sin importancia con los siguientes Fármacos:

Fármacos Altamente Unidos a las Proteínas Plasmáticas: Debido a que la duloxetina está altamente unida a las proteínas plasmáticas, la administración de duloxetina a un paciente que está tomando otro fármaco altamente unido a una proteína, podría causar un incremento en las concentraciones libres del otro fármaco, y potencialmente, esto podría dar como resultado eventos adversos. A la inversa, los efectos adversos también podrían resultar por el desplazamiento de la duloxetina por otros fármacos altamente unidos.

Lorazepam: Bajo condiciones de equilibrio (Steady-State), la duloxetina (60 mg C/12 horas) no tuvo efectos sobre la cinética de lorazepam y el lorazepam (2 mg C/12 horas) no tuvo efectos sobre la cinética de la duloxetina. La combinación de duloxetina y lorazepam dio como resultado un incremento en la sedación en comparación con el lorazepam solo.

Temazepam: Bajo condiciones de equilibrio (Steady-State), la duloxetina (20mg c/hora) no tuvo efectos sobre la cinética de temazepam y el temazepam (30mg c/hora) no tuvo efectos sobre la cinética de la duloxetina. Los niveles de duloxetina desmetilada disminuyeron en un 30% presumiblemente debido a la inhibición del CYP2C11. Es poco probable que la inhibición del CYP2C11 tenga efectos clínicamente significativos sobre la duloxetina.

FÓRMULA CUALI-CUANTITATIVA

Cada CÁPSULA CON GRÁNULOS CON RECUBRIMIENTO ENTÉRICO de CYMBALTA® 30 mg contiene: Duloxetina base (como clorhidrato) 30 mg. Excipientes c.s.p. Entre los ingredientes inactivos aparecen Sacarosa, Esferas de Azúcar, Talco, Hipromelosa, Acetato Succinato de Hipromelosa, Colorante FD&C Azul N°2, Dióxido de titanio, , óxido de hierro negro, óxido de hierro amarillo, y citrato de trietilo. Los gránulos están diseñados para prevenir la degradación del fármaco en el medio ácido del estómago.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Desorden Depresivo Mayor La eficacia de Cymbalta como tratamiento para la depresión fue establecida en 4 estudios randomizados, doble ciego, de dosis fija y placebo controlados en pacientes adultos ambulatorios (18 a 83 años) que cumplían los criterios DSM-IV para depresión mayor. En 2 estudios, los pacientes fueron seleccionados al azar para tomar Cymbalta de 60 mg una vez al día (N=123 y N=128, respectivamente) o placebo (N=122 y N=139, respectivamente) durante 9 semanas; en el tercer estudio, los pacientes fueron seleccionados al azar para tomar Cymbalta de 20 ó 40 mg dos veces al día (N=86 y N=91, respectivamente) o placebo (N=89) durante 8 semanas; en el cuarto estudio, los pacientes fueron seleccionados al azar para tomar Cymbalta de 40 ó 60 mg dos veces al día (N=95 y N=93, respectivamente) o placebo (N=93) durante 8 semanas; los pacientes que respondían continuaron con el mismo tratamiento ciego hasta por 6 meses adicionales. En los 4 estudios, Cymbalta demostró superioridad sobre el placebo medido por la mejora en el puntaje total en la Escala de Valoración de Depresión de Hamilton de 17 items (HAMD-17). En un ensayo de prevención de recaídas, los pacientes que respondieron a un tratamiento abierto de 60 mg de CYMBALTA una vez al día durante 12 semanas fueron aleatorizados a tomar CYMBALTA 60 mg una vez al día o placebo durante 6 meses más. CYMBALTA 60 mg una vez al día demostró superioridad estadísticamente significativa frente a placebo (p=0.004) en la variable principal de eficacia, la prevención de la recaída depresiva, medida mediante el tiempo hasta la recaída. La incidencia de recaídas durante el periodo de seguimiento de 6 meses doble ciego fue de 17% para duloxetina y 29% para placebo. Los análisis de las relaciones entre los resultados del tratamiento y la edad, género y raza, no sugirieron ninguna diferencial de respuesta sobre la base de estas características de dichos pacientes. Dolor neuropático periférico de origen diabético La eficacia de Cymbalta para el manejo del dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica diabética (sus siglas en Inglés, DNP) se estableció en dos estudios aleatorios, doble ciego, con dosis fijas, controlados por placebo de doce semanas en pacientes adultos con neuropatía periférica de origen diabético durante al menos seis meses. Los estudios incluyeron un total de 791 pacientes, de los cuales 592 (75%) completaron los estudios. Los pacientes que participaron tenían diabetes mellitus tipo I ó II con diagnóstico de polineuropatía sensitivomotora distal y simétrica dolorosa durante al menos seis meses. Los pacientes tenían un puntaje de evaluación del dolor de línea de base de =4 en una escala de 11 puntos, cuyos límites iban de 0 (sin dolor) a 10 (el peor dolor posible). Se permitió a los pacientes tomar un máximo de 4 g de acetaminofeno por día según fuera necesario para el dolor, además de Cymbalta. Los pacientes registraron el nivel de dolor diariamente en una agenda.Ambos estudios compararon Cymbalta 60 mg administrado una vez por día ó 60 mg dos veces por día, con placebo. El tratamiento con CYMBALTA® 60 mg una o dos veces por día mejoró significativamente desde el punto de vista estadístico los puntajes medios de dolor de punto final respecto de la línea de base y aumentó la proporción de los pacientes con una reducción mínima de 50% del puntaje de dolor respecto de la línea de base. Algunos pacientes experimentaron una disminución del dolor ya en la semana 1, lo cual persistió durante todo el estudio.

INDICACIONES Y USO

Desorden Depresivo Mayor CYMBALTA® está indicada para el tratamiento del Desorden Depresivo Mayor (sus siglas en Inglés; MDD). La eficacia de CYMBALTA® ha sido establecida en estudios placebo-controlados de 8 y 9 semanas de duración en pacientes ambulatorios que cumplían el criterio de diagnóstico DSM-IV para Desorden Depresivo Mayor (ver Estudios clínicos). Un episodio depresivo mayor (DSM-IV) implica un humor disfórico o depresivo prominente y relativamente persistente (casi todos los días por al menos 2 semanas) que por lo general interfiere con el comportamiento diario, e incluye por lo menos 5 de los siguientes 9 síntomas: humor depresivo, pérdida del interés en actividades comunes, cambio significativo en el peso y/o apetito, insomnio o hipersomnio, agitación o retraso psicomotor, fatiga en exceso, sentimientos de culpa o desvalorización, lentitud en las funciones mentales o fallas en la concentración e intento o ideación suicida. No se ha estudiado la efectividad de CYMBALTA® en paciente hospitalizados con Desorden Depresivo Mayor. La efectividad de CYMBALTA® en uso a largo plazo, es decir, durante más de 9 semanas, para Desorden Depresivo Mayor ha sido sistemáticamente evaluada en 2 estudios placebo-controlados (ver Estudios clínicos). El médico que elige usar CYMBALTA® por periodos de tiempo prolongado debería periódicamente evaluar la utilidad del fármaco en el largo plazo en pacientes individuales. Dolor neuropático periférico de origen diabético CYMBALTA® está indicado para el manejo del dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica de origen diabético (sus siglas en Inglés; DNP) (ver Estudios clínicos).

ADVERTENCIAS

Úsese sólo por indicación y bajo vigilancia médica. Antes de iniciar la terapia con un antidepresivo se deben investigar cuidadosamente los antecedentes psiquiátricos del paciente, incluyendo historia familiar y personal de suicidios y desorden bipolar. Inhibidores de monoamino oxidasa (IMAOs): En pacientes que reciben inhibidores de la recaptación de serotonina en combinación con inhibidores de la monoamino oxidasa, han habido reportes de reacciones serias, algunas veces fatales, que incluyen hipertermia, rigidez, mioclonus, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales, y alteraciones en la condición mental que incluyen la agitación extrema que si progresa termina en delirio y coma. Estas reacciones también han sido reportadas en pacientes que recientemente habían discontinuado el uso de inhibidores de la recaptación de serotonina y que fueron posteriormente iniciados con un IMAO. Algunos casos presentaron características semejantes al síndrome neuroléptico maligno. Los efectos del uso combinado de duloxetina e IMAOs no han sido evaluados en humanos ni en animales. Por lo tanto, ya que la duloxetina es un inhibidor tanto de la recaptación de serotonina como de la norepinefrina, se recomienda que la duloxetina no sea usada en combinación con un IMAO, o por lo menos no dentro de los 14 días de discontinuación del tratamiento con un IMAO. Basados en la vida media de la duloxetina, se debe considerar dejar pasar por lo menos 5 días luego de haber concluido el tratamiento con duloxetina antes de comenzar el tratamiento con un IMAO. Agravamiento clínico y riesgo de suicidio El uso de antidepresivos con indicación aprobada por ensayos clínicos controlados en adultos con depresión mayor y otras condiciones psiquiátricas deberá establecerse en un marco terapéutico adecuado a cada paciente en particular. Esto incluye: a) que la indicación sea hecha por médicos que puedan monitorear rigurosamente la emergencia de cualquier signo de agravamiento o aumento de la ideación suicida, como así también cambios conductuales con síntomas del tipo de agitación; b) que se tengan en cuenta los resultados de los últimos ensayos clínicos controlados; c) que se considere que el beneficio clínico debe justificar el riesgo potencial Han sido reportados en pacientes adultos y pediátricos tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o con otros antidepresivos con mecanismo de acción compartida tanto para el Desorden Depresivo Mayor como para otras indicaciones (Psiquiátricas y no Psiquiátricas) los siguientes síntomas: ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad (agresividad), impulsividad, acatisia, hipomanía y manía. Aunque la causalidad ante la aparición de éstos síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas no ha sido establecida, existe la inquietud de que dichos síntomas puedan ser precursores de ideación suicida emergente. Los familiares y quienes cuidan a los pacientes pediátricos y/o adultos deberían ser alertados acerca de la necesidad de seguimiento de los pacientes en relación tanto de los síntomas descritos como de la aparición de ideación suicida y reportarlo inmediatamente a los profesionales tratantes. Dicho seguimiento debe incluir la observación diaria de los pacientes por sus familiares o quienes estén a cargo de sus cuidados. Si se toma la decisión de discontinuar el tratamiento, la medicación debe ser reducida lo más rápidamente posible, pero teniendo en cuenta que la discontinuación abrupta puede asociarse con ciertos síntomas. Cymbalta no ha sido estudiado en pacientes pediátricos menores de 18 años y su uso no está dirigido a este grupo etario. (ver Precauciones, suicidio) Examinación de pacientes para detectar trastorno de bipolaridad: Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial de un trastorno de bipolaridad. En términos generales, aunque no se ha establecido mediante ensayos controlados, se considera que el tratamiento de tal episodio con sólo un antidepresivo puede aumentar la posibilidad de precipitación de un episodio mixto/maníaco en pacientes con riesgo de trastorno de bipolaridad. Se desconoce si alguno de los síntomas descritos anteriormente representa tal conversión. Sin embargo, antes de iniciar un tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas depresivos deben ser examinados adecuadamente para determinar si están en situación de riesgo de un trastorno de bipolaridad; tal examen debe incluir una historia psiquiátrica detallada, que incluya antecedentes familiares de suicidio, trastorno de bipolaridad y depresión. Se debe tener en cuenta que el uso de CYMBALTA® no está aprobado para tratar la depresión bipolar. En un análisis de 24 estudios clínicos a corto plazo (4 meses), que involucraron a 4400 pacientes niños con depresión mayor, desorden obsesivo-compulsivo u otras alteraciones siquiátricas, placebo controlados, quienes fueron tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos de otra clase, se observó un incremento del doble en riesgo de suicidio del grupo que recibió el antidepresivo versus el grupo que recibió placebo (4% versus 2%).

PRECAUCIONES

Generales efectos en la presión sanguínea: En estudios clínicos, el tratamiento con duloxetina fue asociado con incrementos de la presión sanguínea en un promedio de 2 mm Hg para la presión sistólica y de 0.5 mm Hg para la presión diastólica en comparación con el tratamiento con placebo (ver Reacciones adversas, cambios en los signos vitales). La duloxetina está asociada con un incremento en la presión sanguínea en algunos pacientes. En pacientes con hipertensión y/o otros trastornos cardiacos conocidos, se recomienda un seguimiento clínico adecuado de la presión arterial.

Activación de Manía / Hipomanía: En estudios placebo-controlados en pacientes con desorden depresivo mayor, la activación de manía o hipomanía fue reportada en el 0.1% (1/1139) de los pacientes tratados con duloxetina y en el 0.1% (1/777) de los pacientes tratados con placebo. La activación de la manía/hipomanía ha sido reportada en pequeñas proporciones de pacientes con desórdenes del humor tratados con otros fármacos comercializados efectivos en el tratamiento del desorden depresivo mayor. Al igual que con otros agentes, la duloxetina debería ser usada con precaución en pacientes con un historial de manía.

Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente al desorden depresivo mayor y podría persistir hasta que ocurra una remisión significativa. Una supervisión cercana de los pacientes de alto riesgo debería acompañar a la terapia inicial. La práctica clínica con los tratamientos antidepresivos indica que el riesgo de suicidio podría incrementarse en las primeras fases de la recuperación. Las prescripciones de CYMBALTA® deberán ser por la cantidad menor de cápsulas compatible con el buen manejo del paciente, a fin de reducir el riesgo de sobredosis. La duloxetina no ha sido estudiada en pacientes menores de 18 años de edad y no se recomienda su uso en dichos pacientes, sin embargo, análisis de datos individuales y grupales de estudios de algunos antidepresivos en condiciones psiquiátricas muestran un potencial incremento del riesgo de pensamientos y conductas suicidas en pacientes pediátricos comparados con placebo. Los datos de seguridad y eficacia obtenidos en adultos con desorden depresivo mayor no se pueden extrapolar a la población pediátrica. Los médicos tratantes deben instar a sus pacientes a que reporten en cualquier momento cualquier pensamiento o sentimiento aflictivo que tengan.

Convulsiones: La duloxetina no ha sido sistemáticamente evaluada en pacientes con trastornos de convulsión. Estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. En estudios clínicos placebo-controlados en pacientes con desorden depresivo mayor, las convulsiones ocurrieron en el 0.1%(1/1139) de los pacientes tratados con duloxetina y en el 0% (0/777) de los pacientes tratados con placebo. Tal como ocurre con otros fármacos efectivos en el tratamiento del desorden depresivo mayor, la duloxetina debería ser prescrita con cuidado en pacientes con un historial de trastornos de convulsión.

Glaucoma de Ángulo Estrecho Controlado: En estudios clínicos, la duloxetina fue asociada con un incremento en el riesgo de midriasis; por lo tanto, ésta debería ser usada cuidadosamente en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho controlado.

Uso en Pacientes con Enfermedades Concomitantes: La experiencia clínica con duloxetina en pacientes con enfermedades sistémicas concomitantes, es limitada. No hay información sobre el efecto que las alteraciones en la motilidad gástrica pudieran tener sobre la estabilidad del recubrimiento entérico de la duloxetina. Ya que la duloxetina en un medio ácido es rápidamente hidrolizada a naftol, se recomienda precaución al usar duloxetina en pacientes con condiciones que podrían hacer más lento el vaciado gástrico. La duloxetina no ha sido sistemáticamente evaluada en pacientes con una historia reciente de infarto al miocardio o angina inestable. Los pacientes con estos diagnósticos por lo general fueron excluidos de los estudios clínicos durante las evaluaciones previas a la comercialización del producto. Sin embargo, se evaluaron los electrocardiogramas de 321 pacientes que recibieron duloxetina en estudios clínicos placebo-controlados y que tuvieron ECGs cualitativamente normales en la línea basal, y los datos indicaron que la duloxetina no está relacionada con el desarrollo de anormalidades ECG clínicamente significativas (ver Reacciones adversas, cambios de electrocardiogramas). En ensayos clínicos de pacientes con neuropatía periférica de origen diabético (sus siglas en Inglés, DNP) controlados por placebo, los pacientes tratados con CYMBALTA® no tuvieron electrocardiogramas anormales en un porcentaje diferente de los pacientes del grupo de placebo (ver Reacciones adversas, cambios en los resultados del electrocardiograma). En tres ensayos clínicos de CYMBALTA® sobre el manejo del dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica de origen diabético, la duración media de la diabetes fue de aproximadamente 12 años, el valor promedio de glucosa sanguínea en ayunas en la línea de base fue de 176 mg/dL y el de la hemoglobina A1c (HbA1c) del 7,8%. En la fase de tratamiento agudo de 12 semanas de estos estudios, se observaron pequeños aumentos de la glucosa sanguínea en ayunas en los pacientes tratados con CYMBALTA®. La HbA1c se mantuvo estable tanto en los pacientes tratados con CYMBALTA® como en los pacientes tratados con el placebo. En la fase de extensión de estos estudios, que duró hasta 52 semanas, hubo un aumento de la HbA1c tanto en el grupo de CYMBALTA® como en el grupo de atención rutinaria, pero el aumento medio fue el 0,3% mayor en el grupo tratado con CYMBALTA®. También hubo un pequeño aumento de la glucosa sanguínea en ayunas en el grupo tratado con CYMBALTA®. El colesterol total aumentó en los pacientes tratados con CYMBALTA® (2 mg/dL) y disminuyó en el grupo de atención rutinaria (6 mg/dL). A pesar de que no se requieren reducciones en las dosis para pacientes con disfunciones renales de leves a moderadas, ocurrieron incrementos en las concentraciones plasmáticas de duloxetina en pacientes con ESRD y falla renal severa (clearance de creatinina <30 mL/min). Se tiene información limitada sobre los efectos de la duloxetina en dichos pacientes.

Hepatotoxicidad.- Tal como ocurre con todos los antidepresivos, el uso de duloxetina en paciente con enfermedad hepática debería ser abordado con precaución. Los efectos de la duloxetina en pacientes con deterioro hepático han sido estudiados en un número pequeño de pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B). En estos pacientes, el clearance de duloxetina fue reducido, las concentraciones plasmáticas se incrementaron, y la vida media se incrementó en aproximadamente 3 veces más que los controles correspondientes a la edad y género. CYMBALTA® aumenta el riesgo de elevación de los niveles de transaminasas en suero. El tratamiento con duloxetina se asoció con incrementos, numérica pero no clínicamente significativos, en los valores de ALT, AST, fosfatasa alcalina y creatininfosfokinasa CPK; se observaron valores anormales, poco frecuentes y transitorios de estos parámetros en pacientes tratados con duloxetina, comparados con pacientes tratados con placebo. En ensayos controlados de desorden depresivo mayor (MDD), se produjeron aumentos de transaminasa alanina (ALT) de más de tres veces el límite superior del rango normal en 0.9% (8 de 930) de los pacientes tratados con CYMBALTA® y en 0.3% (2 de 652) de los pacientes del grupo de placebo. En ensayos controlados de pacientes con neuropatía periférica de origen diabético (DPN), se observaron aumentos de ALT de más de tres veces el límite superior del rango normal en 1.68% (8 de 477) de los pacientes tratados con CYMBALTA® y en 0% (0 de 187) de los pacientes del grupo de placebo. Incrementos severos en los valores de las enzimas hepáticas (más de diez veces el límite superior de lo normal) o daño hepático con patrón mixto o colestático han sido raramente reportados; en algunos casos éstos han estado asociados con uso excesivo de alcohol o con enfermedad hepática preexistente. La combinación de aumentos de transaminasa y el nivel elevado de bilirrubina, sin evidencia de obstrucción, generalmente se reconoce como un elemento de predicción de lesión hepática grave. Informes posteriores a la comercialización indican que ha habido transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina elevadas en pacientes con enfermedad hepática crónica o cirrosis. Ya que es posible que la duloxetina y el alcohol interactúen ocasionando daño hepático, o que la duloxetina agrave la enfermedad hepática preexistente, por lo general, no debe recetarse CYMBALTA® a pacientes que ingieren alcohol con frecuencia o que presentan evidencia de enfermedad hepática preexistente. Información para los pacientes se recomienda a los médicos discutir los siguientes temas con los pacientes a los que prescribirán CYMBALTA®. La cápsula de CYMBALTA® debe ser ingerida en su totalidad y no debe ser masticada o molida y el contenido tampoco debería ser esparcido en alimentos o mezclado con líquidos pues esto podría afectar el recubrimiento entérico. Cualquier fármaco psicoactivo podría deteriorar las habilidades de juicio, funciones mentales o motoras. A pesar de que no se ha demostrado en estudios controlados que la duloxetina deteriora el desempeño psicomotor, la función cognitiva o memoria, ésta podría ser asociada con sedación y mareo. Por lo tanto, los pacientes deberían tener cuidado al operar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con duloxetina no afecta su habilidad para realizar dichas actividades. Se le debería aconsejar a los pacientes informar a sus médicos si están tomando, o planean tomar, cualquier medicamento que se puede comprar sin receta, ya que existe una probabilidad de interacción. A pesar de que la duloxetina no aumenta el deterioro de habilidades mentales y motoras provocadas por el alcohol, los pacientes deberían ser aconsejados de evitar consumir alcohol mientras toman duloxetina. Se debería aconsejar a las pacientes notificar a sus médicos si están embarazadas o tiene intenciones de embarazarse durante la terapia. Se debería aconsejar a las pacientes notificar a sus médicos si están amamantando. Si los pacientes notasen mejoras con la terapia de duloxetina en un lapso de 1 a 4 semanas, se les debería aconsejar continuar con la terapia según lo indicado. Pruebas de Laboratorio No se recomiendan pruebas específicas de laboratorio. Interacciones con Fármacos (también ver Farmacología clínica, interacciones fármaco-fármaco) Potencial de otros fármacos para afectar la duloxetina tanto el CYP1A2 como el CYP2D6 son responsables del metabolismo de la duloxetina.

Inhibidores de CYP1A2: El uso concomitante de la duloxetina con inhibidores de CYP1A2 no ha sido formalmente estudiado. Debido a que el CYP1A2 está involucrado en el metabolismo de la duloxetina, existe el potencial de tener concentraciones aumentadas de duloxetina cuando es coadministrada con un inhibidor de CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina o algunos antibióticos quinolónicos).

Inhibidores de CYP2D6: Ya que el CYP2D6 está involucrado en el metabolismo de la duloxetina, el uso concomitante de duloxetina con inhibidores potentes de CYP2D6 puede dar como resultado concentraciones más altas de duloxetina. La paroxetina (20 mg una vez al día) disminuyó el clearance plasmático aparente de duloxetina (40 mg una vez al día) en aproximadamente 35% y se esperan grados de inhibición mayores con dosis más altas de paroxetina. Efectos similares se podrían esperar con otros inhibidores de CYP2D6 (por ejemplo, fluoxetina, quinidina).

Potencial de la duloxetina para afectar otros fármacos fármacos metabolizados por el CYP1A2.- Los estudios de interacción de fármacos in vitro demostraron que la duloxetina no induce la actividad del CYP1A2, por lo tanto es poco probable que tenga un efecto clínicamente significativo sobre el metabolismo de substratos del CYP1A2.

Fármacos metabolizados por el CYP2D6: La duloxetina es un inhibidor moderado del CYP2D6. Cuando la duloxetina fue administrada por encima del máximo de la dosis recomendada (60 mg dos veces por día) con una dosis única de 50 mg de desipramina, un substrato del CYP2D6, el área bajo la curva (ABC) de la desipramina aumentó 3 veces. Por lo tanto, la coadministración de duloxetina con otros fármacos que son metabolizados por esta isoenzima y que tienen un índice terapéutico más estrecho, incluyendo ciertos antidepresivos (antidepresivos tricíclicos [ATCs] tales como nortriptilina, amitriptilina e imipramina y los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina [ISRS] como fluoxetina), fenotiazinas y antiarrítmicos de Tipo 1C (por ejemplo propafenona, flecainida, encainida) o que inhiben esta enzima (por ejemplo, paroxetina, quinidina) debería ser enfocada con precaución. Las concentraciones plasmáticas de los ATC podrían necesitar ser monitoreadas y las dosis de los ATC podrían necesitar ser reducidas si un ATC va a ser co-administrado con duloxetina. Debido al riesgo de arritmias ventriculares serias y muerte súbita potencialmente asociada con niveles plasmáticos elevados de tioridazina, no se deberían co-administrar duloxetina y tioridazina.

Fármacos metabolizados por el CYP3A: Los resultados de estudios in vitro demostraron que la duloxetina no inhibe ni induce la actividad del CYP3A. La Duloxetina podría tener una Interacción clínicamente importante con los siguientes Fármacos: Alcohol.- Cuando duloxetina y etanol fueron administradas con algunas horas de diferencia, de tal forma que los picos de las concentraciones de cada uno coincidieran, la duloxetina no aumentó el deterioro de las habilidades motoras y mentales provocadas por el alcohol. Sin embargo, como la administración no fue simultánea, el efecto de la ingestión de etanol sobre la estabilidad del recubrimiento entérico es desconocido. Por ello, no es recomendable el uso concomitante de la duloxetina y alcohol.

Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central: Dado que los principales efectos de duloxetina son sobre el SNC, ésta deberá ser usada con precaución cuando sea tomada en combinación o cuando sea sustituida por otros fármacos de acción central, incluyendo aquellos con un mecanismo de acción similar. El uso concomitante de otros fármacos con actividad serotoninérgica (por ejemplo ISRN, ISRS, triptanos o tramadol) podría resultar en síndrome serotoninérgico. Potencial Interacción con Fármacos que afectan la acidez gástrica.- La duloxetina tiene un recubrimiento entérico que resiste la disolución hasta alcanzar un segmento del tracto gastrointestinal donde el pH excede 5.5. En condiciones extremadamente ácidas, la duloxetina, no protegida por un recubrimiento entérico, podría sufrir hidrólisis para formar naftol. Los fármacos que elevan el pH gastrointestinal pueden conducir a una liberación más temprana de la duloxetina. Sin embargo, la coadministración de duloxetina con antiácidos que contengan aluminio y magnesio (51 mEq) o duloxetina con famotidina, no tuvieron efecto significativo en la velocidad ó extensión de la absorción de la duloxetina luego de la administración de una dosis oral de 40 mg. Se desconoce si la administración concomitante de inhibidores de bomba de protones afecta la absorción de duloxetina.

Inhibidores de la monoaminooxidasa.- Ver contraindicaciones y advertencias.

DESCRIPCIÓN

CYMBALTA® (clorhidrato de duloxetina) es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SSNRI) de administración oral. Su denominación química es clorhidrato de (+)-(S)-N-metil - ? - (1-naftiloxi) – 2 -tiofenopropanamina. La fórmula empírica es C18H19NOS•HCl, que corresponde a un peso molecular de 333.88.

El clorhidrato de duloxetina es un sólido de un color que va de blanco a blanco ligeramente pardo, y que es ligeramente soluble en agua.

ADVERTENCIAS

Úsese sólo por indicación y bajo vigilancia médica. Antes de iniciar la terapia con un antidepresivo se deben investigar cuidadosamente los antecedentes psiquiátricos del paciente, incluyendo historia familiar y personal de suicidios y desorden bipolar. Inhibidores de monoamino oxidasa (IMAOs): En pacientes que reciben inhibidores de la recaptación de serotonina en combinación con inhibidores de la monoamino oxidasa, han habido reportes de reacciones serias, algunas veces fatales, que incluyen hipertermia, rigidez, mioclonus, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales, y alteraciones en la condición mental que incluyen la agitación extrema que si progresa termina en delirio y coma. Estas reacciones también han sido reportadas en pacientes que recientemente habían discontinuado el uso de inhibidores de la recaptación de serotonina y que fueron posteriormente iniciados con un IMAO. Algunos casos presentaron características semejantes al síndrome neuroléptico maligno. Los efectos del uso combinado de duloxetina e IMAOs no han sido evaluados en humanos ni en animales. Por lo tanto, ya que la duloxetina es un inhibidor tanto de la recaptación de serotonina como de la norepinefrina, se recomienda que la duloxetina no sea usada en combinación con un IMAO, o por lo menos no dentro de los 14 días de discontinuación del tratamiento con un IMAO. Basados en la vida media de la duloxetina, se debe considerar dejar pasar por lo menos 5 días luego de haber concluido el tratamiento con duloxetina antes de comenzar el tratamiento con un IMAO. Agravamiento clínico y riesgo de suicidio El uso de antidepresivos con indicación aprobada por ensayos clínicos controlados en adultos con depresión mayor y otras condiciones psiquiátricas deberá establecerse en un marco terapéutico adecuado a cada paciente en particular. Esto incluye: a) que la indicación sea hecha por médicos que puedan monitorear rigurosamente la emergencia de cualquier signo de agravamiento o aumento de la ideación suicida, como así también cambios conductuales con síntomas del tipo de agitación; b) que se tengan en cuenta los resultados de los últimos ensayos clínicos controlados; c) que se considere que el beneficio clínico debe justificar el riesgo potencial Han sido reportados en pacientes adultos y pediátricos tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o con otros antidepresivos con mecanismo de acción compartida tanto para el Desorden Depresivo Mayor como para otras indicaciones (Psiquiátricas y no Psiquiátricas) los siguientes síntomas: ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad (agresividad), impulsividad, acatisia, hipomanía y manía. Aunque la causalidad ante la aparición de éstos síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas no ha sido establecida, existe la inquietud de que dichos síntomas puedan ser precursores de ideación suicida emergente. Los familiares y quienes cuidan a los pacientes pediátricos y/o adultos deberían ser alertados acerca de la necesidad de seguimiento de los pacientes en relación tanto de los síntomas descritos como de la aparición de ideación suicida y reportarlo inmediatamente a los profesionales tratantes. Dicho seguimiento debe incluir la observación diaria de los pacientes por sus familiares o quienes estén a cargo de sus cuidados. Si se toma la decisión de discontinuar el tratamiento, la medicación debe ser reducida lo más rápidamente posible, pero teniendo en cuenta que la discontinuación abrupta puede asociarse con ciertos síntomas. Cymbalta no ha sido estudiado en pacientes pediátricos menores de 18 años y su uso no está dirigido a este grupo etario. (ver Precauciones, suicidio) Examinación de pacientes para detectar trastorno de bipolaridad: Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial de un trastorno de bipolaridad. En términos generales, aunque no se ha establecido mediante ensayos controlados, se considera que el tratamiento de tal episodio con sólo un antidepresivo puede aumentar la posibilidad de precipitación de un episodio mixto/maníaco en pacientes con riesgo de trastorno de bipolaridad. Se desconoce si alguno de los síntomas descritos anteriormente representa tal conversión. Sin embargo, antes de iniciar un tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas depresivos deben ser examinados adecuadamente para determinar si están en situación de riesgo de un trastorno de bipolaridad; tal examen debe incluir una historia psiquiátrica detallada, que incluya antecedentes familiares de suicidio, trastorno de bipolaridad y depresión. Se debe tener en cuenta que el uso de CYMBALTA® no está aprobado para tratar la depresión bipolar. En un análisis de 24 estudios clínicos a corto plazo (4 meses), que involucraron a 4400 pacientes niños con depresión mayor, desorden obsesivo-compulsivo u otras alteraciones siquiátricas, placebo controlados, quienes fueron tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos de otra clase, se observó un incremento del doble en riesgo de suicidio del grupo que recibió el antidepresivo versus el grupo que recibió placebo (4% versus 2%).

PRECAUCIONES

Generales efectos en la presión sanguínea: En estudios clínicos, el tratamiento con duloxetina fue asociado con incrementos de la presión sanguínea en un promedio de 2 mm Hg para la presión sistólica y de 0.5 mm Hg para la presión diastólica en comparación con el tratamiento con placebo (ver Reacciones adversas, cambios en los signos vitales). La duloxetina está asociada con un incremento en la presión sanguínea en algunos pacientes. En pacientes con hipertensión y/o otros trastornos cardiacos conocidos, se recomienda un seguimiento clínico adecuado de la presión arterial.

Activación de Manía / Hipomanía: En estudios placebo-controlados en pacientes con desorden depresivo mayor, la activación de manía o hipomanía fue reportada en el 0.1% (1/1139) de los pacientes tratados con duloxetina y en el 0.1% (1/777) de los pacientes tratados con placebo. La activación de la manía/hipomanía ha sido reportada en pequeñas proporciones de pacientes con desórdenes del humor tratados con otros fármacos comercializados efectivos en el tratamiento del desorden depresivo mayor. Al igual que con otros agentes, la duloxetina debería ser usada con precaución en pacientes con un historial de manía.

Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente al desorden depresivo mayor y podría persistir hasta que ocurra una remisión significativa. Una supervisión cercana de los pacientes de alto riesgo debería acompañar a la terapia inicial. La práctica clínica con los tratamientos antidepresivos indica que el riesgo de suicidio podría incrementarse en las primeras fases de la recuperación. Las prescripciones de CYMBALTA® deberán ser por la cantidad menor de cápsulas compatible con el buen manejo del paciente, a fin de reducir el riesgo de sobredosis. La duloxetina no ha sido estudiada en pacientes menores de 18 años de edad y no se recomienda su uso en dichos pacientes, sin embargo, análisis de datos individuales y grupales de estudios de algunos antidepresivos en condiciones psiquiátricas muestran un potencial incremento del riesgo de pensamientos y conductas suicidas en pacientes pediátricos comparados con placebo. Los datos de seguridad y eficacia obtenidos en adultos con desorden depresivo mayor no se pueden extrapolar a la población pediátrica. Los médicos tratantes deben instar a sus pacientes a que reporten en cualquier momento cualquier pensamiento o sentimiento aflictivo que tengan.

Convulsiones: La duloxetina no ha sido sistemáticamente evaluada en pacientes con trastornos de convulsión. Estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. En estudios clínicos placebo-controlados en pacientes con desorden depresivo mayor, las convulsiones ocurrieron en el 0.1%(1/1139) de los pacientes tratados con duloxetina y en el 0% (0/777) de los pacientes tratados con placebo. Tal como ocurre con otros fármacos efectivos en el tratamiento del desorden depresivo mayor, la duloxetina debería ser prescrita con cuidado en pacientes con un historial de trastornos de convulsión.

Glaucoma de Ángulo Estrecho Controlado: En estudios clínicos, la duloxetina fue asociada con un incremento en el riesgo de midriasis; por lo tanto, ésta debería ser usada cuidadosamente en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho controlado.

Uso en Pacientes con Enfermedades Concomitantes: La experiencia clínica con duloxetina en pacientes con enfermedades sistémicas concomitantes, es limitada. No hay información sobre el efecto que las alteraciones en la motilidad gástrica pudieran tener sobre la estabilidad del recubrimiento entérico de la duloxetina. Ya que la duloxetina en un medio ácido es rápidamente hidrolizada a naftol, se recomienda precaución al usar duloxetina en pacientes con condiciones que podrían hacer más lento el vaciado gástrico. La duloxetina no ha sido sistemáticamente evaluada en pacientes con una historia reciente de infarto al miocardio o angina inestable. Los pacientes con estos diagnósticos por lo general fueron excluidos de los estudios clínicos durante las evaluaciones previas a la comercialización del producto. Sin embargo, se evaluaron los electrocardiogramas de 321 pacientes que recibieron duloxetina en estudios clínicos placebo-controlados y que tuvieron ECGs cualitativamente normales en la línea basal, y los datos indicaron que la duloxetina no está relacionada con el desarrollo de anormalidades ECG clínicamente significativas (ver Reacciones adversas, cambios de electrocardiogramas). En ensayos clínicos de pacientes con neuropatía periférica de origen diabético (sus siglas en Inglés, DNP) controlados por placebo, los pacientes tratados con CYMBALTA® no tuvieron electrocardiogramas anormales en un porcentaje diferente de los pacientes del grupo de placebo (ver Reacciones adversas, cambios en los resultados del electrocardiograma). En tres ensayos clínicos de CYMBALTA® sobre el manejo del dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica de origen diabético, la duración media de la diabetes fue de aproximadamente 12 años, el valor promedio de glucosa sanguínea en ayunas en la línea de base fue de 176 mg/dL y el de la hemoglobina A1c (HbA1c) del 7,8%. En la fase de tratamiento agudo de 12 semanas de estos estudios, se observaron pequeños aumentos de la glucosa sanguínea en ayunas en los pacientes tratados con CYMBALTA®. La HbA1c se mantuvo estable tanto en los pacientes tratados con CYMBALTA® como en los pacientes tratados con el placebo. En la fase de extensión de estos estudios, que duró hasta 52 semanas, hubo un aumento de la HbA1c tanto en el grupo de CYMBALTA® como en el grupo de atención rutinaria, pero el aumento medio fue el 0,3% mayor en el grupo tratado con CYMBALTA®. También hubo un pequeño aumento de la glucosa sanguínea en ayunas en el grupo tratado con CYMBALTA®. El colesterol total aumentó en los pacientes tratados con CYMBALTA® (2 mg/dL) y disminuyó en el grupo de atención rutinaria (6 mg/dL). A pesar de que no se requieren reducciones en las dosis para pacientes con disfunciones renales de leves a moderadas, ocurrieron incrementos en las concentraciones plasmáticas de duloxetina en pacientes con ESRD y falla renal severa (clearance de creatinina <30 mL/min). Se tiene información limitada sobre los efectos de la duloxetina en dichos pacientes.

Hepatotoxicidad.- Tal como ocurre con todos los antidepresivos, el uso de duloxetina en paciente con enfermedad hepática debería ser abordado con precaución. Los efectos de la duloxetina en pacientes con deterioro hepático han sido estudiados en un número pequeño de pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B). En estos pacientes, el clearance de duloxetina fue reducido, las concentraciones plasmáticas se incrementaron, y la vida media se incrementó en aproximadamente 3 veces más que los controles correspondientes a la edad y género. CYMBALTA® aumenta el riesgo de elevación de los niveles de transaminasas en suero. El tratamiento con duloxetina se asoció con incrementos, numérica pero no clínicamente significativos, en los valores de ALT, AST, fosfatasa alcalina y creatininfosfokinasa CPK; se observaron valores anormales, poco frecuentes y transitorios de estos parámetros en pacientes tratados con duloxetina, comparados con pacientes tratados con placebo. En ensayos controlados de desorden depresivo mayor (MDD), se produjeron aumentos de transaminasa alanina (ALT) de más de tres veces el límite superior del rango normal en 0.9% (8 de 930) de los pacientes tratados con CYMBALTA® y en 0.3% (2 de 652) de los pacientes del grupo de placebo. En ensayos controlados de pacientes con neuropatía periférica de origen diabético (DPN), se observaron aumentos de ALT de más de tres veces el límite superior del rango normal en 1.68% (8 de 477) de los pacientes tratados con CYMBALTA® y en 0% (0 de 187) de los pacientes del grupo de placebo. Incrementos severos en los valores de las enzimas hepáticas (más de diez veces el límite superior de lo normal) o daño hepático con patrón mixto o colestático han sido raramente reportados; en algunos casos éstos han estado asociados con uso excesivo de alcohol o con enfermedad hepática preexistente. La combinación de aumentos de transaminasa y el nivel elevado de bilirrubina, sin evidencia de obstrucción, generalmente se reconoce como un elemento de predicción de lesión hepática grave. Informes posteriores a la comercialización indican que ha habido transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina elevadas en pacientes con enfermedad hepática crónica o cirrosis. Ya que es posible que la duloxetina y el alcohol interactúen ocasionando daño hepático, o que la duloxetina agrave la enfermedad hepática preexistente, por lo general, no debe recetarse CYMBALTA® a pacientes que ingieren alcohol con frecuencia o que presentan evidencia de enfermedad hepática preexistente. Información para los pacientes se recomienda a los médicos discutir los siguientes temas con los pacientes a los que prescribirán CYMBALTA®. La cápsula de CYMBALTA® debe ser ingerida en su totalidad y no debe ser masticada o molida y el contenido tampoco debería ser esparcido en alimentos o mezclado con líquidos pues esto podría afectar el recubrimiento entérico. Cualquier fármaco psicoactivo podría deteriorar las habilidades de juicio, funciones mentales o motoras. A pesar de que no se ha demostrado en estudios controlados que la duloxetina deteriora el desempeño psicomotor, la función cognitiva o memoria, ésta podría ser asociada con sedación y mareo. Por lo tanto, los pacientes deberían tener cuidado al operar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con duloxetina no afecta su habilidad para realizar dichas actividades. Se le debería aconsejar a los pacientes informar a sus médicos si están tomando, o planean tomar, cualquier medicamento que se puede comprar sin receta, ya que existe una probabilidad de interacción. A pesar de que la duloxetina no aumenta el deterioro de habilidades mentales y motoras provocadas por el alcohol, los pacientes deberían ser aconsejados de evitar consumir alcohol mientras toman duloxetina. Se debería aconsejar a las pacientes notificar a sus médicos si están embarazadas o tiene intenciones de embarazarse durante la terapia. Se debería aconsejar a las pacientes notificar a sus médicos si están amamantando. Si los pacientes notasen mejoras con la terapia de duloxetina en un lapso de 1 a 4 semanas, se les debería aconsejar continuar con la terapia según lo indicado. Pruebas de Laboratorio No se recomiendan pruebas específicas de laboratorio. Interacciones con Fármacos (también ver Farmacología clínica, interacciones fármaco-fármaco) Potencial de otros fármacos para afectar la duloxetina tanto el CYP1A2 como el CYP2D6 son responsables del metabolismo de la duloxetina.

Inhibidores de CYP1A2: El uso concomitante de la duloxetina con inhibidores de CYP1A2 no ha sido formalmente estudiado. Debido a que el CYP1A2 está involucrado en el metabolismo de la duloxetina, existe el potencial de tener concentraciones aumentadas de duloxetina cuando es coadministrada con un inhibidor de CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina o algunos antibióticos quinolónicos).

Inhibidores de CYP2D6: Ya que el CYP2D6 está involucrado en el metabolismo de la duloxetina, el uso concomitante de duloxetina con inhibidores potentes de CYP2D6 puede dar como resultado concentraciones más altas de duloxetina. La paroxetina (20 mg una vez al día) disminuyó el clearance plasmático aparente de duloxetina (40 mg una vez al día) en aproximadamente 35% y se esperan grados de inhibición mayores con dosis más altas de paroxetina. Efectos similares se podrían esperar con otros inhibidores de CYP2D6 (por ejemplo, fluoxetina, quinidina).

Potencial de la duloxetina para afectar otros fármacos fármacos metabolizados por el CYP1A2.- Los estudios de interacción de fármacos in vitro demostraron que la duloxetina no induce la actividad del CYP1A2, por lo tanto es poco probable que tenga un efecto clínicamente significativo sobre el metabolismo de substratos del CYP1A2.

Fármacos metabolizados por el CYP2D6: La duloxetina es un inhibidor moderado del CYP2D6. Cuando la duloxetina fue administrada por encima del máximo de la dosis recomendada (60 mg dos veces por día) con una dosis única de 50 mg de desipramina, un substrato del CYP2D6, el área bajo la curva (ABC) de la desipramina aumentó 3 veces. Por lo tanto, la coadministración de duloxetina con otros fármacos que son metabolizados por esta isoenzima y que tienen un índice terapéutico más estrecho, incluyendo ciertos antidepresivos (antidepresivos tricíclicos [ATCs] tales como nortriptilina, amitriptilina e imipramina y los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina [ISRS] como fluoxetina), fenotiazinas y antiarrítmicos de Tipo 1C (por ejemplo propafenona, flecainida, encainida) o que inhiben esta enzima (por ejemplo, paroxetina, quinidina) debería ser enfocada con precaución. Las concentraciones plasmáticas de los ATC podrían necesitar ser monitoreadas y las dosis de los ATC podrían necesitar ser reducidas si un ATC va a ser co-administrado con duloxetina. Debido al riesgo de arritmias ventriculares serias y muerte súbita potencialmente asociada con niveles plasmáticos elevados de tioridazina, no se deberían co-administrar duloxetina y tioridazina.

Fármacos metabolizados por el CYP3A: Los resultados de estudios in vitro demostraron que la duloxetina no inhibe ni induce la actividad del CYP3A. La Duloxetina podría tener una Interacción clínicamente importante con los siguientes Fármacos: Alcohol.- Cuando duloxetina y etanol fueron administradas con algunas horas de diferencia, de tal forma que los picos de las concentraciones de cada uno coincidieran, la duloxetina no aumentó el deterioro de las habilidades motoras y mentales provocadas por el alcohol. Sin embargo, como la administración no fue simultánea, el efecto de la ingestión de etanol sobre la estabilidad del recubrimiento entérico es desconocido. Por ello, no es recomendable el uso concomitante de la duloxetina y alcohol.

Fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central: Dado que los principales efectos de duloxetina son sobre el SNC, ésta deberá ser usada con precaución cuando sea tomada en combinación o cuando sea sustituida por otros fármacos de acción central, incluyendo aquellos con un mecanismo de acción similar. El uso concomitante de otros fármacos con actividad serotoninérgica (por ejemplo ISRN, ISRS, triptanos o tramadol) podría resultar en síndrome serotoninérgico. Potencial Interacción con Fármacos que afectan la acidez gástrica.- La duloxetina tiene un recubrimiento entérico que resiste la disolución hasta alcanzar un segmento del tracto gastrointestinal donde el pH excede 5.5. En condiciones extremadamente ácidas, la duloxetina, no protegida por un recubrimiento entérico, podría sufrir hidrólisis para formar naftol. Los fármacos que elevan el pH gastrointestinal pueden conducir a una liberación más temprana de la duloxetina. Sin embargo, la coadministración de duloxetina con antiácidos que contengan aluminio y magnesio (51 mEq) o duloxetina con famotidina, no tuvieron efecto significativo en la velocidad ó extensión de la absorción de la duloxetina luego de la administración de una dosis oral de 40 mg. Se desconoce si la administración concomitante de inhibidores de bomba de protones afecta la absorción de duloxetina.

Inhibidores de la monoaminooxidasa.- Ver contraindicaciones y advertencias.

DESCRIPCIÓN

CYMBALTA® (clorhidrato de duloxetina) es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SSNRI) de administración oral. Su denominación química es clorhidrato de (+)-(S)-N-metil - ? - (1-naftiloxi) – 2 -tiofenopropanamina. La fórmula empírica es C18H19NOS•HCl, que corresponde a un peso molecular de 333.88.

El clorhidrato de duloxetina es un sólido de un color que va de blanco a blanco ligeramente pardo, y que es ligeramente soluble en agua.

PRESENTACIÓN

CYMBALTA® 30mg: Envase por 7 y/o 14 cápsulas con gránulos con recubrimiento entérico.

ELI LILLY INTERAMERICA INC. y CIA LTDA.

Carmencita 25, Of. 91 Las Condes

Telf.: 462-3200 • Fax: 462-3201

tobarcv@lilly.com

www.lilly.com

ABUSO Y DEPENDENCIA DE FÁRMACOS

Sustancia de Clase Controlada La duloxetina no es una sustancia controlada. Dependencia Física y Psicológica En estudios con animales, la duloxetina no demostró un potencial abuso parecido al de los barbitúricos (depresivo). En los estudios de dependencia de fármacos, la duloxetina no demostró potencial de producir dependencia en ratas. Ya que la duloxetina no ha sido sistemáticamente estudiada en humanos en su potencial de abuso, no hubo indicación de un comportamiento alterado de búsqueda del fármaco en los estudios clínicos. Sin embargo, no es posible predecir sobre la base de la experiencia previa al mercadeo la extensión en la cual una droga que activa el SNC será indebidamente usada, desviada y/o abusada una vez que entre en comercialización. En consecuencia, los médicos deberán evaluar cuidadosamente a los pacientes con una historia de abuso de fármacos y seguir el tratamiento de dichos pacientes muy de cerca, observando si muestran señales de mal uso o abuso de la duloxetina (por ejemplo, desarrollo de tolerancia, aumento de la dosis, comportamiento alterado en búsqueda del fármaco).

SOBREDOSIS

Experiencia en humanos existen experiencias clínicas limitadas relacionadas con sobredosis de duloxetina en humanos. En los estudios clínicos pre-mercadeo no se reportaron casos fatales de sobredosis aguda de duloxetina. Se reportaron casos no-fatales de ingestiones agudas de duloxetina de hasta 1400 mg, solas o en combinación con otros fármacos. La experiencia posterior a la comercialización incluye informes de sobredosis del fármaco solo o en combinación con otros fármacos, con dosis de duloxetina de casi 2000 mg. Los informes de fatalidades han sido muy raramente reportados y han ocurrido principalmente con sobredosis mixtas, pero también con duloxetina sola en una dosis de aproximadamente 1000 mg. Los signos y síntomas de la sobredosis (mayormente con fármacos mixtos) incluyeron síndrome de serotonina, somnolencia, vómitos y convulsiones. Experiencia en los Animales Se han conducido estudios de altas dosis únicas con duloxetina en ratones, ratas, perros y monos. Los mayores signos de toxicidad observadas en estos estudios incluyeron tremores, convulsiones clónicas, ataxia y emesis. Manejo de la Sobredosis Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología correspondientes. No hay antídoto específico para la duloxetina, pero si se presenta el síndrome de serotonina, puede considerarse un tratamiento específico (por ejemplo, con ciproheptadina y/o control de la temperatura). En caso de sobredosis aguda, el tratamiento deberá consistir en realizar aquellas medidas generales utilizadas en el manejo de sobredosis con cualquier fármaco efectivo en el tratamiento del desorden depresivo mayor. Se deberá asegurar una adecuada vía respiratoria, oxigenación y ventilación, los ritmos cardíacos y signos vitales deberán ser monitoreados. No se recomienda la inducción de emesis. De ser necesario, se podría indicar el lavado gástrico con un tubo oral-gástrico de gran calibre con la debida protección de la vía respiratoria, si ésta se realiza pronto luego de la ingestión o en pacientes sintomáticos. El carbón activado puede ser útil para limitar la absorción de duloxetina desde el tracto gastrointestinal. Se ha demostrado que la administración de carbón activado disminuye el área bajo la curva (ABC) y Cmax en un promedio de un tercio a pesar de que algunos sujetos tuvieron un efecto limitado del carbón activado. Debido al gran volumen de distribución de este fármaco, no sería beneficiosa la diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión y transfusión de cambio. Para manejar la sobredosis, se debe considerar la posibilidad de participación de múltiples fármacos. Una precaución específica incluye pacientes que están tomando o que recientemente han tomado duloxetina y que podrían haber ingerido cantidades excesivas de un ATC. En tal caso, la disminución del clearance del tricíclico y/o sus metabolitos activos podrían aumentar la posibilidad de secuelas clínicamente significativas y extender el tiempo que se necesita para una observación médica cercana (ver Precauciones, interacciones de fármacos). Los médicos deberían considerar ponerse en contacto con centros de control de envenenamiento para obtener una información adicional sobre el tratamiento de cualquier tipo de sobredosis.